陳郁梅，黃明壽，賴綺云

（廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院感染科 511400）

干擾素（interferon，IFN）是治療慢性乙型肝炎的一種常用藥，其具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用［1］，但治療過(guò)程中會(huì)引起多種不良反應(yīng)，12%的患者會(huì)由于較嚴(yán)重的并發(fā)癥而停止INF治療，38%的患者的用藥需減量［2］。甲狀腺疾病是應(yīng)用INF治療時(shí)最易出現(xiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，可對(duì)患者造成持續(xù)性損害［3］。本研究通過(guò)回顧分析本院38例慢性乙型肝炎患者使用INF治療后出現(xiàn)甲狀腺功能異常的情況，分析其危險(xiǎn)因素，為正確處理INF治療慢性乙型肝炎患者過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)提供指導(dǎo)，為臨床醫(yī)師治療慢性乙型肝炎病毒提供用藥建議，以期減少INF誘發(fā)的甲狀腺疾病的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年3月至2012年10月在本院住院和門診并接受INF治療的213例慢性乙型肝炎的患者，患者在使用INF治療前均無(wú)甲狀腺疾病及相關(guān)病史，治療前6個(gè)月內(nèi)無(wú)接受其他抗病毒藥物與免疫調(diào)節(jié)劑的治療，其慢性乙型肝炎與甲狀腺疾病的診斷符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》、《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)［4－5］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）自身免疫性肝病、遺傳性肝病者。（2）存在除了慢性肝炎和甲狀腺疾病外其他重大基礎(chǔ)疾病者。

1.2 方法

1.2.1 INF使用方法 患者使用的INF為聚乙二醇IFNα－2a（派羅欣，上海羅氏公司生產(chǎn)）180／135μg，每周1次，皮下注射，或普通IFN－α（運(yùn)德素，北京三元基因公司生產(chǎn)）500萬(wàn)U，隔天1次，皮下注射，總療程48周。記錄患者的一般資料，包括性別、年齡、是否合并丙型肝炎病毒感染及病毒基因分型，所用的INF類型及在治療12周時(shí)與治療結(jié)束48周的病毒載量應(yīng)答情況。所有患者在應(yīng)用INF治療前2周內(nèi)檢查1次血常規(guī)和肝功能，甲狀腺功能的血清學(xué)檢查和甲狀腺抗體，乙型肝炎病毒DNA，丙型肝炎病毒RNA，以后每12周檢查。觀察的時(shí)間點(diǎn)為基線、12周至48周（以12周為間隔），治療結(jié)束后隨訪48周。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 用羅氏E601免疫分析儀及其相應(yīng)配套的試劑盒，用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)量甲狀腺功能的血清學(xué)指標(biāo)，包括超敏促甲狀腺激素（sTSH，正常參考值范圍0.35～4.95mU／L）、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb，正常值小于5.61mU／L）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb，正常值小于4.11 mU／L），TPOAb和TGAb均超過(guò)正常值時(shí)為甲狀腺抗體（TAb）陽(yáng)性。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) sTSH＜0.35mU／L診斷為甲狀腺功能亢進(jìn)，sTSH＞4.95mU／L診斷為甲狀腺功能減退。再依據(jù)TAb是否陽(yáng)性，將甲狀腺功能亢進(jìn)分為Graves?。═Ab陽(yáng)性）和破壞性甲狀腺炎（TAb陰性），將甲狀腺功能減退分成橋本甲狀腺炎（TAb陽(yáng)性）和非自身免疫性甲狀腺功能減退（TAb陰性）。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) sTSH、TPOAb、TGAb。病毒學(xué)應(yīng)答：早期病毒學(xué)應(yīng)答，治療12周乙型肝炎病毒下降2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí)以上。治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答，治療結(jié)束時(shí) HBV－DNA定量小于最低檢測(cè)水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的資料對(duì)危險(xiǎn)因素的研究采用Logistic回歸分析，計(jì)算出危險(xiǎn)因素或保護(hù)因素，并計(jì)算該因素OR值，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 INF治療誘發(fā)的甲狀腺功能異常類型與預(yù)后 治療后有38例發(fā)生甲狀腺功能異常，其中甲狀腺功能減退有9例，為橋本甲狀腺炎6例和非自身免疫性甲狀腺功能減退3例；甲狀腺功能亢進(jìn)有6例，為Graves病3例和破壞性甲狀腺炎3例；亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)5例，亞臨床甲狀腺功能減退18例。治療12周末新發(fā)亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)4例，治療24周末新發(fā)20例，其中，甲狀腺功能亢進(jìn)4例，甲狀腺功能減退5例，余為亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)，甲狀腺功能減退。治療36周，新發(fā)甲狀腺功能異常14例，其中，甲狀腺功能亢進(jìn)2例，甲狀腺功能減退4例，余為亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)，甲狀腺功能減退。其中，3例Graves病患者出現(xiàn)心悸、焦慮等甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀，無(wú)甲狀腺腫大及突眼等臨床表現(xiàn)；6例橋本甲狀腺炎患者有畏寒、心動(dòng)過(guò)緩、乏力等甲狀腺功能減退的癥狀。所有甲狀腺功能亢進(jìn)患者INF減量，并予抗甲狀腺藥物，甲狀腺功能減退者加用甲狀腺素替代治療。治療結(jié)束后停藥隨訪48周所有患者的甲狀腺功能均恢復(fù)正常。

2.2 INF治療慢性乙型肝炎后兩組患者各階段甲狀腺自身抗體陽(yáng)性率變化 INF治療慢性乙型肝炎前，體內(nèi)預(yù)存甲狀腺自身抗體［即TGAb陽(yáng)性和（或）TPOAb陽(yáng)性］28例，而發(fā)生甲狀腺功能異常共16例，發(fā)生率為57.1%，而治療前體內(nèi)無(wú)甲狀腺自身抗體185例，治療后發(fā)生甲狀腺功能障礙22例（11.9%），治療后出現(xiàn)甲狀腺自身抗體44例（23.8%），其中，治療前無(wú)甲狀腺自身抗體，治療后出現(xiàn)甲狀腺自身抗體并發(fā)生甲狀腺功能障礙22例，占治療后新出現(xiàn)甲狀腺抗體人群的50.0%（22／44），見(jiàn)表1。

表1 INF治療慢性乙型肝炎后兩組患者各階段甲狀腺自身抗體陽(yáng)性例數(shù)比較［n（%）］

2.3 INF治療慢性乙型肝炎患者48周后，甲狀腺自身抗體在各個(gè)組別中的分布比較 在72例INF治療慢性乙型肝炎患者48周后，甲狀腺自身抗體陽(yáng)性的患者中，TAb陽(yáng)性（即TGAb和TPOAb同時(shí)陽(yáng)性）最為多見(jiàn)，在甲狀腺功能正常組中占64.7%，在甲狀腺功能亢進(jìn)組和甲狀腺功能減退組中分別占90.9%、88.9%，見(jiàn)表2。

表2 INF治療慢性乙型肝炎患者48周后，甲狀腺自身抗體在各個(gè)組別中的分布比較（n）

2.4 Logistic回歸分析 以INF治療慢性乙型肝炎后發(fā)生甲狀腺功能異常為因變量，性別、年齡、是否合并丙型肝炎病毒感染、INF治療療程、基線甲狀腺TAb抗體水平以及INF類型、HBV基因型與HCV基因型為自變量行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，女性、同期HCV感染、體內(nèi)預(yù)存甲狀腺自身抗體是慢性乙型肝炎患者使用INF治療后誘發(fā)的甲狀腺功能異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。

表3 各危險(xiǎn)因素的分析（df＝1）

3 討 論

INF是一組由單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的多功能活性蛋白，其作用廣泛，參與體內(nèi)抗病毒及免疫調(diào)節(jié)等過(guò)程。其抗病毒作用不是直接殺傷病毒或抑制病毒基因組的復(fù)制，而是通過(guò)促進(jìn)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒蛋白或通過(guò)免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)增強(qiáng)免疫細(xì)胞的活性。早在1985年，F(xiàn)entiman等在使用IFN治療乳腺癌患者時(shí)發(fā)生甲狀腺疾病的概率比正常人發(fā)生甲狀腺疾病的概率大大增加。臨床上，慢性乙型肝炎病毒常使用INF治療，一項(xiàng)匯總652例使用INF治療慢性乙型肝炎的研究結(jié)果顯示，使用INF 4～6個(gè)月后，HBsAg的轉(zhuǎn)陰率為8.2%，HBeAg的轉(zhuǎn)陰率為33.3%，乙型肝炎病毒DNA的轉(zhuǎn)陰率為37.4%，由于INF的治療只需每周注射一次，治療后易獲得持續(xù)性效應(yīng)，也不產(chǎn)生耐藥性，但其并發(fā)癥多且較嚴(yán)重，制約了其在臨床上的應(yīng)用［6］。本研究通過(guò)分析其并發(fā)癥之一，即甲狀腺功能異常的發(fā)生情況及其相關(guān)因素，以期找到其危險(xiǎn)因素，為正確處理INF治療慢性乙型肝炎患者過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)提供指導(dǎo)，為臨床醫(yī)師治療慢性乙型肝炎病毒提供用藥建議，減少INF誘發(fā)的甲狀腺疾病的發(fā)生。

INF誘導(dǎo)產(chǎn)生的甲狀腺疾病根據(jù)體內(nèi)免疫系統(tǒng)的狀態(tài)分為自身免疫性甲狀腺炎（包括Graves病和橋本甲狀腺炎）和非自身免疫性甲狀腺炎（包括破壞性甲狀腺炎和非自身免疫性甲狀腺功能減退）［7］。本研究也觀察到，TAb基線為陰性，而在治療后TAb為陽(yáng)性的44例患者中，發(fā)生甲狀腺功能障礙的有22例，發(fā)生概率為50.0%，明顯高于在治療前后體內(nèi)均無(wú)抗體的發(fā)生概率0（0／141），但又低于TAb基線為陽(yáng)性發(fā)生的57.1%（16／28），但二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.350，P＝0.554），證實(shí)了甲狀腺功能異常的發(fā)生與體內(nèi)TAb的水平有關(guān)，INF誘發(fā)機(jī)體發(fā)生甲狀腺功能異常與機(jī)體的自身免疫狀態(tài)有關(guān)。

本研究表明：女性、同期丙型肝炎病毒感染、體內(nèi)預(yù)存甲狀腺自身抗體是慢性乙型肝炎患者使用INF治療后誘發(fā)的甲狀腺功能異常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在INF誘導(dǎo)的甲狀腺功能異常中，女性的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于男性，本研究中，女性發(fā)生甲狀腺功能異常的概率為28.3%（26／92），遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于男性的9.99%（12／121）。本研究的結(jié)論也與已報(bào)道的資料相符［8－9］，作者推測(cè)這可能與女性體內(nèi)雌激素水平有關(guān)。同期丙型肝炎病毒感染的乙型肝炎患者（23.12%，18／78）相對(duì)于單純乙型肝炎病毒感染的患者（16.03%，20／125）更容易發(fā)生甲狀腺功能異常，表明丙型肝炎病毒對(duì)INF致甲狀腺功能功能異常有協(xié)同作用，丙型肝炎病毒可使INF在甲狀腺聚集，并有可能參與了甲狀腺的自身免疫過(guò)程［10］。長(zhǎng)療程的INF治療也與甲狀腺功能異常呈正相關(guān)。提示INF作為重要的免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)，其在體內(nèi)的持續(xù)高水平存在可能干擾了甲狀腺濾泡細(xì)胞的生活環(huán)境，致免疫紊亂的發(fā)生［11－12］。體內(nèi)預(yù)存甲狀腺自身抗體是發(fā)生甲狀腺功能異常的危險(xiǎn)因素之一。本研究顯示，體內(nèi)預(yù)存甲狀腺自身抗體發(fā)生甲狀腺功能異常的概率（57.1%，16／28）遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于治療前無(wú)甲狀腺自身抗體（11.9%，22／185）。

至于IFN的使用類型、乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的基因型對(duì)甲狀腺功能異常發(fā)生的影響，目前各個(gè)研究的結(jié)論并不一致［13－14］，在本研究中，沒(méi)有觀察到上述因素與甲狀腺功能異常發(fā)生有關(guān)的證據(jù)［15］。因此，作者在總結(jié)危險(xiǎn)因素的前提上提出在臨床上對(duì)慢性乙型肝炎患者使用INF治療時(shí)，尤其是體內(nèi)預(yù)存大量抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體，同時(shí)感染了丙型肝炎病毒的女性，要酌量減少藥量。在臨床監(jiān)測(cè)中，要密切注意甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)，如果發(fā)生了甲狀腺功能異常要及時(shí)停藥，預(yù)后要定期復(fù)查，預(yù)防甲狀腺功能異常再次發(fā)生。

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