張瑞紅，朱苗力

（1.西安工業(yè)大學(xué) 材料與化工學(xué)院，西安 710021；2.山西大學(xué) 分子科學(xué)研究所，太原 030006）

糖尿病是全球最常見的代謝內(nèi)分泌疾病之一，根據(jù)其發(fā)病機(jī)制的不同可分為Ⅰ型糖尿?。═1DM）和Ⅱ型糖尿病（T2DM）.臨床表現(xiàn)為血糖升高、尿糖陽性及糖耐量降低，典型癥狀為“三多一少”，即多飲、多尿、多食和體重減少.糖尿病已對人類的健康構(gòu)成了嚴(yán)重的威脅，所以尋求更有效的藥物控制糖尿病的發(fā)展，減少糖尿病的危害，是目前治療糖尿病的主要發(fā)展方向.

1899年研究人員就發(fā)現(xiàn)糖尿病人用釩酸鈉治療后，尿糖明顯降低.直到1975～1980年間，釩化合物在藥用價(jià)值方面的研究才又引起了生物化學(xué)家和細(xì)胞學(xué)家的興趣.1980年進(jìn)行了有關(guān)釩酸鹽模擬胰島素在促進(jìn)老鼠脂肪細(xì)胞己糖的吸收和葡萄糖的代謝等方面的研究［1］.1992年 Mcneil［1-2］等率先對具有雙氧配體結(jié)構(gòu)的有機(jī)釩化合物－聯(lián)麥氧釩（Bis（maltolato）oxovanadium（IV），BMOV）進(jìn)行了研究，結(jié)果證明其具有釩類共有的降糖作用，且對糖尿病大鼠的降血糖能力是硫酸氧釩的2～3倍，腹瀉、脫水等副作用明顯減少.通過給STZ糖尿病大鼠服用BMOV 6個(gè)月，沒有發(fā)現(xiàn)毒性表現(xiàn)，由此可見這是一種很有潛力的擬胰島素制劑.而1995年Sakurai等［3］報(bào)道，經(jīng)口給予二一吡啶甲酸氧釩治療STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠14天后，血糖濃度降至正常，停藥后降糖作用可維持30天.實(shí)驗(yàn)證明：有機(jī)釩配合物毒性較小，且胰島素效應(yīng)增強(qiáng).謝明進(jìn)［4］對合成的糠酸氧釩配合物進(jìn)行了糖尿病動物模型實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明：①VO（FA）可以影響動物的新陳代謝，毒性低等優(yōu)點(diǎn)，但仍存在一定的胃腸道毒副作用；②VO（FA）具有潛在地降糖作用.為此研究人員通過合成有機(jī)釩化合物以提高釩在機(jī)體的生物利用度.有機(jī)釩化合物不僅可以降低金屬的使用劑量和毒副作用，而且還能夠增加釩化合物的溶解度，延長其藥物的作用時(shí)間和藥效.

在合成釩配合物時(shí)對于有機(jī)配體的選擇主要考慮的是：配合物的水溶性和脂溶性好、配體毒性低、配合物有適中的穩(wěn)定性；因此有機(jī)釩配合物受到廣泛的關(guān)注，特別是以人體的生物小分子氨基酸、低毒的有機(jī)羧酸以及具有抗糖尿病的有機(jī)藥物為配體的釩配合物成為現(xiàn)在藥物研究和開發(fā)的熱點(diǎn)［5-6］.

文中主要是以有機(jī)羧酸乙二胺四乙酸作為釩的配體，合成和表征一個(gè)新型釩配合物聚三水合乙二胺四乙酸合釩酸鉀，不僅可能提高釩化合物的生物利用度，而且可能增強(qiáng)或改進(jìn)有機(jī)物的活性，同時(shí)可能降低釩的毒性.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 原料及試劑

乙二胺四乙酸（分析純，上海試劑一廠）；硫酸氧釩（分析純，上海盈元化工有限公司）；碳酸鉀（分析純，上海九鵬化工有限公司）.

1.2 實(shí)驗(yàn)儀器

紅外光譜測定：采用日本島津公司的Perkin－Elmer－983型傅立葉變化紅外儀，KBr壓片在Shimadzu 8300FT－IR－830紅外壓片裝置上完成，在4000～400cm－1范圍內(nèi)掃譜.元素分析：Perkin－Elemer 240B型元素分析儀.晶體測定：Bruker Smart 1000CCD X射線晶體衍射儀，德國.

1.3 聚三水合乙二胺四乙酸合釩酸鉀的合成及單晶培養(yǎng)

稱取11.69g（40mmol）的乙二胺四乙酸（EDTA）和11.20g（80mmol）的碳酸鉀（K2CO3）溶于100mL的去離子水中，不斷攪拌同時(shí)有大量氣泡冒出，呈無色透明溶液，稱取6.25g（40 mmol）的硫酸氧釩（VOSO4）加入到溶液中，繼續(xù)攪拌，完全溶解后溶液呈藍(lán)色，在室溫下攪拌24 h，停止反應(yīng)，進(jìn)行減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶液大約至20mL左右，pH＝7，有沉淀生成，過濾，溶液放置在室溫下進(jìn)行緩慢揮發(fā)，過夜后長出立方狀的藍(lán)色晶體.

1.4 晶體結(jié)構(gòu)的測定

所選晶體尺寸0.40mm×0.30mm×0.20 mm，測試溫度為298K.將晶體置于Bruker Smart 1000CCD型X射線單晶衍射儀，衍射數(shù)據(jù)采集采用石墨單色器單色化的 Mo Kα輻射射線（λ＝0.71073?）和ω－2θ掃描方式，在2.65≤θ≤25.00范圍內(nèi)收集了6813個(gè)衍射點(diǎn)，2957個(gè)獨(dú)立點(diǎn)，其中2613個(gè)可觀察點(diǎn)（I＞2δ（I））用于晶體結(jié)構(gòu)解析.所得數(shù)據(jù)經(jīng)Lp因子及經(jīng)驗(yàn)吸收校正.該配合物晶體為單斜晶系，空間群為P21／c，晶胞參數(shù)a＝6.6701（13）?，b＝13.618（3）?，c＝18.693（4）?，β＝96.150（2）°，V＝1688.2（6）?3，Z＝4，μ＝0.90mm－1，Dc＝1.768g／cm－3，F(xiàn)（000）＝924.

晶體結(jié)構(gòu)解析在微機(jī)上用Bruker AXS SHELXTL 6.10軟件來完成，用直接法求得初始結(jié)構(gòu)，全部非氫原子在以后的數(shù)輪Fourier合成中陸續(xù)確定，對全部非氫原子的坐標(biāo)、各項(xiàng)異性溫度因子采用全矩陣最小二乘法對F2進(jìn)行修正，最終偏差因子R＝0.036，wR＝0.088，GOF＝1.069，精修參數(shù)為236個(gè)，最終值Fourier上的最大殘余峰Δρmax＝0.33?e－3和最小殘余峰 Δρmin＝－0.22?e－3.所有計(jì)算由SHELX－97晶體結(jié)構(gòu)分析程序包完成.

2 結(jié)果與討論

2.1 配合物的元素分析

配合物聚三水合乙二胺四乙酸合釩酸鉀［KV（C10H13N2O8）O（H2O）3］n元 素 分 析 結(jié) 果 為（括號內(nèi)為理論值）：C，26.79% （26.74%）；H，4.46% （4.49%）；N，6.887%（6.93%）.其組成為［KV（C10H13N2O8）O（H2O）3］n.

2.2 配合物的紅外光譜分析

在室溫下，采用KBr壓片后進(jìn)行紅外光譜測試，在4000～400cm－1范圍內(nèi)掃光譜圖，分辨率2 cm－1，具體歸屬結(jié)果見表1.

表1 配合物的紅外光譜數(shù)據(jù)（cm－1）Tab.1 The infrared spectral data of complexes（cm－1）

從紅外光譜數(shù)據(jù)可以看出，配合物中碳氮伸縮振動VC－N在1099cm－1附近處有中等強(qiáng)度的吸收峰，表明配體中氮原子參與了配位［7］.配合物在1700cm－1處無吸收峰，說明不存在游離的羧基，并且配合物中羧基的反對稱伸縮振動Vas（COO－）和對稱伸縮振動Vs（COO－）分別在1591cm－1和1406 cm－1處出現(xiàn)的吸收峰，與配體相比，它們有不同程度的紅移和紫移，表明羧基中氧原子參與了配位［8］，也說明配合物中存在螯合或橋式配位的羧酸根.

配合物在3400cm－1附近處有寬峰，是水分子的羥基伸縮振動VOH，說明配合物中存在有水分子，同時(shí)配合物在969cm－1處范圍內(nèi)出現(xiàn)吸收峰，表明配合物中有釩氧的伸縮振動

2.3 配合物晶體結(jié)構(gòu)的描述及討論

由于釩的配合物對糖尿病有明顯降血糖作用，因此本文在水溶液中合成了聚三水合乙二胺四乙酸合釩酸鉀配合物單晶并測定了其晶體結(jié)構(gòu).經(jīng)X Ray晶體衍射儀測試，該配合物屬于單斜晶系，空間點(diǎn)群為 P21／c，分子式為［KV（C10H13N2O8）O（H2O）3］n，分子量為449.31g／mol，晶胞參數(shù)a＝6.6701（13）?，b＝13.618（3）?，c＝18.693（4）?，β＝96.150（2）°，V＝1688.2（6）?3，Z＝4，μ＝0.90mm－1，Dc＝1.768g／cm－3，F(xiàn)（000）＝ 924，R＝0.036，wR＝0.088，GOF＝1.069.配合物的晶體結(jié)構(gòu)見圖1.

圖1 配合物的晶體結(jié)構(gòu)Fig.1 Perspective view of molecule for the complex

由圖1知，配合物［KV（C10H13N2O8）O（H2O）3］n中，V（IV）離子與來自EDTA配體中的三個(gè)羧酸基氧原子和兩個(gè)氮原子以及硫酸氧釩中的一個(gè)氧原子配位.配合物中的V（IV）離子形成六配位的畸變八面體結(jié)構(gòu)，V（1）離子周圍的配位環(huán)境是N（2），O（2），O（4），O（6）處于赤道平面（V1－N2＝2.172（2）?，V1－O2＝2.0092（16）?，V－O4＝2.0104（17）?，V－O6＝1.9816（17）?），而 N（1），O（1）處于軸向位置（V1－N1＝2.298（2）?，V1－O1＝1.5955（18）?）.其中配合物中的配體乙二胺四乙酸的1個(gè)羧基的氫未電離，沒有參與釩離子的配位.鉀離子與兩個(gè)水分子、兩個(gè)橋鍵水分子和來自HEDTA中的三個(gè)羰基氧原子形成七配位結(jié)構(gòu)，K…O之間平均距離是2.83（2）?；K1…K1w之間距離是4.6380（14）?.配合物晶體中部分鍵長和鍵角見表2.

表2 ［KV（C10H13N2O8）O（H2O）3］n的主要鍵長和鍵角Tab.2 Selected bond lengths and angles for［KV（C10H13N2O8）O（H2O）3］n

配合物的晶胞堆積如圖2所示，由圖2可見，分子內(nèi)氫鍵和分子間配位鍵以及金屬鍵起著非常重要的作用.晶胞中羧基氧原子與羰基氧原子，部分鉀離子配位的水分子與羰基氧原子，部分鉀離子配位的水分子與羧基氧原子，鉀離子配位的水分子與部分鉀離子配位的水分子存在分子間氫鍵；鉀離子與鉀離子之間存在的金屬鍵；羰基氧原子與鉀離子分子之間存在的配位鍵.分子間氫鍵H…O的鍵長范圍是1.75～2.26?，配合物晶體氫鍵數(shù)據(jù)參數(shù)見表3，金屬鍵K…K的鍵長是4.6380?，配位鍵K…O的鍵長是2.7540～2.900?，因此配合物分子之間就是通過氫鍵和配位鍵以及金屬鍵連結(jié)成穩(wěn)定三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu).

圖2 配合物中的晶胞堆積圖Fig.2 Packing diagram of the complex

表3 配合物晶體氫鍵參數(shù)Tab.3 Hydrogen－bond parameter for complex

3 結(jié)論

以有機(jī)羧酸乙二胺四乙酸作為釩的配體，用常溫溶液揮發(fā)法培養(yǎng)出藍(lán)色晶體聚三水合乙二胺四乙酸合釩酸鉀的釩配合物，其屬于單斜晶系，空間點(diǎn)群為P21／c，分子式為［KV（C10H13N2O8）O（H2O）3］n，分子量為449.31g／mol，所測單晶的配合物分子中含有一個(gè)八配位的V（IV）離子和七配位的鉀離子結(jié)構(gòu)單元，V（IV）離子與來自EDTA配體中的三個(gè)羧酸基中的氧原子和兩個(gè)氮原子以及硫酸氧釩中的一個(gè)氧原子配位，而形成以V（IV）離子為中心六配位畸變八面體結(jié)構(gòu).鉀離子與兩個(gè)水分子、兩個(gè)橋鍵水分子和來自HEDTA中的三個(gè)羰基氧原子配位形成七配位結(jié)構(gòu).配合物分子之間就是通過氫鍵和配位鍵以及金屬鍵連結(jié)成穩(wěn)定三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu).

［1］楊茜.小分子羧酸配合物的合成、表征及性能研究［D］.上海：華東師范大學(xué)，2008.YANG Qian.Study on Synthesis，Characterization and Properties of Vanadium Complexes［D］.Shanghai：East China Normal University，2008.（in Chinese）

［2］MCNEIL J H，YUEN V G，HOREYDA H R，et al.Vanadium Chemistry and Biochemistry of Relevance for Use of Vanadium Compounds as Antidiabetic Agents［J］.J Med Chem，1992，35（8）：1489.

［3］SAKURIAI H，F(xiàn)UJJII K，WATANABE H，et al.Orally Active Long－term Acting Insulin －mimetic Vanadyl Complex：Bis（Picolinato）Oxovanadium［J］.Biochem Biophys Res Commun，1995，214：1095.

［4］XIE M J，GAO L H，LI L.A New Orally Active Antidiabetic Vanadyl Complex－bis（A－Furancarboxylato）Oxovanadium（IV）［J］.Inorganic Biochemistry，2005，99：546.

［5］FANTUS I G，TSIANI E.Multifunctional Actions of Vanadium Compounds on Insulin Signaling Pathways：Evidence for Preferential Enhancement of Metabolic Versus Mitogenic Effects［J］.Mol Cell Biochem，1998，182（1／2）：109.

［6］CHASTEEN N D，LORD E M，THOMPSON H J，et al.Vanadium Complexes of Transferrin and Ferritin in the Rat［J］.Biochem Biophys Acta，1986，884（1）：84.

［7］張書良，易太年，吳天明.紅外光譜分折與新技術(shù)［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，1993.ZHANG Shu－liang，YI Da－nian，WU Tian－ming.Analyses and New Technique of Infrared Spectra［M］.Beijing：Chinese Medicine Science Press，1993.（in Chinese）

［8］NAKAMOTO K.Infrared and Raman Spectra of Inorganic and Coordination Compound［M］.4th ed.New York：Wiley and Sons，1986.

［9］岳慧娟.以氨基酸及其衍生物為配體的釩氧化合物的設(shè)計(jì)、合成與表征［D］.長春：吉林大學(xué)，2007.YUE Hui－juan.Design，Synthesis and Characterization of Oxovanadium Compounds Derived from Amino Acids and Derivatives［D］.Changchun：Jilin University，2007.（in Chinese）