時廣利+孫勇+吳恩東+梁子昆+張寶秋

[摘要] 目的 探討我國北方地區(qū)漢族人群血管緊張素轉換酶（ACE）插入、缺失基因多態(tài)性與肺癌的相關性。 方法 選擇首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院收治的肺癌確診患者120例為病例組，按照病理結果分為小細胞癌（SCLC）組31例和非小細胞癌（NSCLC）組（鱗癌、腺癌、鱗腺癌）89例。對照組為健康體檢者62例。采用聚合酶鏈反應-序列特異性引物法（PCR-SSP）進行ACE插入（I）、缺失（D）基因分型分析及多態(tài)性分布情況。 結果 病例組D/D基因型頻率明顯高于對照組，差異有統計學意義（χ2 = 4.347，P = 0.037，OR = 2.85）。小細胞肺癌組（SCLC）的D/D基因型頻率明顯高于非小細胞肺癌組（NSCLC），差異有統計學意義（χ2 = 4.602，P = 0.032，OR = 2.900）；SCLC組D等位基因頻率明顯高于NSCLC組（χ2 = 5.185，P = 0.023，OR = 1.967）；SCLC組I等位基因頻率明顯低于NSCLC組（χ2 = 5.185，P = 0.023，OR = 0.508）。ACE插入、缺失基因多態(tài)性在肺癌各期和NSCLC患者中的頻率分布差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 中國北方地區(qū)漢族人群ACE基因多態(tài)性與肺癌具有相關性，D/D基因型和D等位基因可能是小細胞肺癌的易感因素。

[關鍵詞] 血管緊張素轉換酶；基因多態(tài)性；肺腫瘤

[中圖分類號] R563[文獻標識碼] A[文章編號] 1673-7210（2014）05（c）-0043-04

Association of genetic polymorphism of angiotensin converting enzyme gene with lung cancer

SHI Guangli1* SUNYong1* WU Endong2 LIANG Zikun2 ZHANG Baoqiu1▲

1.Department of Clinical Laboratory, Beijing Chest Hospital, Capital Medical University, Beijing 101149, China; 2.Department of Surgery, Beijing Chest Hospital, Capital Medical University, Beijing 101149, China

[Abstract] Objective To analyze the association of insertion (I) and deletion (D) genetic polymorphism of angiotensin converting enzyme gene (ACE) with lung cancer in Han nationality of North China. Methods 120 patients with lung cancer diagnosis in Beijing Chest Hospital, Capital Medical University were selected as case group, they were all divided into SCLC group with 31 patients and NSCLC group (squamous carcinoma, adenocarcinoma, squamous adenocarcinoma) with 89 patients. 62 healthy individuals were chosen as control group. The polymorphisms of ACE-I/D were detected with polymerase chain reaction-sequence special primer (PCR-SSP); the polymorphism distribution was analyzed. Results The frequency of D/D genetype in case group was higher than that in control group, the difference was statistically significant (χ2 = 4.347, P = 0.037, OR = 2.85). The frequency of D/D genetype in SCLC group was higher than that in NSCLC group, the difference was statistically significant (χ2 = 4.602, P = 0.032, OR = 2.900). The frequency of D allele in SCLC group was higher than that in NSCLC group (χ2 = 5.185, P = 0.023, OR = 1.967). The frequency of I allele in SCLC group was lower than that in NSCLC group (χ2 = 5.185, P = 0.023, OR = 0.508). The difference of distribution of ACE genotypes was not statistically significant in different stages of lung cancer and types of NSCLC patients (P > 0.05). Conclusion This preliminary study shows that ACE genotypes polymorphisms are associated with lung cancer in Han nationality of North China. The D/D genotype and D allele of ACE may be the susceptible factor of SCLC.

[Key words] Angiotensin converting enzyme; Gene Polymorphism; Lung neoplasms

肺癌是當今世界上對人類健康與生命危害最大的惡性腫瘤，我國許多地區(qū)肺癌呈增長趨勢，特別是大城市中肺癌已占惡性腫瘤的首位[1]。人類血管緊張素轉換酶（ACE）基因位于染色體17q23，長21 kp，由26個外顯子和25個內含子組成[2]。ACE基因具有重要生物學意義的是第16內含子有一插入/缺失序列，構成3種基因型，即插入純合型（I/I）、缺失純合型（D/D）、及插入/缺失雜合型（I/D）。有研究表明，ACE在腫瘤的發(fā)生與發(fā)展中起著重要作用，在不同人種中ACE基因多態(tài)性與前列腺癌、乳腺癌、胃癌密切相關[3-5]。本研究對肺癌患者和健康人進行了ACE基因插入/缺失基因型的分型，探討肺癌ACE基因多態(tài)性與肺癌的相關性，為肺癌的發(fā)病機制和防治提供可能的理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院收治的肺癌確診患者120例為病例組，年齡41～78歲，其中男73例，女47例，均為初治患者；排除其他疾病，如肺結核、支氣管哮喘、慢性支氣管炎、肺炎、肝腎疾病、塵肺、糖尿病、遺傳性過敏性疾病和人類免疫缺陷病毒感染。肺癌患者按照病理結果分為小細胞癌（SCLC）組31例和非小細胞癌（NSCLC）組（鱗癌、腺癌、鱗腺癌）89例。對照組為健康體檢者62例。兩組研究對象年齡、性別等一般資料比較，差異均無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。所有入選研究對象均為中國北方漢族人，彼此間無血緣關系。該研究經過醫(yī)院倫理委員會通過，研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

①基因組DNA提?。河诜?、化療或術前抽取病例組患者外周靜脈血3 mL（EDTA抗凝），抽取對照組外周EDTA抗凝靜脈血3 mL。所有標本應用EZ-10 spin colum genomic DNA minipreps kit（BIO BASIC INC，Canada）按說明書提取全基因組DNA。②ACE基因分型：采用聚合酶鏈反應-序列特異性引物（PCR-SSP）法，ACE基因目的片段擴增的上游引物序列：5'-CTGGAGACCACTCCCATCCTTTCT-3'；下游引物：5'-GATGTGGCCATCACATTCGTCAGAT -3'。反應體系為25 μL，包括擴增反應液（含Taq酶，dNTP，特異性引物）24 μL、DNA模板1 μL，PCR擴增條件：94℃預變性120 s；94℃變性50 s，58℃退火50 s，72℃延伸50 s，循環(huán)30圈；72℃延伸300 s。2%瓊脂糖凝膠電泳鑒定擴增產物。

1.3 統計學方法

基因型分布頻率應用arlequin2.0軟件進行Hardy-Weinberg平衡檢驗分析其是否具有群體代表性。采用統計軟件SPSS 13.0對數據進行分析，計數資料以率表示，采用χ2檢驗。頻率差異有統計學意義的基因型進行比值比（OR）和95%置信區(qū)間（CI）的計算。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 ACE插入、缺失基因型多態(tài)性分布在肺癌患者與對照組中的比較

該基因型在病例組患者與對照組中的分布頻率符合Hardy-Weinberg遺傳平衡（P > 0.05），具有群體代表性。病例組的DD基因型頻率明顯高于對照組，差異有統計學意義（χ2 = 4.347，P < 0.05，OR = 2.85，95%CI：1.030～7.886）；病例組的I/I、I/D基因型頻率以及I、D等位基因頻率與對照組比較，差異均無統計學意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 ACE插入、缺失基因多態(tài)性在病例組中頻率分布情況

病例組經病理分型后，SCLC組的D/D基因型頻率明顯高于NSCLC組，差異有統計學意義（χ2 = 4.602，P < 0.05，OR = 2.900，95%CI：1.067～7.885）；SCLC組D等位基因頻率明顯高于NSCLC組，差異有統計學意義（χ2 = 5.185，P < 0.05，OR = 1.967，95%CI：1.094～3.537）；SCLC組I等位基因的頻率明顯低于NSCLC組，差異有統計學意義（χ2 = 5.185，P < 0.05，OR = 0.508，95%CI：0.283～0.914）。ACE插入、缺失基因多態(tài)性在NSCLC組患者（鱗癌、腺癌、鱗腺癌）中的頻率分布差異無統計學意義（P > 0.05）。見表2、3。

2.3 ACE插入、缺失基因多態(tài)性在肺癌分期中的頻率分布情況

病例組經病理分期后（NSCLC分為Ⅰ~Ⅳ期，SCLC分為局限期和廣泛期），ACE插入、缺失基因多態(tài)性在肺癌各期中的頻率分布差異無統計學意義（P > 0.05）。見表4、5。

3 討論

隨著人類基因組計劃和后基因組計劃研究工作的進展，人類己經認識到基因多態(tài)性在闡明人體對疾病易感性與耐受性、疾病臨床表現的多樣性以及對藥物治療的反應性上都起著重要的作用。通過建立基因多態(tài)性與臨床表型、基因多態(tài)性與疾病風險之間的關系，可以對復雜疾病的診斷和治療產生巨大的促進作用。隨著肺癌遺傳易感基因研究的不斷深入，已發(fā)現有大量的抗原基因多態(tài)性與肺癌的發(fā)病存在關聯[6-8]。

ACE是一種膜結合糖蛋白，能使血管緊張素Ⅰ轉換成血管緊張素Ⅱ。血管緊張素Ⅱ在血管活動調節(jié)中起著重要作用，而且血管生長是實體腫瘤形成和生長的必要條件。血管緊張素可促進包括腫瘤細胞在內的多種細胞的增殖[9]，并與多種原癌基因和癌基因有相互作用[10]。ACE分布在全身的各組織，以肺部為最高。ACE可以通過多種機理直接或間接地參與肺部疾病及其并發(fā)癥的發(fā)生，ACE的活性可反映肺損傷的程度，并與其病程密切相關[11]。體內和體外實驗均發(fā)現ACE抑制劑可抑制腫瘤的生長[12]。

本研究應用PCR-SSP的方法對4種類型的肺癌（SCLC、腺癌、鱗癌、鱗腺癌）患者和健康對照組進行了ACE基因型及等位基因頻率的檢測，來探討ACE基因插入、缺失多態(tài)性是否與肺癌相關聯。由于ACE基因多態(tài)性可能與高血壓、糖尿病腎病、慢性阻塞性肺部疾病、結節(jié)病、哮喘相關聯[13]，所以在選擇研究對象時排除了并發(fā)有這些疾病之一的肺癌病例。本研究結果表明，SCLC組的DD基因型頻率顯著高于腺癌、鱗癌、鱗腺癌和對照組（P < 0.05），說明ACE基因插入、缺失多態(tài)性與肺癌相關聯。這一研究結果與相關學者[14-15]的研究結果基本一致。SCLC的DD基因型頻率顯著高于腺癌、鱗癌和鱗腺癌，可能是由于SCLC和NSCLC在生物學方面存在較大的差異所導致。ACE在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中有著非常復雜的作用，其中涉及原癌基因、癌基因和多種細胞因子的相互作用，ACE基因多態(tài)性與肺癌的關聯可能是多方面的，值得進一步的研究來證實。

由于在某些病理情況下，血清中ACE水平與組織中的ACE活性并不完全一致，肺癌患者血清中的ACE水平并不能反映ACE在肺癌發(fā)生發(fā)展過程中所起的作用，所以在本研究中沒有對研究對象進行ACE水平的測定。

肺癌的發(fā)病是由環(huán)境因素與遺傳因素二者交互作用的結果[16-19]，其中遺傳因素更是一個由多種細胞及細胞因子和多基因參與的復雜過程，況且不同人群之間還存在著遺傳背景差異，因此要揭示各基因位點和腫瘤表現型之間的相互關系，還需要綜合其他多個位點，進行大樣本多中心的分析，并最終明確各等位基因的功能。

[參考文獻]

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[19]張清照，劉新民，張志剛，等.血管緊張素轉換酶基因多態(tài)性與肺癌關系的研究[J].中國肺癌雜志，2005，8（3）：211-214.

（收稿日期：2014-02-16本文編輯：李繼翔）

*共同第一作者

▲通訊作者

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通過前瞻性或回顧性臨床觀察，旨在為臨床工作者提供以疾病為線索，以嚴謹的態(tài)度、科學的方法進行臨床研究，發(fā)現醫(yī)學領域中出現的新問題，表達新觀點、新見解，交流心得及研究討論的平臺，促進學術交流與爭鳴。要求內容有一定的新穎性，資料完整，分組方法、治療方法、統計學方法合理，結論科學、嚴謹。須附中英文結構式摘要：目的（Objective）、方法(Methods)、結果(Results)、結論（Conclusion）。英文表達要規(guī)范準確，符合醫(yī)藥英文學術論文表達習慣。標引關鍵詞4~8個。參考文獻的引用數目應不低于13條，且近兩年的文獻應占30%以上。

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[4]Koh WP，Yuan JM，Sun CL，et al. Angiotensin I converting enzyme（ACE）gene polymorphism and breast cancer risk among Chinese women in Singapore [J]. Cancer Res，2003，63（3）：573-578.

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[13]江程澄，張楠華，吳亞梅.血管緊張素轉換酶（ACE）與肺部疾病的關系[J].重慶醫(yī)學，2002，31（1）：241-242.

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[15]Devi■ PS，Risti■ S，Flego V，et al. Angiotensin-converting enzyme insertion/deletion gene polymorphism in lung cancer patients [J]. Genet Test Mol Biomarkers，2012，16（7）：722-725.

[16]Pharoach PD，Dunning AM，Ponder BA，et al. Association studies for finding cancer-susceptibility genetic varians [J]. Nat Rev Cancer，2004，4（8）：850-860.

[17]陳蕓，梁鴻鏢，吳瓊雅，等.叉頭框轉錄因子M1在非小細胞肺癌中的表達及臨床意義[J].解放軍醫(yī)藥雜志，2013， 25（5）：48-52.

[18]樊佳奇，田鋒.小細胞肺癌綜合治療的新進展[J].中國醫(yī)藥，2013，8（2）：275-277.

[19]張清照，劉新民，張志剛，等.血管緊張素轉換酶基因多態(tài)性與肺癌關系的研究[J].中國肺癌雜志，2005，8（3）：211-214.

（收稿日期：2014-02-16本文編輯：李繼翔）

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