楊英年

[摘要] 骨肉瘤是臨床最常見(jiàn)的骨惡性腫瘤。骨肉瘤病理確診后需要即刻進(jìn)行放化治療，截肢手術(shù)則作為傳統(tǒng)切除腫瘤組織的重要方法，該方式對(duì)病情起到了較好的控制效果，但對(duì)患者的身心傷害較大，嚴(yán)重影響術(shù)后生存質(zhì)量。隨著骨肉瘤發(fā)病機(jī)制的深入研究，針對(duì)該病的治療也取得了較大的進(jìn)展，保肢治療成為當(dāng)前主要治療方式，具體方法包括手術(shù)聯(lián)合化療、分子靶向治療、免疫治療和基因治療等，上述方案改善了部分骨肉瘤的治療效果，減少術(shù)后痛苦，提高術(shù)后生存率，具有廣泛的應(yīng)用前景。本文對(duì)近10年有關(guān)該病的治療進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)，現(xiàn)將其綜述如下。

[關(guān)鍵詞] 骨肉瘤；截肢手術(shù)；保肢治療；臨床進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R738.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2014）06-49-04

骨肉瘤屬于常見(jiàn)的惡性骨腫瘤之一，多發(fā)于青少年，其發(fā)病率在原發(fā)性骨腫瘤中居首位[1]。截肢手術(shù)是20世紀(jì)70年代前治療骨肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)方法，但該種手術(shù)對(duì)患者的肢體功能影響大，帶來(lái)的心理傷害也不可估量，因此其5年內(nèi)生存率較低[2]。隨著醫(yī)療技術(shù)的迅猛發(fā)展，外科手術(shù)、化療藥物、放化療輔助治療等手段均取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，保肢治療逐漸成為骨肉瘤的主要治療方法，尤其是新輔助化療聯(lián)合保肢手術(shù)在臨床治療骨肉瘤中取得了極大的成功，免除了患者截肢的痛苦，將5年內(nèi)生存率提高到80%以上[3]。在這之后分子靶向治療、免疫治療和基因治療逐漸成為研究熱點(diǎn)，為骨肉瘤治療譜寫了新的篇章。研究指出干細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、發(fā)展存在密切關(guān)聯(lián)，因此干細(xì)胞技術(shù)成為科學(xué)家爭(zhēng)相研究的重點(diǎn)[4]，本文主要對(duì)骨肉瘤的治療方法進(jìn)行了總結(jié)。

1 治療方法

1.1 外科治療

外科治療建立于影像、外科、腫瘤、放療、化療等多學(xué)科基礎(chǔ)上協(xié)同完成的方法，其目的是在挽救生命的同時(shí)盡可能保留患肢功能。截肢手術(shù)是早期治療骨肉瘤的不得已的臨床手段，尤其適合輔助治療效果不佳的惡性骨腫瘤。截肢手術(shù)的截骨平面需要考慮無(wú)瘤邊界，多數(shù)外科醫(yī)師認(rèn)為腫瘤平面外5cm 是截骨的安全平面，術(shù)前必須結(jié)合明確的診斷資料作為參考標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)前磁共振成像為截肢手術(shù)能夠提供有效的參考[5]。隨著新輔助化療的引入，截肢手術(shù)在骨肉瘤中的應(yīng)用逐漸減少。新輔助化療聯(lián)合保肢綜合治療已經(jīng)在臨床上得到普及，取代了截肢手術(shù)成為該病的臨床新方法。選擇手術(shù)最佳外科切除邊界是切除骨肉瘤的重點(diǎn)，也是保肢手術(shù)的關(guān)鍵[6]。保肢手術(shù)的目的是徹底清除骨內(nèi)病灶，避免后期出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，相關(guān)報(bào)道指出手術(shù)如果未將病灶徹底清除，局部復(fù)發(fā)率可以達(dá)到25%，因此切除平面時(shí)需要遠(yuǎn)離骨肉瘤兩端，大概5～7cm[7]。手術(shù)切除病灶后同時(shí)會(huì)造成骨及周圍軟組織的缺損，此時(shí)就需要進(jìn)行重建，隨著骨組織工程學(xué)和材料學(xué)的發(fā)展，重建腫瘤切除后形成的骨與軟組織缺損的方法也多種多樣，以下是幾種常見(jiàn)的重建骨組織的方法。

（1）瘤段切除聯(lián)合關(guān)節(jié)融合術(shù)，此種重建手術(shù)減輕了術(shù)后疼痛，對(duì)患肢關(guān)節(jié)也具有較好的穩(wěn)定作用，但多數(shù)學(xué)者對(duì)此法所導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能喪失提出了異議，因此其在臨床上的應(yīng)用較少[8]。（2）自體或異體骨移植，腓骨、鎖骨移植等屬于常見(jiàn)自體骨移植，異體骨一般聯(lián)合自體骨進(jìn)行移植，主要為自體骨提供替代爬行基質(zhì)[9]。（3）瘤段骨滅活再植，滅活后的腫瘤骨組織仍有繼續(xù)利用價(jià)值，滅活骨的費(fèi)用較低，無(wú)需考慮骨匹配，因此手術(shù)更加簡(jiǎn)便，且滅活后的細(xì)胞可發(fā)揮一定程度的免疫功能，對(duì)感染的預(yù)防也較好，不足是修復(fù)重建骨組織過(guò)程容易出現(xiàn)病理骨折，老年患者多不適合此類重建手術(shù)[10]。（4）旋轉(zhuǎn)成形術(shù)，此術(shù)式多用于兒童脛骨近端或股骨遠(yuǎn)端病變，操作時(shí)需要將踝關(guān)節(jié)旋轉(zhuǎn)180°，和膝下截肢效果相當(dāng)，保肢效果良好，但外觀相對(duì)較差，多數(shù)國(guó)人無(wú)法接受。（5）人工假體置換，該種重建方式適合近關(guān)節(jié)部位腫瘤，術(shù)后患肢功能可得到快速恢復(fù)，目前在髖和膝關(guān)節(jié)中的應(yīng)用較為廣泛，效果也較好。重建手術(shù)是保肢治療的重點(diǎn)，上述是常見(jiàn)的5種方式，選擇時(shí)臨床醫(yī)師術(shù)前必須對(duì)病灶安全邊界作出準(zhǔn)確判斷，制訂科學(xué)、合理、針對(duì)性的個(gè)體化重建方案，以便保留患肢功能。大量臨床報(bào)道[11]指出新輔助化療聯(lián)合保肢逐漸成為治療骨肉瘤的主要手段，大大提高了術(shù)后關(guān)節(jié)功能和生存率。

1.2 中醫(yī)藥治療

手術(shù)是目前骨肉瘤最有效的治療方法，但肉瘤位置特殊、術(shù)后轉(zhuǎn)移和經(jīng)濟(jì)等均是影響患者治療的因素，部分患者對(duì)手術(shù)存在抵觸心理，因此尋找其他經(jīng)濟(jì)、安全的保肢治療方案尤為重要。中醫(yī)是我國(guó)的國(guó)粹，臨床報(bào)道[12]證實(shí)中醫(yī)同樣能夠?yàn)楣侨饬鲋委熖峁┯行У姆椒?。比如黃金昶等[13]報(bào)道中使用自制骨瘤消膠囊聯(lián)合中藥湯劑進(jìn)行治療22例骨肉瘤患者就取得了較好的治療效果。骨瘤消膠囊已經(jīng)申請(qǐng)了國(guó)家專利（專利申請(qǐng)?zhí)?2117451.2），該藥方的主要成分包括：生黃芪、制斑蝥、海金沙、白芨等。湯劑成分包括：山藥、熟地、土茯苓、山萸肉、澤瀉、菊花、土鱉、丹皮、補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)、透骨草、海金沙、露蜂房、鱉甲、蜈蚣等，上肢可加桂枝、桑枝，下肢加淮牛膝，腰骶者可加狗脊、杜仲，肺轉(zhuǎn)移加土貝母、瓜蔞、細(xì)辛。孫健民等[14]采取局部切除聯(lián)合中醫(yī)藥綜合治療，具體方法是患者接受放、化療期間配合免疫治療、扶正培本、清熱解毒、活血化瘀、止痛抗癌的中藥配方，具體成分包括：黨參，白術(shù)，黃芪，地鱉蟲，三棱，雞血藤，甘草，莪術(shù)，蜈蚣，枸杞子，全蟲，沒(méi)藥，牛膝，乳香，補(bǔ)骨脂，白花蛇舌草，半枝蓮。朱憲河等[15]使用中藥治療，以滋補(bǔ)腎陰、填精益髓為準(zhǔn)則，使用六味地黃丸加減治療，取得了一定的治療效果。

1.3 放射治療

放射治療是臨床上重要的物理療法，對(duì)腫瘤疾病的緩解具有一定的促進(jìn)作用，臨床報(bào)道指出骨肉瘤雖然對(duì)放射治療敏感度不佳，但此方法仍然被認(rèn)為是綜合保肢治療的不可或缺的手段。放射治療通過(guò)電離輻射來(lái)?yè)p傷細(xì)胞遺傳物質(zhì)DNA，放射線通過(guò)產(chǎn)生活性氧分子來(lái)?yè)p傷DNA分子，到達(dá)殺死腫瘤細(xì)胞的目的[16]。放射增敏劑是近幾年的臨床研究熱點(diǎn)，它能夠提高腫瘤細(xì)胞對(duì)放射性治療的敏感度，從而促進(jìn)放射線殺傷腫瘤細(xì)胞，而且該藥物對(duì)正常組織并不產(chǎn)生傷害，安全性較好。隨著物理技術(shù)和醫(yī)療技術(shù)的聯(lián)合發(fā)展，相信放射治療會(huì)為腫瘤疾病的治療提供更加可靠的幫助。endprint

1.4 化學(xué)治療

化學(xué)治療骨肉瘤起始于20世紀(jì)70年代，該種方法主要是作為手術(shù)的輔助手段，目的是清除手術(shù)中未完全清除的病灶。70年代后期，化學(xué)治療應(yīng)用于術(shù)前，通過(guò)術(shù)前化療來(lái)消除腫瘤亞臨床性，從而為骨肉瘤的保肢治療提供條件。新輔助化療的概念的提出是在1982年，就是化療藥物使用后進(jìn)行手術(shù)，該種方案的提出具有深遠(yuǎn)的臨床意義[17]。術(shù)前化療可及早的消滅潛在微小轉(zhuǎn)移灶，對(duì)術(shù)后化療也具有一定的指導(dǎo)價(jià)值，術(shù)前化療還可以縮小腫瘤反應(yīng)帶，對(duì)保肢手術(shù)的順利進(jìn)行和術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防都有重要的作用。新輔助化療逐漸為臨床所接受，然后形成了新輔助化療聯(lián)合保肢手術(shù)的綜合治療方案，慢慢取代截肢術(shù)成為治療骨肉瘤的主要手段。大量報(bào)道顯示該種聯(lián)合治療方案大幅提高了骨肉瘤患者的生存率[18]，新輔助化療可以說(shuō)是骨肉瘤治療史上的重要里程碑，目前療效確切的臨床化療藥物不斷涌現(xiàn)，如大劑量甲氨蝶呤、多柔比星、順鉑和異環(huán)磷酰胺等。目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)骨肉瘤化療的療程尚未達(dá)成一致，仍需要進(jìn)步探索，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為4～6 個(gè)療程（6～8個(gè)月）為宜[19]，但臨床實(shí)際治療時(shí)還是需要根據(jù)患者的個(gè)體情況進(jìn)行選擇。

1.5 介入治療

動(dòng)脈插管化療栓塞術(shù)是目前骨肉瘤的介入治療的主要方法，此種方法能夠提高腫瘤處血循環(huán)藥物濃度，從而更加快速有效的殺傷腫瘤細(xì)胞。國(guó)內(nèi)外對(duì)該種方法在骨肉瘤中的治療效果也做出了一定的臨床標(biāo)準(zhǔn)[20]：原增粗腫瘤供血血管變細(xì)；腫塊壓迫移位的周圍血管正常循環(huán)；新生腫瘤血管減少，腫瘤染色變淡、消失。臨床應(yīng)用結(jié)果顯示動(dòng)脈插管化療栓塞術(shù)能有效殺滅腫瘤細(xì)胞，控制惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移，提高生存率，能夠?yàn)楸Ｖ委熖峁┛煽康膸椭?/p>

1.6 免疫治療

免疫治療同樣屬于骨肉瘤的治療方法，它主要通過(guò)調(diào)動(dòng)機(jī)體免疫功能來(lái)對(duì)腫瘤細(xì)胞造成傷害，細(xì)胞因子是該療法的最為基本的要素，研究證實(shí)細(xì)胞因子具激活免疫細(xì)胞增殖的效果，激活后就可以強(qiáng)效發(fā)揮活性。有關(guān)該病的免疫治療方式包括特異免疫、非特異免疫、過(guò)繼免疫和免疫向?qū)е委煹?。白?xì)胞介素 2 是目前骨肉瘤術(shù)后治療的重要免疫因子，國(guó)外研究指出白細(xì)胞介素2 不僅具有活化T 細(xì)胞效用，還能增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞功能。T 細(xì)胞是細(xì)胞免疫系統(tǒng)中重要的免疫細(xì)胞，是機(jī)體發(fā)揮抗腫瘤效用的主要細(xì)胞，自然殺傷細(xì)胞屬于免疫系統(tǒng)的第一道防線，兩種細(xì)胞活性的同時(shí)增強(qiáng)必然會(huì)對(duì)腫瘤細(xì)胞造成影響，對(duì)術(shù)后的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移具有一定的預(yù)防作用[21]。隨著臨床上對(duì)腫瘤免疫機(jī)制的研究，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞免疫原性相對(duì)較低，難以造成免疫系統(tǒng)高度反應(yīng)，因此如何提高腫瘤細(xì)胞免疫原性仍是免疫治療需要克服的問(wèn)題。

1.7 基因治療

臨床上仍未明確骨肉瘤的發(fā)病機(jī)制，21世紀(jì)科學(xué)家對(duì)基因的研究更加深入，尤其是腫瘤基因的研究水平，目前發(fā)現(xiàn)骨肉瘤可能基因突變存在關(guān)聯(lián)，如骨肉瘤患者p53 基因及磷酸酶與張力蛋白同源物基因兩種基因出現(xiàn)突變，由此推測(cè)這類患者容易出現(xiàn)骨肉瘤?；蛑委熓墙鼛啄臧l(fā)展起來(lái)的生物醫(yī)學(xué)治療手段，它是應(yīng)用載體將具有治療效果的基因?qū)氲桨屑?xì)胞當(dāng)中，通過(guò)糾正缺陷基因來(lái)發(fā)揮治療作用[22]。隨著分子生物學(xué)的不斷深入，基因治療在骨肉瘤的治療中也取得較大進(jìn)展。腫瘤基因載體是到達(dá)靶細(xì)胞的關(guān)鍵，目前主要的基因載體分病毒型載體和非病毒型載體。病毒主要通過(guò)感染細(xì)胞將自身遺傳物質(zhì)引入到宿主細(xì)胞，利用病毒的該特點(diǎn)就可以將具有治療作用的基因引入人體發(fā)揮作用，該種載體的容量較大。主要的治療基因?yàn)橐职┗颍ㄟ^(guò)恢復(fù)突變、缺失而喪失正常功能抑癌基因來(lái)發(fā)揮效果。p53 是研究最為廣泛的一種抑癌基因，國(guó)外學(xué)者利用含轉(zhuǎn)鐵蛋白陽(yáng)離子脂質(zhì)體作載體，將p53導(dǎo)入骨肉瘤細(xì)胞， 60.7%腫瘤細(xì)胞受到抑制，20.5%腫瘤細(xì)胞凋亡[23]，說(shuō)明了基因治療的臨床效果。小分子干擾RNA是一種新型基因治療方法，將小分子干擾RNA轉(zhuǎn)染進(jìn)腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致靶基因沉默，達(dá)到腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲的抑制效果，進(jìn)而誘導(dǎo)凋亡。國(guó)外已有大量學(xué)者致力于基因治療的研究當(dāng)中，而且都取得了一定的效果，相信該種治療方法在不久的將來(lái)會(huì)為腫瘤患者提供更加廣闊的生存空間。

1.8 端粒酶靶向治療

異常增生和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤細(xì)胞的最主要特點(diǎn)，但目前對(duì)惡性腫瘤失控性增長(zhǎng)的機(jī)制仍不明確，相關(guān)說(shuō)法也很多。端粒酶是近年發(fā)現(xiàn)的一種和衰老密切相關(guān)的蛋白，腫瘤細(xì)胞中端粒酶相對(duì)較多，說(shuō)明端粒酶和腫瘤細(xì)胞的無(wú)限增殖存在著聯(lián)系。這也為腫瘤治療提供了新的啟示。端粒酶是含 RNA 的蛋白質(zhì)，它負(fù)責(zé)端粒合成，端粒是真核生物染色體天然末端，隨著細(xì)胞分裂、增殖而減少。端粒酶可將端粒重復(fù)序列合成到染色體末端，穩(wěn)定了隨細(xì)胞分裂而短縮的端粒，研究證實(shí)其在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有重要作用?？梢哉f(shuō)該酶是潛伏于人體中的腫瘤激活酶，正常體細(xì)胞端粒酶受限，癌細(xì)胞中被激活，端粒酶在腫瘤組織陽(yáng)性率平均達(dá)84.4%[18]，正常組織檢測(cè)一般并無(wú)表達(dá)。超過(guò)90%的腫瘤中，特別是惡性腫瘤，端粒酶大量表達(dá)，充分表明其對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)生的關(guān)鍵性[22]。由此可以推測(cè)通過(guò)抑制端粒酶的活性將會(huì)對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移進(jìn)行較好的抑制，而且對(duì)正常細(xì)胞不會(huì)造成損害?？梢哉f(shuō)端粒酶靶向治療對(duì)腫瘤細(xì)胞的治療具有廣闊的應(yīng)用前景，值得期待。

1.9 干細(xì)胞治療

腫瘤組織中僅極少細(xì)胞存在自我更新和多向分化能力，即和干細(xì)胞特性相近，腫瘤干細(xì)胞觀點(diǎn)隨之提出。在腦腫瘤、乳腺癌、骨惡性腫瘤、黑色素瘤、肺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌等實(shí)體瘤中腫瘤干細(xì)胞得到分離。臨床研究認(rèn)為骨肉瘤起于間充質(zhì)干細(xì)胞，這些細(xì)胞具高致瘤性，且對(duì)放、化療敏感度低，是復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的主要原因。普通腫瘤細(xì)胞可被放療、化療輕易殺死，但腫瘤干細(xì)胞具有極強(qiáng)的耐藥性，其自我復(fù)制能力超群，這些細(xì)胞才是導(dǎo)致復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的禍?zhǔn)住ｋS著對(duì)腫瘤干細(xì)胞認(rèn)識(shí)加深，證實(shí)它是惡性腫瘤的源頭，因此徹底治愈骨肉瘤就是如何將骨肉瘤干細(xì)胞消滅[23]。缺氧是腫瘤干細(xì)胞發(fā)生、轉(zhuǎn)移條件之一，這點(diǎn)為腫瘤靶向治療提供新線索，正常干細(xì)胞自我更新傳導(dǎo)通路如果出現(xiàn)異常就會(huì)誘發(fā)細(xì)胞異常增殖，這些通路基本均屬于缺氧調(diào)節(jié)靶點(diǎn)。國(guó)外研究指出低氧可促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移啟動(dòng)，腫瘤干細(xì)胞可是缺氧誘導(dǎo)因子增加，從而表達(dá)活化賴氨酰氧化酶，促進(jìn)瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。因此改變腫瘤干細(xì)胞生存低氧環(huán)境，抑制骨肉瘤干細(xì)胞就可從源頭遏制腫瘤，這一治療方法將骨肉瘤治療帶到了前所未有的高度。endprint

2 總結(jié)和展望

骨肉瘤具有較高的病死率，近年針對(duì)該病的治療取得了系列新突破，新輔助化療下保肢綜合治療的廣泛展開(kāi)，提高了患者的生存率，避免了截肢對(duì)患者身心造成的傷害。盡管骨肉瘤的治療取得了巨大的進(jìn)展，但治療中仍然存在系列關(guān)鍵問(wèn)題，如中晚期、復(fù)發(fā)性和轉(zhuǎn)移性骨腫瘤仍缺乏有效靶向治療藥物，尚待進(jìn)步研究。隨著分子遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的不斷進(jìn)步，針對(duì)腫瘤基因和腫瘤干細(xì)胞的研究逐漸發(fā)展，介入治療、免疫治療、基因治療、靶向治、干細(xì)胞治療的不斷深入，為惡性腫瘤的治療提供了新的可能，人類在對(duì)抗頑固性疾病的信心和技術(shù)是不容低估的，相信在不久的將來(lái)，骨肉瘤一定會(huì)為人類所克服。

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（收稿日期：2014-01-22）endprint