史曉云，劉 靜，劉北星*

(1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)7年制96期8班，遼寧沈陽(yáng) 110001;2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室，遼寧沈陽(yáng) 110001)

2001年，一類區(qū)別于T、B、NK細(xì)胞的新型細(xì)胞群被發(fā)現(xiàn)，這類細(xì)胞可應(yīng)答于小鼠體內(nèi)注射的IL-25進(jìn)而分泌IL-6、IL-5與IL-13等Th2型細(xì)胞因子，它們均依賴于IL-2受體的共同γ鏈與轉(zhuǎn)錄因子Id2(Inhibitor of differentiation2)，并處于分化的終末階段。這些細(xì)胞統(tǒng)稱為2型固有淋巴樣細(xì)胞(Type 2 innate lymphoid cells，ILCs2)［1］。10 a后，多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)同時(shí)發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了該細(xì)胞群，并根據(jù)其生物學(xué)作用給予分別命名。迄今為止，ILCs2包括4種細(xì)胞:天然輔助細(xì)胞(natural helper cell，NHC)、nuocyte、innate helper type cell(Ih2)與multi-potent progenitor type 2 cell(MPPtype2)［2］。其中，NHC是2010年Moro等［3］發(fā)現(xiàn)于小鼠腹腔內(nèi)的脂肪相關(guān)淋巴簇(FALC)的2型固有淋巴細(xì)胞，由于該種細(xì)胞具有輔助B1細(xì)胞產(chǎn)生抗體的能力，因此被命名為天然輔助細(xì)胞(natural helper cell，NHC)。

1 天然輔助細(xì)胞的起源、發(fā)育與分化

為探究NH細(xì)胞的發(fā)生起源，Qi yang等人將RAG-Cre/ROSA 26 YFP小鼠體內(nèi)的NHC通過(guò)流式細(xì)胞儀技術(shù)分離出來(lái)，經(jīng)過(guò)PCR技術(shù)分析發(fā)現(xiàn)多于50%的NHC為YFP陽(yáng)性。YFP陽(yáng)性細(xì)胞分為2種，一種為自身表達(dá)RAG-1基因，另一種是該種細(xì)胞來(lái)源于表達(dá)RAG-1基因的祖細(xì)胞。而成熟的NH細(xì)胞并不表達(dá)RAG-1基因，由此說(shuō)明NH細(xì)胞的前體細(xì)胞表達(dá)RAG-1基因。重組激活基因(recombination activating genes，RAGs)是一組具有穩(wěn)定的能夠激活重組反應(yīng)能力的功能基因，分為RAG-1與RAG-2，RAGs的表達(dá)在淋巴系細(xì)胞分化發(fā)育中起十分重要的作用。由此推斷，NHC可能來(lái)源于淋巴系祖細(xì)胞。表達(dá)RAG-1的前體細(xì)胞包括:共同淋巴樣祖細(xì)胞(common lymphoid progenitors，CLPs)與發(fā)育更原始的淋巴引物多功能祖細(xì)胞(lymphoid-primed multipotent progenitors，LMPPs)。研究者就造血干細(xì)胞、CLPs、LMPPs與髄樣紅系祖細(xì)胞分化為NHC的能力進(jìn)行研究，結(jié)果顯示:造血干細(xì)胞、LMPPs與CLPs均可發(fā)育為NH細(xì)胞，而髓樣紅系祖細(xì)胞并未分化為NHC。同時(shí)，就分化為NHC的能力而言，LMPPs更強(qiáng)于CLPs。

據(jù)報(bào)道，T、B淋巴細(xì)胞的發(fā)育依賴于RAG-2基因，而NHC的發(fā)育受影響于RAG-1基因，因此，RAG-2基因敲除的小鼠體內(nèi)無(wú)發(fā)育成熟的T、B淋巴細(xì)胞，而具有成熟的NHC。此外，NHC的發(fā)育依賴于IL-2受體的共同γ鏈，所以進(jìn)行γc基因敲除的小鼠(γc－/－、gc－/－或IL-2rg－/－)體內(nèi)無(wú)發(fā)育成型的NHC。因此，在關(guān)于NHC的實(shí)驗(yàn)中，一般采用Rag2－/－與γc－/－Rag2－/－鼠作為對(duì)照。

Halim等在骨髓中發(fā)現(xiàn)了定向分化為天然輔助細(xì)胞的祖細(xì)胞，并將其命名為iNH cell(immature NH cell)。他們將iNH cell注射到NSG非照射鼠體內(nèi)，iNH cell在骨髓內(nèi)大量擴(kuò)增，繼而轉(zhuǎn)移至腸與肺臟等組織中分化為成熟的NH細(xì)胞。在iNH cell分化為NHC的過(guò)程中，其表型及生物學(xué)功能均發(fā)生了部分變化。相對(duì)于幼鼠體內(nèi)的iNH cell而言，成熟的NHC表達(dá)相對(duì)較多的CD69、CXCR4、CD122，而表達(dá)少量CD27。此外，以單個(gè)細(xì)胞為基礎(chǔ)，在PMA與離子霉素的共同刺激下，相比于iNH cell，NHC產(chǎn)生更多的Th2型細(xì)胞因子。同時(shí)，iNH細(xì)胞與NHC針對(duì)于體外不同細(xì)胞因子刺激而做出的應(yīng)答亦不同［4］。為探究成熟NHC的分化潛能，Moro等將NHC放于誘導(dǎo)T細(xì)胞分化的Tst-4/DLL1細(xì)胞系中進(jìn)行培養(yǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)無(wú)分化產(chǎn)生的T細(xì)胞;再將其與Tst-4細(xì)胞一起培養(yǎng)，NHC亦未分化為B細(xì)胞;再者，NHC在體內(nèi)外都無(wú)法分化為NK細(xì)胞或NK1.1+NK46+細(xì)胞［3］。綜上所述，NHC已處于分化的終末階段，無(wú)繼續(xù)分化的潛能。

2 天然輔助細(xì)胞的細(xì)胞生物學(xué)與分子生物學(xué)特征

天然輔助細(xì)胞最先發(fā)現(xiàn)于小鼠腹腔大小腸內(nèi)的脂肪組織中，其中有一種特殊的淋巴組織結(jié)構(gòu)，即脂肪相關(guān)淋巴簇(FALC)。FALC中的免疫細(xì)胞與周圍脂肪細(xì)胞緊密相接，且外周無(wú)纖維鞘包裹，而NHC占FALC中所有細(xì)胞總數(shù)的20%～40%。繼FALC NHC發(fā)現(xiàn)后，Halim等在幼鼠肺臟中發(fā)現(xiàn)了另一種天然輔助細(xì)胞，并將其命名為L(zhǎng)NH cell(lung natural helper cell)［5］。此外，NHC還存在于肝臟、骨髓以及腎臟與生殖系統(tǒng)周圍的內(nèi)臟脂肪組織中，而在皮下脂肪組織及網(wǎng)膜中未發(fā)現(xiàn)此類細(xì)胞［2］。

作為一種固有淋巴細(xì)胞，天然輔助細(xì)胞具有淋巴系細(xì)胞的一般形態(tài)特征。Giemsa染色結(jié)果顯示，NHC胞體呈圓形，胞核深染，胞質(zhì)稀疏。經(jīng)電子顯微技術(shù)證實(shí)，該種細(xì)胞體積較小，具有較高的核質(zhì)比，胞內(nèi)高爾基復(fù)合體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等細(xì)胞器未發(fā)育成熟［3］。就表面膜分子的表達(dá)狀況而言，天然輔助細(xì)胞具有其獨(dú)特性。首先，該種細(xì)胞表面無(wú)白細(xì)胞家族細(xì)胞表面標(biāo)記(lineage)、MHCⅡ與Flt-3。然而，天然輔助細(xì)胞表達(dá)Thy-1、IL-7R，c-kit、Sca-1、CD25、CD44、CD69、α4β7、ICOS、IL-77RB與T1/ST2等多種膜表面分子［6］。NHC還表達(dá)多種轉(zhuǎn)錄因子，如:Maf、Gata-3、Jun B、Stat6、Id2、Tbx21。這些轉(zhuǎn)錄因子在維持天然輔助細(xì)胞的生存及增殖過(guò)程中具有不可或缺的作用［7］。

3 天然輔助細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子及其參與的免疫應(yīng)答

在免疫系統(tǒng)處于穩(wěn)態(tài)時(shí)，F(xiàn)ALC NHC可持續(xù)性產(chǎn)生適量IL-5與IL-6。這兩種細(xì)胞因子可聯(lián)合調(diào)節(jié)B細(xì)胞的抗體產(chǎn)生過(guò)程。將FALC NHC與脾B細(xì)胞共同培養(yǎng)后，B細(xì)胞產(chǎn)生并分泌大量IgA抗體，該實(shí)驗(yàn)論證了NHC在IgA分泌過(guò)程中的關(guān)鍵性輔助作用［3］。IL-5是腹腔內(nèi)B1細(xì)胞賴以生存的決定性生長(zhǎng)因子并且在天然抗體介導(dǎo)的固有免疫應(yīng)答中發(fā)揮關(guān)鍵作用［2］。據(jù)Moro等報(bào)道，重組IL-5可誘導(dǎo)CD23-B1細(xì)胞分裂增殖，而對(duì)CD23+B2細(xì)胞無(wú)影響。相反，在添加抗鼠IL-5中和抗體后，B1細(xì)胞的分裂過(guò)程被阻止。鑒于FALC NHC分泌IL-5的功能，因此天然輔助細(xì)胞可促進(jìn)B1細(xì)胞分裂增殖。將CFSF-lo標(biāo)記的B1細(xì)胞分別轉(zhuǎn)入具有FALC的 Rag2－/－鼠與缺乏FALC的γc－/－Rag2－/－鼠體內(nèi)，前者經(jīng)分裂而產(chǎn)生的B1細(xì)胞遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于后者。而將FALC NHC與CFSF-1 標(biāo)記的B1細(xì)胞同時(shí)轉(zhuǎn)入γc－/－Rag2－/－鼠體內(nèi)，B1細(xì)胞的分裂過(guò)程得以恢復(fù)［3］。綜上實(shí)驗(yàn)，F(xiàn)ALC NHC可促進(jìn)體內(nèi)B1細(xì)胞自我更新。

有害因子，如寄生蟲、過(guò)敏原、病毒、蛋白酶等，作用于機(jī)體內(nèi)的上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞或脂肪細(xì)胞后，會(huì)促使這些細(xì)胞產(chǎn)生IL-33與IL-25等警告素，進(jìn)而激活NHC并使其分泌大量IL-5與IL-13［8］。據(jù)報(bào)道，嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、NHC等多種免疫細(xì)胞均可分泌IL-5與IL-13，但NHC是免疫系統(tǒng)應(yīng)答于IL-33進(jìn)而分泌這兩種細(xì)胞因子的主要細(xì)胞群。據(jù)報(bào)道，在體外細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)中，用等量IL-33分別刺激同等數(shù)量的NHC、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞以及極性Th2細(xì)胞，NHC所分泌的IL-5與IL-13水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其余3種細(xì)胞［2］。將IL-33注入Rag2－/－鼠體內(nèi)，鼠體內(nèi)的IL-5與IL-13水平明顯升高并伴有杯狀細(xì)胞大量增生;而將IL-33注入含有肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞而不含NHC的γc－/－Rag2－/－鼠體內(nèi)，鼠體內(nèi)的IL-5與IL-13水平與杯狀細(xì)胞數(shù)量升高不明顯。由此可見，在病理狀態(tài)下，機(jī)體產(chǎn)生IL-5與IL-13的主要細(xì)胞群為天然輔助細(xì)胞。通過(guò)分泌IL-5與IL-13，天然輔助細(xì)胞參與體內(nèi)抗寄生蟲感染的保護(hù)性免疫，并且在一定程度上參與過(guò)敏性疾病和呼吸道炎癥的病理過(guò)程。

圖1 天然輔助細(xì)胞的生物學(xué)功能Fig.1 Functions of natural helper(NH)cells

然而，位于不同器官組織的NHC其生物學(xué)活性略有不同。在免疫系統(tǒng)處于穩(wěn)態(tài)時(shí)，F(xiàn)ALC NHC可持續(xù)性產(chǎn)生適量IL-5、IL-6與IL-13［6］，LNH細(xì)胞卻不能產(chǎn)生IL-6［9］。在IL-33刺激或IL-2與IL-25的共同刺激后，F(xiàn)ALC NHC可釋放大量IL-5與IL-13;但I(xiàn)L-33對(duì)LNH細(xì)胞的激活需要輔助刺激信號(hào)的參與，如IL-2、IL-7、TSLP。獨(dú)立的IL-25刺激信號(hào)無(wú)法激活FALC NHC，亦無(wú)法作用于分離培養(yǎng)的LNH細(xì)胞，但卻可在體內(nèi)激活LNH細(xì)胞。值得注意的是，雖然天然輔助細(xì)胞均表達(dá)IL-4的相應(yīng)mRNA，但I(xiàn)L-33或IL-25與IL-2的刺激均無(wú)法誘導(dǎo)NHC產(chǎn)生IL-4。迄今為止，只有十四酰佛波乙酸酯(phorbol myristate acetate，PMA)與離子霉素的共同作用可誘導(dǎo)IL-4的產(chǎn)生，這是促使NHC分泌IL-4的唯一刺激信號(hào)。此外，在PMA與離子霉素的聯(lián)合刺激下，天然輔助細(xì)胞還可產(chǎn)生大量IL-2、IL-5、IL-6、GM-CSF與IFN-r［3］。

4 天然輔助細(xì)胞對(duì)相關(guān)疾病的影響

4.1 在寄生蟲感染中的作用

為探究NHC在寄生蟲感染中的作用，Moro等人以感染Nippostrongylus brasiliensis的小鼠作為鉤蟲病的疾病模型。經(jīng)Nippostrongylus brasiliensis感染后，γc－/－Rag2－/－小鼠因體內(nèi)缺乏NHC而無(wú)法產(chǎn)生足量的IL-5與IL-13，導(dǎo)致杯狀細(xì)胞增生及黏液分泌受到限制，為寄生蟲在腸壁的附著作用提供了適宜的條件，從而縮短了寄生蟲在鼠體內(nèi)的侵襲時(shí)間及發(fā)育過(guò)程。而將從FALC中分離純化的NHC回輸至γc－/－Rag2－/－鼠體內(nèi)后，鼠體內(nèi)的IL-5與IL-13水平明顯升高，杯狀細(xì)胞的增生過(guò)程得到修復(fù)，大量黏液分泌至腸腔，干擾寄生蟲在腸壁的依附作用，從而減慢寄生蟲的感染進(jìn)程［3］。然而，據(jù)報(bào)道，寄生蟲的完全驅(qū)除需要T細(xì)胞的參與，據(jù)實(shí)驗(yàn)所得，只有將IL-4－/－IL-13－/－CD4+T cell過(guò)繼轉(zhuǎn)移給Rag2－/－小鼠后，小鼠體內(nèi)的Nippostrongylus brasiliensis才可被完全清除［2］。因此，NHC在寄生蟲的感染過(guò)程中發(fā)揮輔助性作用，而不能完全驅(qū)除成蟲。此外Yasuda等人研究了LNH細(xì)胞對(duì)于肺部寄生蟲感染的作用，他們通過(guò)使用感染S.venezuelensis的小鼠模型發(fā)現(xiàn):小鼠體內(nèi)NHC在警告素IL-33的刺激下，大量積聚于肺部，在肺部增殖并分泌高水平的IL-5與IL-13，誘導(dǎo)肺部嗜酸性炎癥反應(yīng)，進(jìn)而在驅(qū)除肺部寄生蟲幼蟲的過(guò)程中發(fā)揮輔助性作用［11］。

綜上所述，寄生蟲侵襲引起機(jī)體組織損傷，壞死細(xì)胞分泌IL-25與IL-33等警示因子，這些因子作用于NHC等固有免疫細(xì)胞，使其產(chǎn)生IL-5與IL-13，進(jìn)一步促進(jìn)肺部嗜酸性粒細(xì)胞與小腸杯狀細(xì)胞大量增生。其中NHC是產(chǎn)生IL-5與IL-13的核心固有細(xì)胞群。因此，天然輔助細(xì)胞可能對(duì)于控制寄生蟲感染的肺部階段以及抵抗腸內(nèi)早期寄生蟲的依附發(fā)揮關(guān)鍵作用［2，10］。

4.2 參與呼吸道炎癥及過(guò)敏反應(yīng)

NHC，尤其是LNH，分泌大量IL-5與IL-13，促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞與杯狀細(xì)胞增生，引起呼吸道黏液分泌、平滑肌收縮，并選擇性激活巨噬細(xì)胞，引起氣道高反應(yīng)性(airway hyper reactivity，AHR)，促進(jìn)氣道重塑［11］，從而參與過(guò)敏原(蛋白酶、塵螨、病毒、真菌)介導(dǎo)的呼吸道過(guò)敏性疾病及炎癥。Halim等人報(bào)道了LNH細(xì)胞在蛋白酶引起的呼吸道炎癥反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮重要作用。對(duì)Rag2－/－小鼠實(shí)施鼻腔注射木瓜蛋白酶的處置后，小鼠肺部嗜酸性粒細(xì)胞快速分裂增殖，黏液大量分泌，支氣管肺泡上皮細(xì)胞灌洗液中IL-5與IL-13的水平明顯升高;而對(duì)缺乏LNH 細(xì)胞的Rag2－/－IL-2rg－/－實(shí)施上述處置后，IL-5與IL-13的水平升高不明顯。注射CD25mb－中和抗體使LNH細(xì)胞失活后，木瓜蛋白酶介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有所緩解。然而，將LNH細(xì)胞過(guò)繼性轉(zhuǎn)入Rag2－/－IL-2rg－/－鼠體內(nèi)后，嗜酸性粒細(xì)胞增殖及黏液分泌的過(guò)程得以激活，過(guò)敏性癥狀加重。以上實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，LNH細(xì)胞在獨(dú)立于T細(xì)胞的過(guò)敏性肺部過(guò)敏性炎癥反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用［5］。

此外，在真菌及病毒介導(dǎo)的肺部炎癥反應(yīng)及過(guò)敏性疾病中，天然輔助細(xì)胞也是誘發(fā)疾病的關(guān)鍵性因素。據(jù)報(bào)道，肺部天然輔助細(xì)胞參與由H3N1與H1N1流感病毒株感染所引起的呼吸道過(guò)敏反應(yīng)及組織炎癥［12-14］。同時(shí)，人與鼠體內(nèi)的NHC均可能持續(xù)性表達(dá)GAGA-3與EB-1，進(jìn)一步誘導(dǎo)Th2型細(xì)胞因子的分泌，從而加重病原體感染所引起的哮喘［15］。

5 研究局限及前景展望

除了在抗寄生蟲感染的保護(hù)性免疫及過(guò)敏反應(yīng)中發(fā)揮重要作用外，天然輔助細(xì)胞可能在脂肪組織中扮演重要角色。近年來(lái)，越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)表明免疫細(xì)胞與脂肪細(xì)胞的相互作用對(duì)調(diào)節(jié)脂肪組織平衡發(fā)揮重要作用。據(jù)報(bào)道，IL-33介導(dǎo)巨噬細(xì)胞M1與M2亞型的相互轉(zhuǎn)換，進(jìn)而參與脂肪組織的炎癥反應(yīng)過(guò)程［16］。那么定位于FALC的NHC在脂肪組織的穩(wěn)態(tài)平衡中具有何作用呢?此外，天然輔助細(xì)胞存在于多種組織器官中，并且已知的FALC NHC與LNH細(xì)胞在生物學(xué)特征及功能方面存在著細(xì)微差異［9］，那么，在參與炎癥反應(yīng)時(shí)，定位不同的NHC是否具有其獨(dú)特作用呢?同時(shí)，作為一種固有淋巴細(xì)胞，NHC只有與其他免疫細(xì)胞共同協(xié)作方可完成一系列免疫應(yīng)答。如此而言，NHC與其他固有淋巴細(xì)胞、抗原特異性T、B細(xì)胞之間的聯(lián)系及其協(xié)同作用機(jī)制也成為有待研究的又一課題。另外，對(duì)于由不同團(tuán)隊(duì)在相同時(shí)期發(fā)現(xiàn)并給予不同命名的2型固有淋巴細(xì)胞群而言，天然輔助細(xì)胞與其余3種細(xì)胞的關(guān)系尚未明了。迄今為止，對(duì)NHC的研究?jī)H有兩年多歷程，諸多問(wèn)題有待進(jìn)一步探索與研究。

因NHC可通過(guò)產(chǎn)生IL-5與IL-13加重呼吸道過(guò)敏性炎癥［17］，故調(diào)節(jié)NHC的發(fā)育及功能以達(dá)到緩解和治療相關(guān)疾病的目的，成為臨床研究熱點(diǎn)。目前，多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)以IL-25/IL-33及其受體為靶向目標(biāo)，利用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型，通過(guò)中和性抗體封閉天然輔助細(xì)胞的活化及其生物學(xué)功能，進(jìn)而控制過(guò)敏反應(yīng)及炎癥反應(yīng)［11］。近期研究還發(fā)現(xiàn)，RORα是參與NHC發(fā)育過(guò)程的重要轉(zhuǎn)錄因子［4］，因此，能否通過(guò)RORα抑制劑來(lái)阻礙肺部炎癥反應(yīng)中NHC的產(chǎn)生及其作用值得期待。隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)研究的不斷深入和進(jìn)展，人們會(huì)對(duì)NHC有更加深刻的認(rèn)識(shí)，并逐漸將其應(yīng)用于臨床診斷與治療的過(guò)程中。

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