姜雪梅， 趙娟娟, 姚 華， 蘇廣龍， 林玉婷

(1新疆醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院， 烏魯木齊 830011; 2新疆烏魯木齊市婦幼保健院， 烏魯木齊 830001;3新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院， 烏魯木齊 830054)

妊娠期糖尿病( GDM)為糖尿病病因分類中一個(gè)獨(dú)立的類型。在世界各國(guó)，GDM的發(fā)生率為1%～14%[1]。我國(guó)GDM的發(fā)生率為1%～5%，并且近幾年呈明顯增高的趨勢(shì)[1]。大多數(shù)GDM患者，其糖代謝的功能在產(chǎn)后能自行恢復(fù)正常，但是將來(lái)患Ⅱ型糖尿病的機(jī)會(huì)卻大大增加。妊娠糖尿病的臨床經(jīng)過比較復(fù)雜，其對(duì)孕婦自身和胎兒均會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重危害，所以必須引起臨床足夠的重視。

對(duì)GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究已有40多年的歷史。在此期間，各國(guó)學(xué)者對(duì)GDM的篩查方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及應(yīng)對(duì)妊娠期的哪些人群進(jìn)行干預(yù)、對(duì)何種程度的糖代謝異常者進(jìn)行管理等問題爭(zhēng)議不斷[1]。目前，測(cè)定糖化血紅蛋白(HBA1c)已被列為“糖尿病患者”的常規(guī)監(jiān)測(cè)項(xiàng)目[2]。因?yàn)镠BA1c每變化1%，則血糖變化2 mmol/L，所以在用HBA1c估計(jì)血糖水平時(shí)，微小的偏差即有一個(gè)放大的效應(yīng)。然而，目前國(guó)內(nèi)外的文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)是否能將HBA1c作為GDM的主要篩查診斷指標(biāo)仍存在爭(zhēng)議，尤其是使用新的GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)后的診斷界值定位。本研究主要通過診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)方法，分析評(píng)價(jià)HBA1c篩查診斷GDM的臨床價(jià)值，從而為臨床應(yīng)用提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取 2012年1月-2013年6月在新疆烏魯木齊市婦幼保健院婦產(chǎn)醫(yī)院同時(shí)進(jìn)行空腹血糖(FPG)、75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)和HBA1c檢測(cè)的24～28 w孕婦共計(jì)541例作為研究對(duì)象，年齡19～43歲, 平均 28歲。所有孕婦均排除內(nèi)分泌疾病、貧血、孕前糖尿病、高血壓以及其他妊娠期合并癥。所選擇的孕婦在孕期、年齡、產(chǎn)次等方面具有較好的可比性。以O(shè)GTT金標(biāo)準(zhǔn)診斷，按照ADA 2011 年1月發(fā)布的新的GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)，將研究對(duì)象分為GDM組(病例組267例)和正常妊娠組(對(duì)照組274例)。

1.2方法患者清晨空腹，用氟化鈉抗凝管采集靜脈血3 mL，用于空腹血糖測(cè)定；采用EDTA-K2抗凝管2 mL 測(cè)定HBA1c；口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)檢測(cè)：將75 g無(wú)水葡萄糖粉溶解于300 mL水中，患者在5 min內(nèi)服完，期間禁食、靜坐、禁煙，分別于服糖后1、2 h采集靜脈血，測(cè)定血漿葡萄糖濃度。

1.2.1 相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)方法 均使用“BECKMAN-COULTER AU2700”全自動(dòng)生化分析儀進(jìn)行檢測(cè)。糖化血紅蛋白采用免疫比濁法，試劑盒由北京利德曼公司生產(chǎn)。血糖測(cè)定采用葡萄糖氧化酶法(GOD)，試劑盒由北京九強(qiáng)公司生產(chǎn)。

1.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 口服75 g OGTT試驗(yàn)：分別測(cè)定空腹、糖負(fù)荷后1 h、糖負(fù)荷后2 h， 共3個(gè)點(diǎn)的血糖濃度；血糖診斷界值分別為5.1、10.0和8.5 mmol/L，OGTT 3項(xiàng)血糖中任意一點(diǎn)血糖值異常，即診斷為GDM。

1.2.3 方法學(xué)評(píng)價(jià) ROC曲線分析:按國(guó)際診斷GDM標(biāo)準(zhǔn)診斷的總體GDM為金標(biāo)準(zhǔn)，HBA1c、FPG為診斷指標(biāo)，通過建立受試者工作特征(ROC)曲線，分析評(píng)價(jià)FPG、HBA1c在GDM篩查診斷中的應(yīng)用價(jià)值。按國(guó)際診斷GDM標(biāo)準(zhǔn)診斷的總體GDM為金標(biāo)準(zhǔn)，HBA1c為診斷標(biāo)準(zhǔn)，建立ROC曲線，以曲線下面積(AUC)分析HBA1c的診斷率。通過分析AUC，確定合適的HBA1c篩查GDM的切點(diǎn)。對(duì)FPG、HBA1c 2種篩查方法進(jìn)行靈敏度、特異度、陰陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、漏診率、總符合率的方法學(xué)評(píng)價(jià)，比較其診斷效率。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料行t檢驗(yàn)，率的比較行χ2檢驗(yàn)及Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)，P<0.01為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1FPG、HBA1c診斷GDM的ROC曲線FPG、HBA1c篩查GDM的ROC曲線見圖1。FPG、HBA1c篩查GDM的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.819、0.901，HBA1c的AUC較大，其診斷具有較高的準(zhǔn)確性，診斷價(jià)值最佳，以參考值上限為診斷界點(diǎn)時(shí)，HBA1c的診斷效率明顯高于FPG，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001),見表1。

表1 FPG、HBA1c診斷GDM的曲線下面積

圖1 FPG、HBA1c篩查GDM的ROC曲線圖

2.2HBA1c各Cut-off值的靈敏度、特異度、陰陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、符合率和漏診率HBA1c取5.75%時(shí)的符合率最高(81.80%)，漏診率也最高(24.00%)，靈敏度較低(76.00%)。HBA1c取5.45%時(shí)的靈敏度為94.40%，特異度為66.40%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為73.10%，陰性預(yù)測(cè)值為92.30%，符合率為80.10%，漏診率為5.60%，故將其Cut-off定在高靈敏度的水平(94.40%)，取5.45%，以期盡量降低漏診率，見表2。

表2 HBA1c各Cut-off值的敏感度、特異度、陰陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、符合率和漏診率/%

2.3FPG、HBA1c2項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)篩查診斷GDM的效果評(píng)價(jià)將FPG臨界值(5.1 mol/L)和HBA1c得到的臨界值(5.45%)代入選定的541例樣本人群中計(jì)算相應(yīng)的診斷指標(biāo)。HBA1c的檢測(cè)靈敏度(94.4%)明顯高于FPG(61.0%)，并且HBA1c的漏診率(5.6%)明顯低于FPG的漏診率(39.0%)。HBA1c較FPG更適用于篩查診斷GDM，見表3。

表3 FPG、HBA1c 2項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)診斷GDM的效果評(píng)價(jià)/%

3 討論

2011年，我國(guó)修改了GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，衛(wèi)生部“全國(guó)醫(yī)療服務(wù)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)”在公布的GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)中強(qiáng)調(diào)妊娠期首次檢查時(shí)，孕婦就應(yīng)進(jìn)行血糖檢測(cè)，從而將孕前漏診的糖尿病患者及時(shí)診斷出來(lái)；有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)在妊娠24～28 w以及28 w以后直接進(jìn)行75 g OGTT檢查?；谖覈?guó)地域遼闊的特點(diǎn)，各地GDM的發(fā)病率存在著一定差異，對(duì)于資源落后地區(qū)，沒有條件對(duì)所有孕婦在24～28 w都進(jìn)行75 g OGTT檢查的，可以考慮先進(jìn)行FPG檢查。如果FPG>5.1 mmol/L，則可以直接診斷GDM；若FPG<4.4 mmol/L，則可暫不進(jìn)行75 g OGTT檢查，而只需對(duì)FPG在4.4～5.1 mmol/L的孕婦行75 g OGTT檢查。

GDM的早期篩查診斷，對(duì)于母嬰雙方均有重要意義，可以減少妊娠期多種并發(fā)癥的發(fā)生，并且降低新生兒出生畸形率的發(fā)生。其常用的篩查指標(biāo)有FPG、GCT、OGTT、HBA1c[3]。我院臨床一般使用FPG、HBA1c、OGTT 3項(xiàng)指標(biāo)。如若孕期僅依靠FPG檢查，則非常容易造成GDM漏診，而延誤治療，產(chǎn)生嚴(yán)重后果。在本研究中，F(xiàn)PG的漏診率為39.0%。OGTT是傳統(tǒng)的診斷GDM的確診試驗(yàn)，但也存在其方法的局限性。近年來(lái)，在妊娠糖尿病的診斷上，HBA1c的檢測(cè)在臨床得到了廣泛的應(yīng)用并取得良好的效果，與FPG、OGTT比較而言，其穩(wěn)定性好，所受的影響因素較少(如空腹、藥物、應(yīng)激等因素)，且操作流程簡(jiǎn)單，不需要多次采血，比OGTT更容易被患者接受[4-5]。

HBA1c的主要成分是糖化血紅蛋白，它是血液中血糖與紅細(xì)胞內(nèi)的血紅蛋白結(jié)合的產(chǎn)物，其濃度越高表示血糖與血紅蛋白結(jié)合得越多，妊娠糖尿病的病情就越嚴(yán)重。本研究中，F(xiàn)PG、HBA1c診斷GDM的ROC曲線及曲線下面積的結(jié)果顯示: HBA1c的AUC最大，HBA1c的診斷效率明顯高于FPG，因此認(rèn)為其診斷的準(zhǔn)確性較高，診斷價(jià)值最佳。本研究中，HBA1c的ROC曲線分析顯示，將5.75%作為單個(gè)HBA1c水平的切點(diǎn)具有最好的診斷價(jià)值。因?yàn)榇藭r(shí)的敏感度與特異度之和最大，敏感度達(dá)到76.00%，特異度為87.20%。但是新的GDM診治理念尤其強(qiáng)調(diào)了早期識(shí)別孕期合并的輕度高血糖的重要性，5.75%的 HBA1c 水平作為篩查標(biāo)準(zhǔn)其敏感性不理想，漏診率太高，并且由于GDM早期的及時(shí)診治將有利于患者的治療和康復(fù)，有利于孕婦的預(yù)后及產(chǎn)兒，而漏診則會(huì)造成嚴(yán)重的后果。另外，臨床上已經(jīng)有一整套切實(shí)可行的治療方案來(lái)幫助GDM患者改善血糖水平，所以將其診斷界值定在較高的敏感度水平(94.4%)，以期盡量篩檢出病人，將漏診率盡可能控制在較低的水準(zhǔn)，這就需要降低HBAlc的分界值水平。本研究發(fā)現(xiàn)，以 HBA1c>5.45% 作為切點(diǎn)，敏感度可達(dá)到94.40%，陰性預(yù)測(cè)值為92.30%。但于此同時(shí)，其特異度也降低了。由于采取這種提高靈敏度的方式，意味著提高了誤診率，而考慮到誤診對(duì)于孕婦造成的心理壓力遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及漏診造成的后果那樣嚴(yán)重，應(yīng)該是在宣教和醫(yī)生與患者的溝通中可以得到理解和采取適當(dāng)解決方式的。根據(jù)國(guó)際妊娠合并糖尿病研究組織(IADPSG)專家組的共識(shí)，加強(qiáng)對(duì)于這一部分孕婦的監(jiān)測(cè)和整體管理，不但可以降低不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)[6-8]，還可以抓住妊娠這一特殊的機(jī)會(huì)，用于有效地干預(yù)孕婦及其家族內(nèi)肥胖、糖尿病等代謝性異常疾病，意義深遠(yuǎn)。因?yàn)镚DM 不僅會(huì)影響到妊娠結(jié)局，同時(shí)也是母親及其子女患Ⅱ型糖尿病、遠(yuǎn)期肥胖等的風(fēng)險(xiǎn)因素，是Ⅱ型糖尿病大流行的“先驅(qū)者”[9]。因此，對(duì)于GDM，除了要求其篩查診斷試驗(yàn)具有較高的特異性，更加需要強(qiáng)調(diào)篩查方法的敏感性。為了達(dá)到這個(gè)目標(biāo)，本研究結(jié)果表明，選擇HBA1c>5.45%這個(gè)切點(diǎn)是一可行途徑。這與岳春東等[10]將5.6%作為HBA1c的診斷界值有一定差異，可能與入選的研究對(duì)象中民族比例不同有關(guān)，包玉倩等[11]報(bào)道HBA1c存在種族和民族的差異。HBA1c<5.45%的孕婦，其糖代謝正常的可能性最大；HBA1c>5.45%的孕婦，則極可能就是GDM。

本研究綜合權(quán)衡利弊，舍棄部分的誤診率，更加注重降低漏診率。通過靈敏度、特異度、漏診率、符合度、陰性預(yù)測(cè)值和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值6項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)的對(duì)比分析后，確定選擇5.45%是最合適的。

本研究通過FPG、HBA1c檢測(cè)的靈敏度、特異度、符合率、陰性預(yù)測(cè)值、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及漏診率的比較發(fā)現(xiàn)，在診斷GDM時(shí)HBA1c的評(píng)價(jià)指標(biāo)優(yōu)于FPG。引入了陰、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值作為方法學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)，所有研究對(duì)象中HBA1c檢測(cè)陽(yáng)性患者最終確診為妊娠糖尿病的可能性為73.1%，檢測(cè)陰性的患者最終排除妊娠糖尿病的可能性為92.3%。在GDM的診斷中，更加注重診斷方法是否具有較高的靈敏度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和符合率，因此認(rèn)為HBA1c的檢測(cè)在GDM的早期診斷上有一定優(yōu)勢(shì)。

本試驗(yàn)結(jié)果中的數(shù)據(jù)是適用于新疆烏魯木齊市(本地區(qū))和烏魯木齊市婦幼保健院檢驗(yàn)科(本實(shí)驗(yàn)室)的，可指導(dǎo)臨床早期診斷GDM，在一定程度上盡量降低早期GDM的漏診率，并減少孕婦多次抽血的痛苦和心理畏懼，以及為了配合OGTT檢查的需要，長(zhǎng)時(shí)間空腹帶來(lái)的各種不適。還為今后制定更為合適的HBA1c 切點(diǎn)提供了第一手資料；同時(shí)為深入研究HBA1c的臨床應(yīng)用價(jià)值積累了更多的有力證據(jù)。

本研究聯(lián)合檢測(cè)FPG和HBA1c 2 項(xiàng)篩查指標(biāo)，既可提高診斷GDM的陽(yáng)性率，又可降低FPG篩查的漏診率?？紤]將 HBA1c 5.45%定為篩查 GDM 的Cut-off 值，對(duì)孕婦的針對(duì)性和指導(dǎo)性可能更好，并可以更大程度提高篩查的敏感度，從而降低漏診率。但這一界值的確定需要進(jìn)一步增大統(tǒng)計(jì)量，進(jìn)行臨床驗(yàn)證。分析評(píng)價(jià)HBA1c各項(xiàng)診斷試驗(yàn)指標(biāo)，認(rèn)為其在妊娠糖尿病早期診斷中具有重要臨床應(yīng)用價(jià)值，而且應(yīng)用前景很好。雖然，患者檢測(cè)糖化血紅蛋白時(shí)的費(fèi)用高于血糖測(cè)定，但在糖尿病的診斷中，其總的花費(fèi)并不比血糖測(cè)定高。而且，如果能有效促進(jìn)糖尿病的早期發(fā)現(xiàn)，還能減少由于遠(yuǎn)期相關(guān)并發(fā)癥可能消耗的巨大醫(yī)療資源，也給孕婦自身減少很多因接受檢查而帶來(lái)的不必要的心理和身體上的痛苦。

目前，對(duì)于將 HBA1c作為篩查手段較多的顧慮是其檢測(cè)方法不統(tǒng)一、不規(guī)范造成結(jié)果不準(zhǔn)確以及受到異常糖化蛋白病、貧血等臨床合并情況的影響。隨著我國(guó)“糖化血紅蛋白標(biāo)準(zhǔn)化”計(jì)劃的逐步啟動(dòng)和實(shí)施，將進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)其檢測(cè)方法的規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化。而且新的檢測(cè)方法已經(jīng)可以識(shí)別或者不受異常血紅蛋白結(jié)構(gòu)的影響，至于貧血，在臨床實(shí)際中也是容易識(shí)別和診斷的。

綜上所述，HBA1c篩查GDM的AUC>0.9，有較高的準(zhǔn)確性。選擇5.45%作為Cut-off值的診斷效率較高，在篩查GDM中具有一定的臨床價(jià)值。HBA1c可作為較FPG更有效的一項(xiàng)篩查診斷GDM的指標(biāo)。相信 HBA1c今后在包括妊娠糖尿病在內(nèi)的糖代謝異常的篩查、診斷、治療中將發(fā)揮更大的作用。

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