黃圣良+程玉蘭+馬翰斐

【摘要】 目的：通過(guò)觀察雷尼酸鍶聯(lián)合強(qiáng)骨膠囊對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折愈合的影響，以探討中西醫(yī)結(jié)合治療骨質(zhì)疏松性骨折的意義。方法：30只SD大鼠給予維甲酸灌胃，制造骨質(zhì)疏松性骨折模型成功后，按隨機(jī)數(shù)字表分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組15只。實(shí)驗(yàn)組給予雷尼酸鍶聯(lián)合強(qiáng)骨膠囊灌胃，對(duì)照組給予生理鹽水灌胃，于2周、4周和6周處死實(shí)驗(yàn)鼠，進(jìn)行骨痂大小的測(cè)量及組織學(xué)研究。結(jié)果：2周時(shí)兩組骨痂大小比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；4周時(shí)實(shí)驗(yàn)組骨痂大小較對(duì)照組小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；6周時(shí)實(shí)驗(yàn)組骨痂大小明顯小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。2周時(shí)組織學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組成骨細(xì)胞數(shù)目較對(duì)照組無(wú)明顯增多；4周及6周時(shí)則明顯增多。結(jié)論：雷尼酸鍶聯(lián)合強(qiáng)骨膠囊治療維甲酸所致大鼠骨質(zhì)疏松性骨折療效顯著。

【關(guān)鍵詞】 骨質(zhì)疏松； 大鼠； 骨折愈合； 雷尼酸鍶； 強(qiáng)骨膠囊

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis）是一種以單位體積內(nèi)骨量減少、骨小梁數(shù)目減少、骨皮質(zhì)變薄、骨組織微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞、骨髓腔增寬、骨脆性增加及骨折危險(xiǎn)幾率增加為特征的骨骼綜合性疾病。骨折是骨質(zhì)疏松癥最嚴(yán)重后果，且發(fā)生骨折后相較正常愈合緩慢。強(qiáng)骨膠囊和雷尼酸鍶是臨床治療骨質(zhì)疏松的常用中藥和西藥，兩藥合用能否更促進(jìn)骨質(zhì)疏松性骨折愈合，國(guó)內(nèi)外少有報(bào)道。本研究通過(guò)建立SD大鼠骨質(zhì)疏松性骨折的模型，觀察雷尼酸鍶聯(lián)合強(qiáng)骨膠囊對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折愈合的影響，探討中西藥結(jié)合治療骨質(zhì)疏松性骨折的意義。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 選擇5個(gè)月齡雌性SD大鼠30只，體質(zhì)量215～235 g。

1.2 方法

1.2.1 骨質(zhì)疏松模型的制作 對(duì)30只未交配過(guò)的健康成年雌性SD大鼠進(jìn)行造模，給予維甲酸80 mg/（kg·d）灌胃，共15 d。將30只骨質(zhì)疏松造型成功的SD大鼠按隨機(jī)數(shù)字表法分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各15只。

1.2.2 SD大鼠骨質(zhì)疏松性骨折模型的建立 確定骨質(zhì)疏松SD大鼠模型建立成功后，兩組SD大鼠用同樣的方法進(jìn)行腹腔注射麻醉，麻醉效果滿意后，在無(wú)菌條件下，隨機(jī)選一側(cè)股骨，暴露股骨干，在股骨中段行橫行截骨，制作橫行骨折模型，然后通過(guò)成人掌指骨微型接骨板內(nèi)固定，固定效果良好后，逐層縫合包扎傷口。術(shù)后給予腹腔內(nèi)注射抗生素，預(yù)防感染，然后將SD大鼠放回飼養(yǎng)籠中，自由活動(dòng)，常規(guī)飼養(yǎng)。

1.2.3 給藥方法和劑量 自骨質(zhì)疏松性骨折后第1天開始，實(shí)驗(yàn)組每只SD大鼠按雷尼酸鍶400 mg/（kg·d）+強(qiáng)骨膠囊90 mg/（kg·d）灌胃；對(duì)照組給予同體積生理鹽水灌胃，共6周。

1.2.4 骨痂大小測(cè)量 通過(guò)PACS采集系統(tǒng)對(duì)骨痂大小進(jìn)行測(cè)量，對(duì)患側(cè)股骨骨痂最寬處及相應(yīng)健側(cè)股骨同一水平骨干寬度進(jìn)行測(cè)量。用患側(cè)寬度數(shù)據(jù)除以健側(cè)寬度數(shù)據(jù)，得到相對(duì)數(shù)。用寬度的相對(duì)數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.2.5 病理組織學(xué)檢查 分別于2、4、6周對(duì)實(shí)驗(yàn)SD大鼠用腹腔內(nèi)注射水合氯醛8 mL/kg的方法處死，解剖分離出股骨，立即用甲醛溶液（pH=7.4）浸泡并固定；24 h后取出用10%EDTA（pH=7.4）脫鈣液浸泡并持續(xù)脫鈣3～5周；10%EDTA（pH=7.4）脫鈣液每5～7天進(jìn)行更換，用針刺檢測(cè)脫鈣效果滿意后，乙醇梯度脫水，石蠟包埋，連續(xù)切5 μm片，HE常規(guī)染色，Nikon E700型顯微鏡下觀察。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SAS 9.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)方法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組骨質(zhì)疏松模型BMC值比較 對(duì)照組BMC平均值為（0.1286±0.0034）g/cm2，實(shí)驗(yàn)組為（0.1194±0.0040）g/cm2，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.026），維甲酸SD大鼠骨質(zhì)疏松制造模型成功。

2.2 兩組影像學(xué)分析 根據(jù)X線片觀察可見(jiàn)實(shí)驗(yàn)組相比對(duì)照組骨痂形成較小，4周時(shí)未發(fā)現(xiàn)骨折線，骨痂開始塑形，骨髓腔已經(jīng)開始貫通；6周時(shí)骨折愈合，骨折端骨髓腔完全貫通，骨痂塑形已經(jīng)接近完成。對(duì)照組在4、6周時(shí)，骨折端仍清晰可見(jiàn)；且4周時(shí)，對(duì)照組骨折線較實(shí)驗(yàn)組清晰，骨痂較實(shí)驗(yàn)組肥大，見(jiàn)圖1～4。

2.3 兩組骨痂大小相對(duì)數(shù)的比較 2周時(shí)兩組骨痂大小相對(duì)數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；4周時(shí)實(shí)驗(yàn)組骨痂大小相對(duì)數(shù)較對(duì)照組小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；6周實(shí)驗(yàn)組骨痂大小相對(duì)數(shù)明顯小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見(jiàn)表1。

2.4 病理組織學(xué)檢查 2周時(shí)組織學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組成骨細(xì)胞數(shù)目較對(duì)照組無(wú)明顯增多；4周及6周時(shí)實(shí)驗(yàn)組成骨細(xì)胞數(shù)目較對(duì)照組明顯增多，見(jiàn)圖5～6。

3 討論

骨折愈合是破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞聯(lián)合作用的結(jié)果，早期破骨細(xì)胞可以清除死骨，中晚期破骨細(xì)胞使骨痂上形成陷窩，成骨細(xì)胞附著在陷窩上，隨后成骨細(xì)胞可產(chǎn)生新的骨單位，如此完成骨痂塑形過(guò)程。

雷尼酸鍶是具有雙重作用的新型的抗骨質(zhì)疏松藥。與其他藥物不同，雷尼酸鍶可誘導(dǎo)骨重建及解偶聯(lián)，具有刺激骨形成、抑制骨吸收的雙重作用，能增加骨的密度及強(qiáng)度，但對(duì)骨基質(zhì)的礦化無(wú)影響，不改變骨的晶體結(jié)構(gòu)，從而有效降低骨折風(fēng)險(xiǎn)。雷尼酸鍶調(diào)控骨量的機(jī)制還不是很清楚，但可能是通過(guò)鈣敏感受體發(fā)揮作用，一方面，雷尼酸鍶通過(guò)鈣敏感受體，促進(jìn)I型膠原的合成和加速骨基質(zhì)礦化，促進(jìn)前成骨細(xì)胞增殖及向成骨細(xì)胞分化；另一方面，通過(guò)鈣敏感受體抑制破骨前體細(xì)胞分化、成熟及促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡，從而降低破骨細(xì)胞活性，降低骨骼的吸收。在體外，雷尼酸鍶可通過(guò)增加OPG/RANK比值濃度的依賴性，上調(diào)成骨細(xì)胞的表達(dá)，從而達(dá)到抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成的雙重效果[1]。有研究發(fā)現(xiàn)鈣敏感受體敲出可以使雷尼酸鍶對(duì)OPG和RANK的效應(yīng)消失，故考慮在雷尼酸鍶對(duì)OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)影響中，鈣敏感受體起介導(dǎo)作用[2]。鍶可通過(guò)鈣敏感受體介導(dǎo)，激活磷脂酶c和核轉(zhuǎn)錄因子KB，促進(jìn)成熟破骨細(xì)胞的凋亡，與鈣有所不同的是鍶誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡與PKCβⅡ的活化相關(guān)，不依賴于三磷酸肌醇[3]。由于鍶和鈣發(fā)揮作用的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通道不完全相同，兩者聯(lián)合使用可共同促進(jìn)成熟破骨細(xì)胞凋亡。此外，雷尼酸鍶可增加鈣敏感受體基因敲除小鼠成骨細(xì)胞數(shù)量，小鼠的成骨細(xì)胞可能含有不同于鈣敏感受體的其他陽(yáng)離子感應(yīng)受體，提示雷尼酸鍶通過(guò)不僅僅通過(guò)鈣敏感受體起作用，而是可以通過(guò)不同的信號(hào)通路影響破骨細(xì)胞、成骨細(xì)胞發(fā)揮不同功能[4]。有研究發(fā)現(xiàn)鍶可減少原代培養(yǎng)的成骨細(xì)胞硬骨素表達(dá)，從而通過(guò)影響wnt信號(hào)通路促進(jìn)骨形成，還可以抑制氧化應(yīng)激從而發(fā)揮抗骨質(zhì)疏松的作用[5-6]。有研究發(fā)現(xiàn)，用雷尼酸鍶處理從小鼠顱骨細(xì)胞分離出原代成骨細(xì)胞可使骨鈣化結(jié)節(jié)濃度增加，能促進(jìn)從骨祖細(xì)胞到成熟骨細(xì)胞等不同階段的成骨細(xì)胞分化成熟，表現(xiàn)為ALP、骨鈣素和骨唾液酸蛋白等成骨細(xì)胞標(biāo)志物表達(dá)增加[7]。鍶還可增加骨形態(tài)發(fā)生蛋白-7（BMP-7）的表達(dá)，誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化。除成骨細(xì)胞作用外，雷尼酸鍶可使破骨細(xì)胞數(shù)量減少和Trap活性降低，促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡，抑制破骨細(xì)胞分化。有研究證實(shí)雷尼酸鍶在預(yù)防脊柱骨折和非脊柱骨折（包括髖部骨折）方面均有效[8]。endprint

強(qiáng)骨膠囊主要有效成分為骨碎補(bǔ)（Drynariae rhizoma），骨碎補(bǔ)是骨傷科最常用中藥，具有續(xù)傷、止痛、補(bǔ)腎強(qiáng)骨等作用，臨床上常用于治療各種骨關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松癥等[9]。骨碎補(bǔ)含有總黃酮和柚皮苷物質(zhì)，總黃酮可明顯減輕骨質(zhì)疏松癥導(dǎo)致的骨密度下降，柚皮苷物質(zhì)可改善動(dòng)物脂質(zhì)代謝。體外骨細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，骨碎補(bǔ)總黃酮能促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和活性，提高骨密度，增加骨形成，維持骨超微結(jié)構(gòu)的完整[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)骨膠囊可以明顯緩解骨質(zhì)疏松癥患者的骨痛癥狀，應(yīng)用強(qiáng)骨膠囊治療兩個(gè)療程后提高骨密度平均值6.2%，血清堿性磷酸酶、鈣水平也明顯增加[11-13]。此外，骨碎補(bǔ)總黃酮具有抑制炎癥反應(yīng)的作用，可抑制巨噬細(xì)胞分泌各種細(xì)胞因子。含骨碎補(bǔ)總黃酮血清在腫瘤壞死因子ɑ介導(dǎo)的炎癥環(huán)境下可減少成骨細(xì)胞凋亡及誘導(dǎo)成骨細(xì)胞增殖[14]。韓國(guó)Jeong等[15-16]研究也證實(shí)，骨碎補(bǔ)具有抑制破骨細(xì)胞功能的作用，以及促進(jìn)成骨前體細(xì)胞增殖、分化及成熟的作用。

本實(shí)驗(yàn)從影像學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，4周時(shí)實(shí)驗(yàn)組骨痂小于對(duì)照組（P<0.05），骨折線模糊，6周時(shí)實(shí)驗(yàn)組骨痂明顯小于對(duì)照組（P<0.05），表明雷尼酸鍶聯(lián)合強(qiáng)骨膠囊治療大鼠骨質(zhì)疏松性骨折的愈合情況明顯好于對(duì)照組。組織學(xué)檢測(cè)也顯示雷尼酸鍶聯(lián)合強(qiáng)骨膠囊組成骨細(xì)胞較多，破骨細(xì)胞數(shù)量較少，有利于骨折愈合。

綜上所述，筆者認(rèn)為骨質(zhì)疏松性骨折早期可使用雷尼酸鍶聯(lián)合強(qiáng)骨膠囊以促進(jìn)骨折愈合，方法簡(jiǎn)單實(shí)用，值得臨床應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

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（收稿日期：2014-03-10） （本文編輯：蔡元元）endprint

強(qiáng)骨膠囊主要有效成分為骨碎補(bǔ)（Drynariae rhizoma），骨碎補(bǔ)是骨傷科最常用中藥，具有續(xù)傷、止痛、補(bǔ)腎強(qiáng)骨等作用，臨床上常用于治療各種骨關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松癥等[9]。骨碎補(bǔ)含有總黃酮和柚皮苷物質(zhì)，總黃酮可明顯減輕骨質(zhì)疏松癥導(dǎo)致的骨密度下降，柚皮苷物質(zhì)可改善動(dòng)物脂質(zhì)代謝。體外骨細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，骨碎補(bǔ)總黃酮能促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和活性，提高骨密度，增加骨形成，維持骨超微結(jié)構(gòu)的完整[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)骨膠囊可以明顯緩解骨質(zhì)疏松癥患者的骨痛癥狀，應(yīng)用強(qiáng)骨膠囊治療兩個(gè)療程后提高骨密度平均值6.2%，血清堿性磷酸酶、鈣水平也明顯增加[11-13]。此外，骨碎補(bǔ)總黃酮具有抑制炎癥反應(yīng)的作用，可抑制巨噬細(xì)胞分泌各種細(xì)胞因子。含骨碎補(bǔ)總黃酮血清在腫瘤壞死因子ɑ介導(dǎo)的炎癥環(huán)境下可減少成骨細(xì)胞凋亡及誘導(dǎo)成骨細(xì)胞增殖[14]。韓國(guó)Jeong等[15-16]研究也證實(shí)，骨碎補(bǔ)具有抑制破骨細(xì)胞功能的作用，以及促進(jìn)成骨前體細(xì)胞增殖、分化及成熟的作用。

本實(shí)驗(yàn)從影像學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，4周時(shí)實(shí)驗(yàn)組骨痂小于對(duì)照組（P<0.05），骨折線模糊，6周時(shí)實(shí)驗(yàn)組骨痂明顯小于對(duì)照組（P<0.05），表明雷尼酸鍶聯(lián)合強(qiáng)骨膠囊治療大鼠骨質(zhì)疏松性骨折的愈合情況明顯好于對(duì)照組。組織學(xué)檢測(cè)也顯示雷尼酸鍶聯(lián)合強(qiáng)骨膠囊組成骨細(xì)胞較多，破骨細(xì)胞數(shù)量較少，有利于骨折愈合。

綜上所述，筆者認(rèn)為骨質(zhì)疏松性骨折早期可使用雷尼酸鍶聯(lián)合強(qiáng)骨膠囊以促進(jìn)骨折愈合，方法簡(jiǎn)單實(shí)用，值得臨床應(yīng)用。

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強(qiáng)骨膠囊主要有效成分為骨碎補(bǔ)（Drynariae rhizoma），骨碎補(bǔ)是骨傷科最常用中藥，具有續(xù)傷、止痛、補(bǔ)腎強(qiáng)骨等作用，臨床上常用于治療各種骨關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松癥等[9]。骨碎補(bǔ)含有總黃酮和柚皮苷物質(zhì)，總黃酮可明顯減輕骨質(zhì)疏松癥導(dǎo)致的骨密度下降，柚皮苷物質(zhì)可改善動(dòng)物脂質(zhì)代謝。體外骨細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，骨碎補(bǔ)總黃酮能促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和活性，提高骨密度，增加骨形成，維持骨超微結(jié)構(gòu)的完整[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)骨膠囊可以明顯緩解骨質(zhì)疏松癥患者的骨痛癥狀，應(yīng)用強(qiáng)骨膠囊治療兩個(gè)療程后提高骨密度平均值6.2%，血清堿性磷酸酶、鈣水平也明顯增加[11-13]。此外，骨碎補(bǔ)總黃酮具有抑制炎癥反應(yīng)的作用，可抑制巨噬細(xì)胞分泌各種細(xì)胞因子。含骨碎補(bǔ)總黃酮血清在腫瘤壞死因子ɑ介導(dǎo)的炎癥環(huán)境下可減少成骨細(xì)胞凋亡及誘導(dǎo)成骨細(xì)胞增殖[14]。韓國(guó)Jeong等[15-16]研究也證實(shí)，骨碎補(bǔ)具有抑制破骨細(xì)胞功能的作用，以及促進(jìn)成骨前體細(xì)胞增殖、分化及成熟的作用。

本實(shí)驗(yàn)從影像學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，4周時(shí)實(shí)驗(yàn)組骨痂小于對(duì)照組（P<0.05），骨折線模糊，6周時(shí)實(shí)驗(yàn)組骨痂明顯小于對(duì)照組（P<0.05），表明雷尼酸鍶聯(lián)合強(qiáng)骨膠囊治療大鼠骨質(zhì)疏松性骨折的愈合情況明顯好于對(duì)照組。組織學(xué)檢測(cè)也顯示雷尼酸鍶聯(lián)合強(qiáng)骨膠囊組成骨細(xì)胞較多，破骨細(xì)胞數(shù)量較少，有利于骨折愈合。

綜上所述，筆者認(rèn)為骨質(zhì)疏松性骨折早期可使用雷尼酸鍶聯(lián)合強(qiáng)骨膠囊以促進(jìn)骨折愈合，方法簡(jiǎn)單實(shí)用，值得臨床應(yīng)用。

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