劉新麗 劉芳芳 鄭 屹 沈蓓蓓 付 麗

·臨床研究與應(yīng)用·

男性乳腺癌臨床病理特征及預(yù)后分析*

劉新麗 劉芳芳 鄭 屹 沈蓓蓓 付 麗

目的：探討男性乳腺癌臨床病理特征、分子亞型特征及預(yù)后的特點。方法：收集天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院135例的男性乳腺癌患者和377例同期診斷為非特殊型浸潤性導(dǎo)管癌女性患者臨床病理資料，比較兩組預(yù)后差異，對患者年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分期、免疫組織化學(xué)指標(biāo)等因素與預(yù)后的關(guān)系進行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果：與女性乳腺癌相比，男性乳腺癌好發(fā)于乳暈區(qū)（P=0.001），具有較高的雌激素受體、孕激素受體陽性表達(dá)率（P＜0.05）；男性乳腺癌以Luminal A和Luminal B1型為主，其所占比例高于女性乳腺癌（P＜0.05）；男性乳腺癌5和10年總生存率為81.3%和68.1%、無病生存率為72.3%和50.5%，顯著低于同期診斷的女性乳腺癌5、10年總生存率（91.8%、79.2%）（P=0.001）、無病生存率（82.6%、60.9%）（P=0.003）。單因素生存分析顯示腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理學(xué)分期、HER-2狀態(tài)、分子分型是影響男性乳腺癌患者總生存和無病生存預(yù)后的因素（P＜0.05），Cox多因素分析顯示腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與男性乳腺癌患者預(yù)后有關(guān)（P＜0.05）。結(jié)論：男性乳腺癌較女性乳腺癌預(yù)后差，分子亞型以Luminal A和Luminal B1型為主，其所占比例高于女性乳腺癌，表明兩者可能具有不同的生物學(xué)行為，早期診斷、早期治療是改善其預(yù)后的關(guān)鍵。

乳腺腫瘤 男性 分子亞型 預(yù)后 總生存 無病生存

男性乳腺癌（male breast cancer，MBC）在惡性腫瘤中較少見，其發(fā)病率在所有乳腺癌中低于1.0%［1］，但近年來呈逐步上升趨勢［2］。男性與女性乳腺癌（female breast cance，F(xiàn)BC）在發(fā)病率、發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸方面存在差異，目前國內(nèi)對男性乳腺癌的報道多為小樣本的回顧性分析，缺乏對照研究。為提高對男性乳腺癌的認(rèn)識，本研究收集135例男性乳腺癌患者和同期診斷的377例女性乳腺癌患者的臨床病理資料，分析其臨床病理特征、分子亞型特征及預(yù)后的特點。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺病理研究室1995年1月至2014年5月經(jīng)病理確診的男性乳腺癌患者135例，包括119例非特殊型浸潤性導(dǎo)管癌（invasive ductal carcinoma not otherwise specified，IDC-NOS）和16例其他組織學(xué)類型，并采用抽簽法簡單隨機抽取同期診斷為IDC-NOS的女性患者377例作為對照，收集所有患者相關(guān)的臨床病理資料。所有病例均由2位高年資病理醫(yī)師復(fù)習(xí)切片并按照WHO乳腺及女性生殖器官腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)分類標(biāo)準(zhǔn)（2012年）［3］診斷分型，乳腺癌病理組織學(xué)分級按照Elston and Elli分級系統(tǒng)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級［4］。按St.Gallen共識（2013年）乳腺癌分子分型標(biāo)準(zhǔn)［5］將本研究中乳腺癌分為Luminal A、Luminal B1、Luminal B2、HER-2過表達(dá)、Basal-like型。高水平雌激素是男性乳腺癌的風(fēng)險因素，新生兒、青少年（20～30歲）、男性更年期（51～70歲）是男性乳腺發(fā)育的激素依賴性年齡高峰，在這3個年齡段中體內(nèi)的內(nèi)源性或外源性雌激素水平相對或絕對上升，針對上述年齡層次以50歲分層。本研究135例男性患者中位年齡為59（11～86）歲，377例女性患者中位年齡為57（29～87）歲。所有患者術(shù)前均未接受放化療和靶向治療。所有患者均從確診時開始隨訪，隨訪截止日期為2014年7月。共隨訪1～175個月，中位隨訪時間為55個月。本研究經(jīng)本院倫理委員會認(rèn)可。

1.2 方法

采用免疫組織化學(xué)染色SP法檢測雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progestogen receptor，PR）、人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）在乳腺癌組織的表達(dá)。ER、PR（濃度為1∶75）購自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司，HER-2（濃度為1∶600）為Thermo Fisher公司產(chǎn)品。實驗步驟按免疫組織化學(xué)SP-9000試劑盒說明書進行，每批實驗均設(shè)陽性和陰性外對照（以PBS緩沖液代替一抗），切片內(nèi)的正常乳腺組織作為內(nèi)對照，染色結(jié)果采用DAB顯色。

結(jié)果的判定由2位高年資病理醫(yī)師采用雙盲法閱片。1）ER和PR：陽性細(xì)胞著色定位于細(xì)胞核，以切片中陽性細(xì)胞≥1%為陽性［6］；2）HER-2：陽性細(xì)胞著色定位于細(xì)胞膜，浸潤性腫瘤細(xì)胞無胞膜著色為（0）；任何比率的浸潤性腫瘤細(xì)胞呈弱而不完整的胞膜著色或浸潤性腫瘤細(xì)胞＜10%呈弱但完整的胞膜著色為（+）；浸潤性腫瘤細(xì)胞≥10%呈弱或不一致的、完整的胞膜著色，或浸潤性腫瘤細(xì)胞≤30%呈強且完整的胞膜著色為（++）；浸潤性腫瘤細(xì)胞＞30%呈強且完整的胞膜著色為（+++）［7］。HER-2免疫組織化學(xué)（0）和（+）為HER-2陰性，（+++）為陽性，（++）需要通過熒光原位雜交（fluoresence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測進一步確認(rèn)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析。兩組年齡比較采用Student's t檢驗，其他因素相關(guān)性采用χ2檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier法，Log rank檢驗比較生存差異，采用Cox比例風(fēng)險模型分析影響預(yù)后的因素。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征

135例男性乳腺癌患者中128例（94.8%）均因發(fā)現(xiàn)乳腺腫物就診，7例（5.2%）因乳頭溢液就診。從發(fā)現(xiàn)乳腺腫物至就診的時間為0.1～480.0個月，平均21.8個月。腫瘤多位于乳暈區(qū)占54.8%（74/135），最大直徑為0.4～6.0 cm，平均2.6 cm。135例男性乳腺癌患者中非特殊型浸潤性導(dǎo)管癌119例（88.2%），其他病理類型包括浸潤性乳頭狀癌6例（4.4%）、黏液腺癌4例（3.0%）、腺樣囊性癌2例（1.5%）、分泌型癌2例（1.5%）、鱗狀細(xì)胞癌伴乳頭派杰氏病1例（0.7%）、髓樣癌1例（0.7%）。統(tǒng)計學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，男性乳腺癌中16例其他組織學(xué)類型剔除與否，結(jié)論一致。

本研究中，男性乳腺癌和女性乳腺癌患者的平均發(fā)病年齡分別為（59.50±11.19）歲和（57.21±14.36）歲（P＞0.05）。男性乳腺癌患者與女性患者臨床病理特征進行比較，結(jié)果顯示男性乳腺癌好發(fā)于乳暈區(qū)，且具有較高的ER、PR陽性表達(dá)率（P＜0.05）；男性乳腺癌以Luminal A和Luminal B1型多見，兩分子亞型所占比例均高于女性乳腺癌（P＜0.05，表1）。

2.2 生存情況

135例男性乳腺癌5和10年總生存率為81.3%和68.1%、無病生存率為72.3%和50.5%，顯著低于同期診斷的女性乳腺癌5和10年總生存率91.8%和79.2%（P=0.001）、無病生存率82.6%和60.9%（P=0.003），見圖1。男性乳腺癌Luminal A和Luminal B1型分子亞型的生存率分析發(fā)現(xiàn)，兩組總生存率（P=0.427）和無病生存率（P=0.284）均無顯著性差異（圖2）。

表1 135例男性乳腺癌和377例女性乳腺癌臨床病理學(xué)特征比較Table 1 Comparison ofclinicopathologicalcharacteristicsbetween groups of 135 MBC patients and 377 FBC patients

2.3 單因素和多因素Cox比例風(fēng)險模型的預(yù)后分析

將可能影響乳腺癌預(yù)后的因素包括年齡、腫瘤大小、組織學(xué)分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、pTNM分期、ER、PR、HER-2、分子分型、術(shù)后化療、放療和內(nèi)分泌治療進行單因素分析，結(jié)果顯示腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、pTNM分期、HER-2狀態(tài)、分子分型是影響男性乳腺癌患者總生存和無病生存的預(yù)后因素（P＜0.05），而患者的年齡、組織學(xué)分級、ER、PR、術(shù)后是否接受化療、放療和內(nèi)分泌治療對其預(yù)后無顯著影響（P＞0.05，表2）。

圖1 男性乳腺癌和女性乳腺癌患者生存曲線Figure 1 Survival curves of MBC and FBC patients

圖2 男性乳腺癌患者Luminal A和Luminal B1型的生存曲線Figure 2 Survival curves of MBC patients based on Luminal A and Luminal B1 subtypes

將影響男性乳腺癌患者總生存和無病生存單因素分析結(jié)果中有意義的因素納入Cox比例風(fēng)險模型進行多因素分析。pTNM分期與腫瘤大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移因存在共線性，未對其行多因素分析。多因素分析結(jié)果顯示，腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響男性乳腺癌患者總生存和無病生存的獨立預(yù)后因素（P＜0.05，表3）。

表2 男性乳腺癌患者影響預(yù)后的單因素分析Table 2 Univariate analysis of prognosis in MBC patients

表3 男性乳腺癌患者影響總生存和無病生存的Cox多因素分析Table 3 Cox multivariate analyses of OS and DFS in MBC patients

3 討論

男性乳腺癌患者發(fā)病率較低，在所有乳腺癌中以往報道所占比例不足1.0%［1］，近年來其發(fā)病率呈現(xiàn)逐步增長趨勢［2］。男性乳腺癌患者的發(fā)病率在不同地區(qū)存在差異，非洲較高、歐美次之、亞洲最低［8］，其平均發(fā)病年齡較女性乳腺癌偏高。國外報道男性乳腺癌患者平均發(fā)病年齡為65～67歲，國內(nèi)報道平均發(fā)病年齡為50～60歲，較女性乳腺癌發(fā)病年齡晚5～10年，且發(fā)病年齡頻數(shù)分布不呈現(xiàn)雙峰發(fā)病的特點［2］。本研究135例男性乳腺癌患者的平均發(fā)病年齡為59.50歲，377例女性患者的平均發(fā)病年齡為57.21歲，與文獻報道基本一致。

有文獻報道，男性乳腺癌具有與女性乳腺癌相似的臨床病理特征，非特殊型浸潤性導(dǎo)管癌是其最常見的組織學(xué)類型（64.0%～93.0%）、浸潤性乳頭狀癌次之（2.6%～5.0%）［9］。本研究135例男性乳腺癌患者中非特殊型浸潤性導(dǎo)管癌119例（88.2%）、浸潤性乳頭狀癌6例（4.4%），與文獻報道一致。73%～95%患者以乳腺無痛性腫塊伴或未伴乳頭溢液為首發(fā)癥狀就診［10］，本研究135例男性患者中128例（94.8%）均因發(fā)現(xiàn)乳腺無痛性腫物就診、7例（5.2%）因乳頭血性溢液就診，此結(jié)果與文獻報道相近。與女性乳腺癌不同，男性乳腺組織缺乏小葉結(jié)構(gòu)，乳腺小葉癌在男性乳腺癌中少見，男性乳腺癌好發(fā)于乳暈區(qū)［11］。本研究中，男性乳腺癌乳暈區(qū)發(fā)病率高于女性乳腺癌（P＜0.05），與文獻報道一致。

Nilsson等［12］研究表明，男性乳腺癌患者ER、PR陽性率分別為93.0%、77.0%；女性乳腺癌ER、PR陽性率分別為76.0%、67.0%。本研究結(jié)果顯示，男性乳腺癌ER、PR陽性率分別為83.7%、77.0%，女性乳腺癌ER、PR陽性率分別為70.8%、65.3%，男性乳腺癌的ER、PR陽性率均明顯高于女性乳腺癌（P＜0.05）。與女性乳腺癌相比，男性乳腺癌具有較高的ER、PR陽性表達(dá)率，這可能與男性雌激素水平較低有關(guān)，使雌激素與受體能夠充分結(jié)合。Lundgren等［13］研究表明，男性乳腺癌ER陽性對他莫西芬治療的反應(yīng)不同于女性乳腺癌患者，因此，激素受體陽性并不能預(yù)示男性乳腺癌有較好的預(yù)后。研究表明［14］，女性乳腺癌不同分子亞型中Luminal A型預(yù)后最好，Luminal B型次之，HER-2過表達(dá)型和Basal-like型預(yù)后最差。男性乳腺癌不同分子亞型是否與其預(yù)后相關(guān)尚無明確的臨床研究證據(jù)。Nilsson等［15］研究表明，男性乳腺癌以Luminal A型和Luminal B型多見，且比例高于女性乳腺癌。本研究發(fā)現(xiàn)，男性乳腺癌以Luminal A型和Luminal B1型為主，兩分子亞型均高于女性乳腺癌，且男性乳腺癌Luminal A型比例高于Luminal B1型，此結(jié)果與文獻報道一致。對Luminal A型和Luminal B1型兩分子亞型進行生存率分析發(fā)現(xiàn)，二者總生存率和無病生存率均無顯著性差異（P＞0.05）。因此有待于更全面、更大樣本的研究來進一步闡述不同分子亞型對于男性乳腺癌預(yù)后的意義。

男性乳腺癌與女性乳腺癌預(yù)后的差異一直存在爭議。文獻報道［16］，男性乳腺癌與女性乳腺癌的預(yù)后無明顯差異。最近有研究表明［11，17］，男性乳腺癌預(yù)后較女性乳腺癌差，其5年總生存率（79.6%vs.90.0%）和無病生存率（65.6%vs.74.9%）均明顯低于女性乳腺癌患者。本研究結(jié)果顯示，男性乳腺癌5和10年總生存率（81.3%vs.68.1%）、無病生存率（72.3%vs.50.5%），顯著低于同期診斷的女性乳腺癌患者5和10年總生存率（91.8%vs.79.2%）、無病生存率（82.6%vs. 60.9%）（P＜0.05）。單因素分析結(jié)果顯示男性乳腺癌患者的腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、pTNM分期、HER-2狀態(tài)、分子分型顯著影響其預(yù)后，多因素分析顯示腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響男性乳腺癌患者總生存和無病生存的獨立預(yù)后因素，據(jù)此本研究認(rèn)為腫瘤大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可作為預(yù)測男性乳腺癌預(yù)后不良的一個獨立指標(biāo)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目越多預(yù)后越差，因此早期診斷、早期治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵。

綜上所述，男性乳腺癌較為少見，其總生存率和無病生存率均明顯低于女性乳腺癌，目前缺乏對男性乳腺癌前瞻性隨機對照研究，其治療指南多參照女性乳腺癌。有必要進一步進行分子生物學(xué)研究，探討男性乳腺癌的生物學(xué)行為，找到針對男性乳腺癌更佳的治療方式，從而提高患者的生存率。

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（2014-07-24收稿）

（2014-09-16修回）

（本文編輯：張亻 刡）

Clinicopathological features and prognostic factors of male breast cancer

Xinli LIU,Fangfang LIU,Yi ZHENG,Beibei SHEN,Li FU

Department of Breast Cancer Pathology and Research Laboratory,Tianjin Medical University Cancer Institution and Hospital,Na-tional Key Discipline of Pathology,National Clinical Research Center of Cancer,Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy,Tianjin Medical University,Ministry of Education,Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China.

This work was supported by grants from the National Natural Science Foundation of China(No.30930038).

Objective:To investigate the clinicopathological features,molecular subtypes,and prognosis for male breast cancer (MBC).Methods:Clinical data of 135 MBC patients and 377 female breast cancer(FBC)patients with invasive ductal carcinoma not otherwise specified were collected.Differences between the prognostic outcomes of the two groups were compared,and the relationship between clinicopathological characteristics and prognostic significance was analyzed.Results:More MBC patients suffered from centrally located tumors,with mammary areola as the predilection site,than FBC patients.The two groups exhibited significant differences(p=0.001).Male patients had a higher ER frequency and positive PR rate than female patients(P＜0.05).The most common molecular subtypes of MBC were Luminal A and Luminal B1,and significant differences were identified for molecular subtypes between MBC and FBC patients(P＜0.05).The 5-year and 10-year overall survival rates in MBC patients were 81.3%and 68.1%,and disease-free survival rates were 72.3%and 50.5%,respectively.These values were significantly lower than those of FBC patients in the same-period diagnostic[i.e.,91.8%and 79.2%(P=0.001),and 82.6%and 60.9%(P=0.003),respectively].Kaplan-Meier survival analysis,tumor size,lymph node metastasis,pathological stage,HER-2 status,and molecular subtypes affected the prognosis of MBC patients(P＜0.05).In multivariate analysis,the tumor size and lymph node metastasis were associated with a poor prognosis(P＜0.05).Conclusion:MBC patients experienced a more unfavorable prognosis compared with FBC patients.The most common molecular subtypes of MBC were Luminal A and Luminal B1,which were higher in proportion in MBC patients than in FBC patients.Biological differences contributed to the poor prognosis.Therefore,early diagnosis and treatment are key to improving the prognosis.

breast neoplasm,male,molecular subtype,prognosis,overall survival,disease-free survival

10.3969/j.issn.1000-8179.20141237

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺病理研究室，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，乳腺癌防治教育部重點實驗室（天津市300060）

*本文課題受國家自然科學(xué)基金項目（編號：30930038）資助

付麗 fulijyb@hotmail.com

劉新麗 專業(yè)方向為乳腺癌干細(xì)胞表型的研究。

E-mail：yanyushi85@163.com