付鵬宇 龔麗景 趙林青 劉慶春 李軍

1北京體育大學(xué)科學(xué)研究中心（北京 100084）

2北京體育大學(xué)運(yùn)動(dòng)人體科學(xué)學(xué)院

3中國武警總醫(yī)院

4北京大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心

5四海恒源（北京）科技有限公司

肥胖與糖尿病、血脂異常、高血壓病等許多疾病有關(guān)，其發(fā)生機(jī)制可能與糖、脂代謝紊亂及氧化應(yīng)激失衡有關(guān)。Visfatin作為一種由內(nèi)臟脂肪分泌的脂肪因子，在脂肪細(xì)胞分化和葡萄糖代謝中有特殊作用[1]，它具有類胰島素樣降血糖作用，并促進(jìn)前內(nèi)臟脂肪細(xì)胞分化，是糖、脂代謝重要影響因子[2]；而氧化應(yīng)激(OS)失衡是一種機(jī)體活性氧（ROS）產(chǎn)生過多或（和）機(jī)體抗氧化能力下降，導(dǎo)致ROS清除不足，使之在體內(nèi)增多并引起細(xì)胞氧化損傷的病理過程。作為控制肥胖有效手段，飲食控制和有氧運(yùn)動(dòng)是否調(diào)控脂肪因子Visfatin分泌及其與OS過程有關(guān)鮮有研究。本研究從肥胖機(jī)體Visfatin水平和OS狀態(tài)的變化入手，以飲食控制和有氧運(yùn)動(dòng)作為干預(yù)手段，探究可能誘導(dǎo)肥胖發(fā)生的機(jī)理及其控制方法。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)對象與分組

C57BL/6J雄性小鼠40只，北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，許可編號SCXK（京）2012-0001，隨機(jī)分為普通膳食對照組 （ND組）10只和高脂飲食組（HD組）30只。ND組給予大鼠維持飼料，由北京科澳協(xié)力飼料有限公司提供，許可編號SCXK（京）2009-0012；HD組喂以高脂飼料，主要成分包括酪蛋白、胱氨、玉米淀粉、麥芽糊精、蔗糖、纖維素、豆油、豬油、復(fù)合礦物質(zhì)、磷酸氫鈣、碳酸鈣、檸檬酸鉀、復(fù)合維生素、酒石酸氫膽堿等，由美國Research Diet公司提供，貨號D12492：Rodent Diet with 60 kcal%Fat，60%。建立肥胖動(dòng)物模型后 （以HD組小鼠平均體重大于ND組平均體重的20%作為肥胖標(biāo)準(zhǔn)），將HD組小鼠隨機(jī)分為高脂肥胖對照組（OB組）、高脂轉(zhuǎn)普通膳食組（HTN組）和高脂膳食+有氧運(yùn)動(dòng)組（EH組），每組10只。其中HTN組高脂飼料改為大鼠維持飼料；EH組運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度設(shè)定為：跑臺坡度0，速度10 m/min，1 h/次/天，6次/周，共8周。各組小鼠均自由攝食飲水，每3天測量一次各組小鼠體重。飼養(yǎng)與訓(xùn)練均在北京體育大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室屏障環(huán)境內(nèi)進(jìn)行，溫度（22±2）℃，濕度40%～70%，許可編號SYXK（京）2011-0034。

1.2 儀器與設(shè)備

Beckman低溫高速離心機(jī) （美國），Model 680型酶標(biāo)儀（BIO-RAD），電動(dòng)勻漿器（IKA公司），電泳儀（北京六一儀器廠），電泳槽（北京君意東方電泳設(shè)備有限公司）；BioSens SC 810B型凝膠成像儀 （上海山富科學(xué)儀器有限公司），Roche LightCycler480實(shí)時(shí)定量PCR儀（Roche公司）。

1.3 取材

干預(yù)8周后取材，注射麻醉小鼠，心臟取血后迅速打開腹腔，取內(nèi)臟脂肪（腎周）、肝臟，用錫紙包裹投入液氮冷凍，而后置于-80℃冰箱保存待測。

1.4 血清TG、CHO含量測定

采用酶比色法（GPO-PAP法）測定小鼠血清TG和CHO含量，按試劑盒（中生北控生物科技股份有限公司）說明書進(jìn)行操作。

1.5 血清Visfatin含量測定

采用ELISA法測試血清Visfatin含量，按試劑盒（北京冬歌生物科技有限公司）說明書進(jìn)行操作。

1.6 內(nèi)臟脂肪和肝臟組織VisfatinmRNA相對含量測試

Trizol法提取內(nèi)臟脂肪和肝臟Visfatin總RNA，用瓊脂糖電泳儀檢測總RNA濃度，逆轉(zhuǎn)錄過程根據(jù)逆轉(zhuǎn)錄試劑盒 （TaKaRa公司：PrimeScriptII 1stStrand cDNA Synthesis Kit）說明操作獲取cDNA后，再進(jìn)行實(shí)時(shí)熒光定量PCR擴(kuò)增。選β-actin為內(nèi)部參照基因，Visfatin為目的基因，使用Primer5軟件設(shè)計(jì)擴(kuò)增引物并合成引物，Visfatin上游引物5’-GCCACCTTATCTT AGAGTCATTCA-3’，下游引物5’-TCTCGGGTTAAC TTCTGTAGCA-3’；β-actin上 游 引 物 5’-CTAGCA CCATGAAGATCAAGATC-3’，下游引物5’-ACTCAT CGTACTCCTGCTTGC-3’。實(shí)時(shí)熒光定量PCR反應(yīng)體系：SYBR FAST Qpcr Kit Master Mix(2×)Universal 5μL；10 μM上 下游 引物 各0.2 μL；cDNA為1 μL；ROX校正染料0.2 μL；用H2O將總體系補(bǔ)齊至10 μL。PCR反應(yīng)條件為：95℃預(yù)變性3 min，循環(huán)擴(kuò)增95℃3s→60℃ 20 s（循環(huán)40次），最后溶解從60℃→95℃，每15 s升溫1℃。

采用比較閾值法表示目的基因的相對表達(dá)[3]，即△△Ct法：目的基因的相對表達(dá)量=2－△△Ct（2－△△Ct表示的是實(shí)驗(yàn)組目的基因的表達(dá)相對于對照組的變化倍數(shù)）， 其中△△Ct=（CtVisfatin-Ctβ-actin） 實(shí)驗(yàn)組－（CtVisfatin-Ctβ-actin）對照組，使用這一方法可以直接得到Visfatin基因相對于內(nèi)參基因β-actin的定量。

1.7 血清T-SOD、GSH-px、MDA含量測定

采用雙抗體夾心法測試血清總超氧化物歧化酶（T-SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-px）、丙二醛（MDA）含量，按試劑盒（北京冬歌生物科技有限公司）說明書進(jìn)行操作。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS13.0軟件對所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。多組間數(shù)據(jù)比較用析因設(shè)計(jì)的方差分析（ANOVA），任意兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，采用積矩相關(guān)系數(shù)（Pearson相關(guān)系數(shù)）進(jìn)行相關(guān)分析，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 體重和血清CHO及TG

與OB組相比，HTN組和EH組體重和血清CHO、TG水平降低，且HTN組血清CHO、TG水平較EH組下降明顯，見圖1、表1。

圖1 各組小鼠實(shí)驗(yàn)期間體重的變化

表1 各組小鼠血清CHO、TG含量比較

2.2 Visfatin mRNA相對表達(dá)量

圖2顯示，高脂飼料飼喂各組內(nèi)臟脂肪Visfatin mRNA相對表達(dá)量較ND組降低，HTN組較OB組降低，EH組較OB組升高，但各組之間無顯著性差異。圖3顯示，OB組肝臟Visfatin mRNA相對表達(dá)量較ND組升高，HTN組和EH組較OB組均有下降趨勢，但各組之間無顯著性差異。圖4顯示，肥胖模型各組血清Visfatin水平均高于ND組，EH組血清Visfatin水平較OB組降低，HTN組血清Visfatin水平較OB組顯著性增高（P<0.05）。

圖2 各組小鼠內(nèi)臟脂肪Visfatin mRNA相對表達(dá)量

圖3 各組小鼠肝臟Visfatin mRNA相對表達(dá)量

圖4 各組小鼠血清Visfatin含量比較

2.3 OS水平

表2顯示，HTN組抗氧化酶SOD、GSH-px水平和EH組SOD水平較OB組顯著上升，且EH組MDA水平顯著低于OB組。

表2 各組小鼠血清SOD、GSH-px和MDA含量比較

2.4 小鼠Visfatin水平與OS水平相關(guān)性分析

對各組小鼠血清Visfatin水平與OS相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析后發(fā)現(xiàn)，小鼠血清Visfatin水平與SOD水平呈正相關(guān)（r=0.505，P<0.05）；與GSH-px水平呈正相關(guān)（r=0.627，P<0.01）；與MDA水平呈正相關(guān)（r=0.520，P<0.05）。

3 討論

3.1 高脂膳食誘導(dǎo)的肥胖與Visfatin水平的關(guān)系

Visfatin是Fukuhara等[4]在2005年發(fā)現(xiàn)的一種內(nèi)臟脂肪細(xì)胞因子，它具有類胰島素樣作用，能促進(jìn)內(nèi)臟脂肪的合成和聚集，可能參與肥胖等疾病的發(fā)生發(fā)展。

從血清Visfatin水平而言，本研究顯示高脂膳食誘導(dǎo)的肥胖小鼠的血清Visfatin水平較普通對照組明顯升高。研究發(fā)現(xiàn)[4-6]，血漿Visfatin水平與腰臀比與肥胖度呈正相關(guān)，提示Visfatin可能參與了肥胖發(fā)病的病理生理過程，其原因可能是Visfatin促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)化為TG，及TG在前脂肪細(xì)胞的積聚，使內(nèi)臟脂肪組織分化成熟，導(dǎo)致了肥胖的積累[7]；同時(shí)，Visfatin參與調(diào)控其他脂肪細(xì)胞因子的分泌活動(dòng)，也可能是肥胖導(dǎo)致血清Visfatin水平升高的原因。

從內(nèi)臟脂肪Visfatin mRNA水平而言，肥胖小鼠內(nèi)臟脂肪（取材部位：腎臟周圍、腸系膜周圍、附睪周圍）Visfatin mRNA較對照組明顯升高[8]，與本實(shí)驗(yàn)結(jié)果相左，取材部位的不同及取材前的禁食時(shí)間長短不同等因素均可能影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果；同時(shí)本實(shí)驗(yàn)只檢測了內(nèi)臟脂肪Visfatin mRNA水平，沒有檢測其蛋白水平，作為一種主要由內(nèi)臟脂肪分泌的脂肪因子，肥胖機(jī)體內(nèi)臟脂肪中的高Visfatin水平可能負(fù)反饋的調(diào)節(jié)其Visfatin mRNA水平，從而使得其水平下降。

從肝臟Visfatin mRNA水平而言，本研究發(fā)現(xiàn)，OB組肝臟Visfatin mRNA水平較ND組有上升的趨勢，但無顯著性差異。其可能機(jī)制是：高脂飲食會(huì)誘發(fā)肥胖患者機(jī)體的糖代謝異常，血糖升高使機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的代償性反應(yīng)，使各組織分泌更多的Visfatin，激活胰島素代謝通路，模擬胰島素的降血糖作用，以彌補(bǔ)胰島素的相對不足，從而導(dǎo)致作為調(diào)控機(jī)體的糖代謝器官的肝臟的Visfatin維持于較高水平[9]。

3.2 高脂膳食誘導(dǎo)的肥胖與機(jī)體OS水平的關(guān)系

本研究發(fā)現(xiàn)HD組小鼠血清MDA水平較ND組下降，SOD及GSH-px水平較ND組升高，說明肥胖和OS反應(yīng)有密切關(guān)系?？赡苁怯捎诜逝謱?dǎo)致機(jī)體內(nèi)尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（NADPH）氧化途徑被激活[10]，致使體內(nèi)ROS濃度升高，導(dǎo)致機(jī)體處于OS狀態(tài)并造成一系列的損傷[11]，作為脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的MDA，其水平的降低可能意味著肥胖機(jī)體OS狀態(tài)對機(jī)體脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的損傷；同時(shí)，SOD及GSH-px水平的升高說明機(jī)體為了平衡OS狀態(tài)而相應(yīng)提高了抗氧化能力。

3.3 肥胖機(jī)體Visfatin水平與OS水平的關(guān)系

研究發(fā)現(xiàn)單純肥胖患者體內(nèi)OS水平和內(nèi)臟脂肪細(xì)胞因子含量顯著相關(guān)[12]，本結(jié)果顯示血清Visfatin水平與MDA、SOD和GSH-px水平呈正相關(guān)，提示肥胖小鼠Visfatin水平升高與體內(nèi)氧化應(yīng)激增強(qiáng)有關(guān)。Visfatin可以引起內(nèi)皮細(xì)胞ROS生成增多[13]，也可通過上調(diào)NAD合成水平促進(jìn)氧化應(yīng)激[14]。肥胖機(jī)體內(nèi)升高的Visfatin可激活蛋白激酶C（PRC）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，活化細(xì)胞NADPH氧化酶，誘導(dǎo)ROS的合成，從而加重脂質(zhì)過氧化，促進(jìn)OS反應(yīng)。

同時(shí)，肥胖機(jī)體的高OS水平也可反作用于肝臟Visfatin水平，使其出現(xiàn)升高，這可能與“二次打擊假說”有關(guān)，即肥胖機(jī)體可能出現(xiàn)的胰島素抵抗和脂肪代謝紊亂會(huì)導(dǎo)致脂肪酸和TG在肝臟沉積，引起脂肪變性，作為首次打擊；脂肪變性的肝細(xì)胞活力下降，導(dǎo)致氧化代謝產(chǎn)物增加，引發(fā)OS作為二次打擊，使得脂肪變性的肝細(xì)胞發(fā)生炎性反應(yīng)、壞死甚至纖維化，從而加重肥胖機(jī)體的糖代謝障礙[15]。由OS所導(dǎo)致的肥胖機(jī)體肝臟Visfatin水平升高可能不僅與肥胖所致的肝臟糖代謝異常有關(guān)，還可能與炎癥反應(yīng)有關(guān)。

3.4 有氧運(yùn)動(dòng)和飲食控制對肥胖機(jī)體Visfatin和OS水平的調(diào)控作用

有氧運(yùn)動(dòng)和飲食控制作為兩種最有效的非藥物干預(yù)措施，其對肥胖及相關(guān)疾病影響的機(jī)制一直是研究的重點(diǎn)[16]。本研究通過比較HTN組和EH組的體重、血清CHO、TG值發(fā)現(xiàn)，飲食干預(yù)比有氧運(yùn)動(dòng)對肥胖的調(diào)控作用更顯著。

從兩種干預(yù)控制氧化應(yīng)激程度而言，HTN組的血清SOD及GSH-px水平較OB組明顯升高，說明飲食控制可提高機(jī)體的抗氧化能力?？赡苁峭ㄟ^增加肝臟中SOD活性并降低過氧化氫酶活性提高機(jī)體抗氧化能力并減輕OS水平[17]。

運(yùn)動(dòng)會(huì)產(chǎn)生ROS，但是最終是否會(huì)引起機(jī)體處于OS狀態(tài)還與運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間密切相關(guān)[16]。規(guī)律的有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，EH組血清SOD水平較OB組升高、GSH-px水平降低，而MDA水平明顯下降，且具有顯著性差異，說明有氧運(yùn)動(dòng)具有改善機(jī)體OS失衡的作用。其可能機(jī)制是由于機(jī)體對運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生了適應(yīng)性代償[18]，久坐少動(dòng)生活方式的受試者參與了40周的跑步訓(xùn)練后，血清GSH-px的活性明顯增強(qiáng)[19]；有氧運(yùn)動(dòng)可使胰島素抵抗大鼠內(nèi)臟脂肪組織SOD活性顯著升高，這可能是運(yùn)動(dòng)降低OS水平的原因[20]；長期有氧運(yùn)動(dòng)的大鼠肝臟抗氧化酶活力比肥胖對照組顯著提高，MDA含量顯著降低[21]。

從兩種干預(yù)對脂肪因子Visfatin水平的影響而言，本研究中HTN組內(nèi)臟脂肪和肝臟中的Visfatin mRNA較OB組有下降的趨勢，說明從高脂轉(zhuǎn)為普通膳食可以有效地改善機(jī)體的糖、脂代謝；有氧運(yùn)動(dòng)可以降低血漿Visfatin水平，提高內(nèi)臟脂肪Visfatin mRNA的表達(dá)，降低肝臟Visfatin mRNA水平。原因可能有以下幾個(gè)方面，其一，有氧運(yùn)動(dòng)過程中交感神經(jīng)興奮從而調(diào)整生長激素、TNF-α的分泌，這些激素可能抑制Visfatin的表達(dá)[25]；其二，有氧運(yùn)動(dòng)可以減少脂肪的堆積和調(diào)整脂肪的分布，從而減少Visfatin的分泌；其三，運(yùn)動(dòng)時(shí)骨骼肌收縮所釋放的IL-6對于Visfatin的表達(dá)減少可能起到一定作用；同時(shí)，有氧運(yùn)動(dòng)可使炎癥反應(yīng)狀態(tài)得到改善，而在炎癥調(diào)節(jié)中扮演一定角色的Visfatin表達(dá)的減少也就伴隨這種長期效應(yīng)而自然發(fā)生[24]。有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，腎周脂肪、皮下脂肪及肌肉組織Visfatin蛋白表達(dá)量較普通組增加，以腎周脂肪較為顯著[22，23]，可能是Visfatin在運(yùn)動(dòng)后的恢復(fù)期參與局部組織的代謝[26]。

4 總結(jié)

肥胖導(dǎo)致血清Visfatin、肝臟及內(nèi)臟脂肪Visfatin mRNA水平升高，并誘發(fā)機(jī)體更高程度的OS；有氧運(yùn)動(dòng)和飲食控制下調(diào)肥胖機(jī)體體重水平及血液CHO、TG含量，降低血清Visfatin、肝臟Visfatin mRNA水平，改善機(jī)體OS狀態(tài)，從而減輕肥胖對機(jī)體的損傷。

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