林煜光，李曦，吳子剛

(北京大學(xué)深圳醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東 深圳 518036)

·論著·

原發(fā)性胃淋巴瘤58例臨床診治及其預(yù)后影響因素分析

林煜光，李曦，吳子剛

(北京大學(xué)深圳醫(yī)院消化內(nèi)科，廣東 深圳 518036)

目的探討原發(fā)性胃淋巴瘤(PGL)的臨床特征和影響預(yù)后的相關(guān)因素。方法回顧性分析我院58例原發(fā)性胃淋巴瘤患者的臨床、胃鏡、病理及隨訪(fǎng)資料，采用單因素和多因素方法分析影響預(yù)后的相關(guān)因素。結(jié)果本組患者胃鏡下腫瘤好發(fā)于胃竇及胃體，黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤(MALToma)和彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)是主要病理類(lèi)型，1、3、5年累積生存率分別為86.5%、76.1%和69.8%。單因素分析顯示血清乳酸脫氫酶水平(LDH)、B癥狀、病理類(lèi)型及臨床分期是影響預(yù)后的相關(guān)因素(P＜0.05)，多因素分析顯示B癥狀、病理類(lèi)型、臨床分期是影響預(yù)后的獨(dú)立因素(P＜0.05)。結(jié)論P(yáng)GL臨床表現(xiàn)缺乏特異性，B癥狀、病理類(lèi)型、臨床分期是影響預(yù)后的獨(dú)立因素，在制定治療方案及判斷預(yù)后時(shí)應(yīng)充分考慮上述因素。

原發(fā)性胃淋巴瘤；幽門(mén)螺桿菌；臨床病理；預(yù)后；影響因素

原發(fā)性胃淋巴瘤(Primary gastric lymphoma，PGL)發(fā)病率很低，約占胃惡性腫瘤的2%～8%[1]，其臨床和內(nèi)鏡下的表現(xiàn)無(wú)特異性，極易誤診，預(yù)后較胃癌要好，但有關(guān)影響原發(fā)性胃淋巴瘤長(zhǎng)期生存的預(yù)后分析國(guó)內(nèi)研究較少。本文回顧性分析我院58例原發(fā)性胃淋巴瘤患者的臨床資料，探討其臨床、胃鏡下表現(xiàn)、病理資料及治療方法與生存預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 資料收集收集我院2003年1月至2013年10月間收治的PGL患者的臨床資料，共檢索到63例，剔除資料不完整者5例，最終58例納入本次研究。其中男性32例、女性26例，年齡22～79歲，平均(45.5±11.8歲)。臨床資料包括患者的性別、年齡、有無(wú)伴隨B癥狀、血清乳酸脫氫酶(LDH)水平、幽門(mén)螺桿菌(Helicobater pylori，Hp)感染情況、β2微球蛋白水平、胃鏡下腫瘤位置、病理類(lèi)型、臨床分期及治療方式。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)及臨床分期全部病例均符合Dawson關(guān)于原發(fā)性胃淋巴瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。臨床分期采用改良的Ann Arbor分期系統(tǒng)：I期(IE)腫瘤僅限于胃壁；Ⅱ期(ⅡE)除胃腫瘤外，腹腔淋巴結(jié)受累；Ⅲ期(ⅢE)除胃內(nèi)腫瘤外，橫膈兩側(cè)淋巴結(jié)受累；Ⅳ期(ⅣE)除胃內(nèi)腫瘤外，全身各處被瘤組織侵犯[3]。Hp感染的診斷主要依靠13C/14C尿素呼氣試驗(yàn)或胃鏡下胃黏膜組織學(xué)檢查。

1.3 隨訪(fǎng)預(yù)后情況通過(guò)返院復(fù)查或電話(huà)隨訪(fǎng)獲得，以患者死亡或本文截稿時(shí)為隨訪(fǎng)終點(diǎn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料的分析采用χ2檢查，應(yīng)用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率及生存期并進(jìn)行單因素分析，多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床及胃鏡下表現(xiàn)臨床癥狀無(wú)特異性，大多起病隱匿，首發(fā)癥狀為腹痛42例(72.4%)、腹脹23例(39.6%)、反酸噯氣19例(32.8%)、嘔血或黑便16例(27.6%)、惡心嘔吐9例(15.5%)、腹部腫塊8例(13.8%)，有淋巴瘤B組癥狀(發(fā)熱、盜汗或體重下降)者23例(39.7%)，全部病例均無(wú)淺表淋巴結(jié)或肝脾腫大。52例患者行胃鏡檢查，病灶局限在胃竇21例(40.4%)、胃體12例(23.1%)、胃角6例(11.5%)，同時(shí)侵犯2個(gè)部位12例(23.1%)，1例侵犯全胃及賁門(mén)。胃鏡下表現(xiàn)為潰瘍型21例(40.4%)，腫塊型18例(34.6%)，浸潤(rùn)型13例(22.4%)。

2.2 病理結(jié)果按2001年世界衛(wèi)生組織(WHO)淋巴瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)，全部病例均為非霍奇金淋巴瘤，其中彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)32例(55.2%)，胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤25例(43.1%)，T細(xì)胞淋巴瘤1例。43例(74.1%)提示存在Hp感染，其中DLBCL中20例(62.5%)存在Hp感染，MALT淋巴瘤中23例(92.0%)存在Hp感染，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.313，P=0.32)。

2.3 臨床分期根據(jù)胃鏡、超聲內(nèi)鏡、腹部CT或PET-CT、骨髓穿刺及術(shù)后病理，參照改良的Ann Arbor分期系統(tǒng)，本組患者Ⅰ期16例(27.6%)，Ⅱ期15例(25.7%)，Ⅲ期13例(22.4%)，Ⅳ期14例(24.1%)。

2.4 治療情況58例患者中手術(shù)治療28例，其中根治性手術(shù)25例：全胃切除10例，遠(yuǎn)端胃大部切除術(shù)15例；姑息性手術(shù)3例。15例術(shù)后聯(lián)合化療。30例非手術(shù)患者中，16例早期(Ⅰ/Ⅱ期)MALT淋巴瘤僅給予根除Hp治療，12例晚期患者及4例根除Hp無(wú)效或復(fù)發(fā)者給予化療或局部放療。根除Hp治療方案首選質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合兩種抗生素的三聯(lián)或加用鉍劑的四聯(lián)療法(如埃索美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+膠體果膠鉍，療程7～14 d，若無(wú)效采用二線(xiàn)方案)?；熁颊咧?9例(61.3%)采用CHOP方案(環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、潑尼松)，7例(22.6%)采用COP方案(環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、潑尼松)，8例(25.8%)采用含氟達(dá)拉濱方案?；熁颊咧?5例(48.4%)聯(lián)合應(yīng)用利妥昔單抗。

2.5 生存分析本組患者隨訪(fǎng)時(shí)間2～96個(gè)月，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為38個(gè)月。58例患者中41例(70.7%)存活，17例(29.3%)死亡(其中14例死于胃淋巴瘤，另外3例中有1例合并原發(fā)性肝癌，1例合并結(jié)腸癌，1例外科手術(shù)后合并感染性休克死亡)。Kaplan-Meier生存分析顯示，本組患者的1、3、5年累積生存率分別為86.5%、76.1%和69.8%(見(jiàn)圖1)。

2.6 影響預(yù)后的單因素分析結(jié)果將年齡、性別、胃鏡下腫瘤位置、LDH水平、Hp感染情況、B癥狀、β2微球蛋白水平、病理類(lèi)型、臨床分期及治療方式(手術(shù)、非手術(shù))這10個(gè)指標(biāo)納入分析，結(jié)果顯示LDH水平、B癥狀、病理類(lèi)型、臨床分期這4個(gè)變量在各分類(lèi)間生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

圖1 58例胃淋巴瘤患者總體生存曲線(xiàn)

表1 影響胃淋巴瘤預(yù)后的單因素分析結(jié)果

2.7 影響預(yù)后的多因素分析結(jié)果將單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型中進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示B癥狀、病理類(lèi)型、臨床分期是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見(jiàn)表2)。

表2 多因素預(yù)后分析

3 討論

原發(fā)性胃淋巴瘤是起源于胃黏膜下層淋巴組織的惡性腫瘤，多數(shù)病例病程長(zhǎng)，進(jìn)展緩慢，絕大多數(shù)為B淋巴細(xì)胞來(lái)源，MALT淋巴瘤和DLBCL為兩種主要的組織學(xué)類(lèi)型，T淋巴細(xì)胞來(lái)源的PGL較罕見(jiàn)[4]。本研究顯示MALT淋巴瘤和DLBCL分別占43.1% (25/58)和55.2%(32/58)，與文獻(xiàn)報(bào)道相符[4]。PGL的臨床表現(xiàn)以非特異性的胃腸道癥狀為主，常見(jiàn)的癥狀包括腹痛、腹脹、反酸、噯氣、嘔血或黑便，本組出現(xiàn)淋巴瘤B組癥狀者23例(39.7%)，僅占少部分。PGL早期病變位于黏膜下層，并于黏膜和肌層內(nèi)沿縱軸浸潤(rùn)擴(kuò)散，故常規(guī)胃鏡檢查不易發(fā)現(xiàn)。結(jié)合本組資料及文獻(xiàn)報(bào)道，胃鏡下PGL累及部位以胃竇、胃體多見(jiàn)，可能與Hp常定植于胃竇和胃體有關(guān)，常同時(shí)累及多個(gè)部位甚至全胃，多表現(xiàn)為潰瘍型病變，腫塊型及浸潤(rùn)型次之。胃鏡下表現(xiàn)多形性、多灶性、彌漫性，故臨床診斷困難，誤診率高，對(duì)臨床疑似者進(jìn)行活檢時(shí)應(yīng)強(qiáng)調(diào)多點(diǎn)、多次和深鑿活檢，或使用圈套器將黏膜及黏膜下組織提起后切割活檢，并結(jié)合免疫組織化學(xué)以提高診斷率。對(duì)于反復(fù)活檢未能明確診斷的病例，建議盡早行超聲內(nèi)鏡檢查及確定疑似病變部位，進(jìn)而有目的地深取大塊組織活檢。

原發(fā)性胃淋巴瘤的治療方法包括手術(shù)、化療、放療、根除Hp及免疫治療等，目前在國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一的最佳治療方案。以往多數(shù)學(xué)者主張以手術(shù)切除為主，術(shù)后輔以化療的綜合治療方案[5]，但手術(shù)需要切除部分乃至全胃，有一系列的近期和遠(yuǎn)期并發(fā)癥，影響患者生活質(zhì)量。Papaxoinis等[6]的研究認(rèn)為原發(fā)性胃腸淋巴瘤患者手術(shù)聯(lián)合化療的預(yù)后情況與單純化療無(wú)顯著性差異。Koch等[7]在一項(xiàng)多中心臨床研究中認(rèn)為原發(fā)性胃腸道非霍杰金淋巴瘤患者手術(shù)聯(lián)合放療與化療聯(lián)合放療的5年生存率相似。本組研究單因素分析也顯示手術(shù)與非手術(shù)治療對(duì)預(yù)后的影響無(wú)顯著性差異。可見(jiàn)，手術(shù)方式并不是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素。對(duì)于MALT淋巴瘤，大量的流行病學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)該病的發(fā)生發(fā)展與Hp感染密切相關(guān)，Hp感染率可高達(dá)90%。根除Hp為MALT淋巴瘤治療的第一選擇，能使70%～80%的患者完全緩解，手術(shù)治療在該病中的地位已逐漸下降，僅用于出現(xiàn)穿孔、內(nèi)鏡下不能控制的出血等并發(fā)癥的患者[8]。

原發(fā)性胃淋巴瘤的預(yù)后優(yōu)于胃癌，5年生存率可高于60%，甚至有文獻(xiàn)報(bào)道可高達(dá)80%以上[9]，本組病例為69.8%，與文獻(xiàn)報(bào)道相仿，生存率較高考慮與病例組中預(yù)后較好的MALT淋巴瘤比例較高有關(guān)。目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于影響原發(fā)性胃淋巴瘤預(yù)后相關(guān)因素的研究結(jié)果差異較大。Papaxoinis等[6]在一項(xiàng)包括128例非何杰金淋巴瘤的臨床研究中認(rèn)為主要的預(yù)后因素為疾病臨床分期。Lv等[10]的研究結(jié)果顯示消瘦、腫瘤位置、治療方法、病理類(lèi)型及腫瘤分期是影響PGL患者生存的獨(dú)立因素。Oh等[11]的研究結(jié)果顯示MALT淋巴瘤患者伴隨B癥狀為預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。本研究單因素分析顯示LDH水平、B癥狀、病例類(lèi)型及臨床分期與預(yù)后相關(guān)，多因素分析結(jié)果顯示B癥狀、病理類(lèi)型、臨床分期是影響PGL預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這一結(jié)果與上述部分文獻(xiàn)的結(jié)果相符，提示伴隨B癥狀者預(yù)后不佳，MALT淋巴瘤預(yù)后較非MALT淋巴瘤為好，臨床分期I/II期的患者5年生存率優(yōu)于Ⅲ/Ⅳ期患者。故建議對(duì)伴隨B癥狀，病理類(lèi)型為非MALT淋巴瘤、分期為Ⅲ/Ⅳ期的患者采取更加積極的治療措施以提高療效及生存率。LDH水平可反映PGL的腫瘤負(fù)荷，Medina-Franco等[12]的研究認(rèn)為高LDH水平提示預(yù)后不良，單因素分析也顯示不同LDH水平患者的生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但多因素分析未發(fā)現(xiàn)LDH是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示在不考慮其他因素的時(shí)候，LDH水平不同其預(yù)后也不同。

綜上所述，PGL臨床表現(xiàn)缺乏特異性，伴隨B癥狀、病理類(lèi)型、臨床分期是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床上在制定治療方案及預(yù)后判斷時(shí)應(yīng)充分考慮以上因素，綜合分析制定個(gè)體化方案才能得到滿(mǎn)意的療效。由于本研究為回顧性研究，且病例數(shù)較少，不可避免存在各種偏倚，比如選擇性偏倚、信息偏倚，尚需組織多中心、大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)探討相關(guān)因素對(duì)預(yù)后的影響。

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Clinical treatment and prognosis of 58 cases of primary gastric lymphoma.

LIN Yu-guang,LI Xi,WU Zi-gang. Department of Gastroenterology,Shenzhen Hospital of Peking University,Shenzhen 518036,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo analyze the clinical characteristics and prognosis of primary gastric lymphoma (PGL).MethodsWe retrospectively analyzed the clinical and endoscopic characteristics,pathology and follow-up data of 58 PGL cases,and tried to define possible factors that influence the prognosis by univariate and multivariate analysis.ResultsPrimary gastric lymphoma mostly occurred in gastric antrum and gastric body.MALT lymphoma and DLBCL were the most common pathological subtypes.Overall cumulative survivals of 1,3 and 5 years were 86.5%,76.1%and 69.8%respectively.The univariate analysis showed that LDH level,B symptoms,pathological types and clinical stages were prognostic factors(P＜0.05).Multivariate analysis indicated that B symptoms,pathological types and clinical stages were independent prognostic factors(P＜0.05).ConclusionThe clinical characteristics of PGL were non-specific.B symptoms,pathological types and clinical stages were independent prognostic factors, which was helpful to make treatments and evaluate prognosis.

Primary gastric lymphoma;Helicobacter pylori;Clinical pathology;Prognosis;Influence factor

R735.2

A

1003—6350（2014）13—1906—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2014.13.0740

2014-02-16)

吳子剛。E-mail：31550662@qq.com