黃晶

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶400010

超聲能源在去腎交感治療中的應(yīng)用

黃晶

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶400010

0 前言

SymplicityTM為代表的去腎交感化（RDN）治療系統(tǒng)以射頻電磁能量通過(guò)介入微創(chuàng)方式在腎動(dòng)脈內(nèi)消融，開(kāi)創(chuàng)了用血管介入微創(chuàng)方式實(shí)現(xiàn)降低患者腎臟和全身交感神經(jīng)活性治療頑固性高血壓的全新途徑[1]。來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究的初步結(jié)果顯示，RDN對(duì)現(xiàn)代生活方式導(dǎo)致的持續(xù)的交感神經(jīng)高活性，包括胰島素抵抗、睡眠呼吸暫停綜合征及心腎功能損害等具有廣泛的治療前景[2-4]。目前RDN的臨床研究已開(kāi)始延伸至輕中度高血壓患者的治療，其臨床重要性和巨大的潛在治療人群進(jìn)一步顯現(xiàn)。射線、冷凍、超聲、化學(xué)等消融方式也在積極的探索中，探索更合理的消融能源和消融方式，實(shí)現(xiàn)安全高效的RDN治療具有重大的臨床和社會(huì)經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

1 理想的消融能源要求

射頻電磁波作為消融能源在臨床上已廣泛應(yīng)用于心律失常、腫瘤等治療，器械研發(fā)與臨床應(yīng)用技術(shù)均到達(dá)較高的成熟度，總體表現(xiàn)出安全和易操控的屬性，前期作為介入RDN能源表現(xiàn)出較好的破壞交感神經(jīng)束和持續(xù)降壓的良好療效。由于高血壓和高交感活性患者人群巨大和這些人群常常存在解剖變異，或伴隨的其它心血管疾病及高齡狀態(tài)的特點(diǎn)，對(duì)RDN治療的安全性和有效性提出了更高的要求。以此標(biāo)準(zhǔn)來(lái)衡權(quán)目前的射頻RDN技術(shù)尚存在消融效率較低、消融時(shí)患者疼痛明顯[1]、部分患者對(duì)治療無(wú)反應(yīng)（約20%）[5]、完成治療過(guò)程依耐于標(biāo)準(zhǔn)的患者血管類型、對(duì)伴有腎血管鈣化、動(dòng)脈粥樣硬化應(yīng)用受限，以及損傷血管內(nèi)膜和血管壁可能導(dǎo)致腎動(dòng)脈狹窄和加速動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程等[6-7]。

最近美國(guó)著名心血管病理學(xué)家Virmani根據(jù)人體尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)腎神經(jīng)束距腎動(dòng)脈內(nèi)膜的平均距離為3.2 mm，一些腎交感神經(jīng)束甚至可距動(dòng)脈內(nèi)膜達(dá)10 mm；老年患者腎動(dòng)脈常伴有動(dòng)脈粥樣硬化和鈣化病變，增加內(nèi)膜與神經(jīng)的距離并使消融環(huán)境復(fù)雜化[8]。常用的導(dǎo)管射頻消融模式阻抗熱產(chǎn)生在與電極接觸的1～2 mm的組織內(nèi)[9]，消融能量通過(guò)熱傳導(dǎo)到達(dá)腎動(dòng)脈外膜的神經(jīng)束產(chǎn)生治療效應(yīng)，而腎動(dòng)脈周?chē)慕桓猩窠?jīng)束則難以被消融，由于存在神經(jīng)分布變異，可能是部分患者對(duì)射頻消融去交感治療不理想的原因。使用加大消融深度的方法則可能加深血管壁的損傷，因此尋求更有針對(duì)性的效應(yīng)能源顯得十分迫切。

理想的RDN消融能源應(yīng)具有消融效率高（減少治療時(shí)間）、患者耐受性好（治療時(shí)疼痛較輕或無(wú)疼痛，植物神經(jīng)反射弱或無(wú)）、受腎動(dòng)脈結(jié)構(gòu)變異影響小、患者對(duì)治療反應(yīng)率高（達(dá)到更高的治療有效率）、常見(jiàn)的血管衰老病變對(duì)治療影響?。ň哂幸欢ǖ膭?dòng)脈粥樣硬化和鈣化仍能達(dá)成治療目標(biāo)），以及消融治療對(duì)血管壁損傷很小，無(wú)明顯的致動(dòng)脈粥樣硬化和致動(dòng)脈狹窄作用等特點(diǎn)。

從更深層面講，理想的消融能源還應(yīng)有組織選擇性，即消融腎臟靶神經(jīng)的閾值較低而血管壁對(duì)該能量耐受良好；其次，消融的神經(jīng)不易增生而使治療的效果得以持續(xù)；此外，由于全部消融腎神經(jīng)束后，可能使機(jī)體喪失基本的交感代償能力，遠(yuǎn)期臨床收益尚不明確，因此，理想的消融應(yīng)該包括可控制的部分消融。如根據(jù)患者交感活性的程度，達(dá)成需要的部分腎交感神經(jīng)束選擇性消融將是該技術(shù)發(fā)展的遠(yuǎn)期目標(biāo)。

2 超聲能量消融的生物學(xué)效應(yīng)特性

超聲是頻率高于聽(tīng)閾的機(jī)械波，在生物組織中多以縱波傳播，攜帶的機(jī)械能使介質(zhì)中的分子劇烈震蕩產(chǎn)生機(jī)械摩擦、空化和熱效應(yīng)等。低頻超聲具有較好的作用深度但方向控制性差，高頻超聲有良好的聚焦和定位性，但作用的深度有限。選擇適當(dāng)參數(shù)的超聲能量用于RDN消融有利于治療的安全性和有效性。如在腎動(dòng)脈內(nèi)作用周?chē)?0～20 mm的神經(jīng)消融10～20 MHz的頻率和適當(dāng)聲強(qiáng)的超聲可達(dá)成消融又不至于傷及周?chē)M織。

超聲能量產(chǎn)生的熱效應(yīng)使組織被加熱至50°以上持續(xù)數(shù)秒鐘使蛋白質(zhì)變性，發(fā)生組織凝固樣壞死是超聲消融的主要機(jī)制[10]。因此達(dá)成組織消融是要在消融點(diǎn)保持組織產(chǎn)熱一段時(shí)間，產(chǎn)熱和散熱在靶區(qū)達(dá)到正平衡維持消融閾上溫度。一些組織在雖然在超聲作用下也明顯產(chǎn)熱，但散熱量較大也不能達(dá)成消融，因此在靠近內(nèi)膜的血管和心肌雖聲強(qiáng)較高不易形成消融，而在一定深度的組織反而能夠被消融[11-12]。所以選擇適當(dāng)頻率的超聲可以達(dá)成腎血管外膜的消融而內(nèi)膜和血管壁保持完好。

和其它波動(dòng)形式一樣，超聲在不同聲阻差界面?zhèn)鞑ド蠒?huì)產(chǎn)生折射和反射。在具有多層脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)的神經(jīng)組織，超聲在神經(jīng)束內(nèi)多次反射因而聲能易于沉積而對(duì)神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生顯著的影響和消融作用，而組織均勻致密的血管壁對(duì)超聲具有良好的耐受性[13]。研究表明，使用較低能量超聲即可切斷心臟電傳導(dǎo)[14]。超聲還可用于麻醉和疼痛治療，廣泛用于暫時(shí)或永久阻斷神經(jīng)電傳導(dǎo)，在超聲用于治療腫瘤導(dǎo)致的疼痛時(shí)，聲能作用于神經(jīng)及周?chē)浗M織，神經(jīng)纖維被完全消融，而周?chē)M織可保持完好，說(shuō)明超聲消融神經(jīng)時(shí)具有一定的選擇性破壞作用[15]。

超聲良好的組織透入性使體外應(yīng)用超聲進(jìn)入體內(nèi)后聚焦消融深部病變組織成為可能。超聲消融已被廣泛用于實(shí)體組織的良性和惡性腫瘤，以及一些炎癥的臨床治療[16-18]。同時(shí)兆赫級(jí)超聲具有成像診斷和消融治療功能，因此可以研制出同時(shí)具有超聲成像和超聲消融一體化的導(dǎo)管系統(tǒng)或體外消融系統(tǒng)，因而具有廣闊的發(fā)展空間[19]。

3 導(dǎo)管超聲消融RDN的研究進(jìn)展

已知目前全世界有數(shù)家公司進(jìn)行導(dǎo)管超聲RDN消融系統(tǒng)的研發(fā)，其中一些系統(tǒng)已通過(guò)CE認(rèn)證，國(guó)內(nèi)已有企業(yè)正在進(jìn)行具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品研發(fā)。

ReCor Medical是一家私營(yíng)風(fēng)險(xiǎn)投資支持的超聲RDN消融系統(tǒng)創(chuàng)新技術(shù)早期研發(fā)公司。被歐美多家風(fēng)險(xiǎn)投資公司支持，其中包括歐洲最大的生命科學(xué)風(fēng)投公司之一Sofinnova Partners。公司的超聲導(dǎo)管系統(tǒng)PARADISE?已經(jīng)歐盟CE認(rèn)證并可在歐洲銷售，用于均勻環(huán)周的腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)化治療。

PARADISE?系統(tǒng)的核心是球囊中的管狀超聲換能器，進(jìn)行消融時(shí)在一定長(zhǎng)度內(nèi)向血管四周放射狀發(fā)出消融腎神經(jīng)束的高頻超聲波，換能器工作時(shí)需要用冷卻鹽水灌注球囊以保護(hù)腎動(dòng)脈。對(duì)于不同大小的血管，配有3～7 mm的球囊。超聲消融的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是能量釋放時(shí)換能器無(wú)需與血管內(nèi)膜接觸，一些導(dǎo)管設(shè)置局部組織溫度監(jiān)測(cè)，避免導(dǎo)管過(guò)熱；換能器發(fā)射聲能時(shí)的輻射聲壓也可使導(dǎo)管自動(dòng)遠(yuǎn)離血管壁。

ReCor Medical公司研發(fā)的第一代超聲RDN導(dǎo)管系統(tǒng)PARADISE? (Percutaneous Renal Denervation System)系統(tǒng)在2012年初通過(guò)歐盟CE認(rèn)證，并在南非進(jìn)行了第一個(gè)導(dǎo)管超聲消融治療頑固性高血壓的臨床試驗(yàn)。年初在法蘭克福TRenD（transcatheter renal denervation scientific meeting）2012會(huì)上，南非醫(yī)生Thomas A. Mabin首次報(bào)告了應(yīng)用該系統(tǒng)治療頑固性高血壓后90天初步結(jié)果，隨后在巴黎的EuroPCR2012和歐洲介入雜志（Euro Intervention）發(fā)布了該研究REDUCE的6個(gè)月的臨床隨訪結(jié)果。表明該組患者血壓平均下降32/16 mmHg,其幅度略優(yōu)于射頻能量消融6個(gè)月訪視結(jié)果[20]。在TCT2012會(huì)議上，來(lái)自斯坦福大學(xué)的Fitzgerald公布了該試驗(yàn)1年隨訪結(jié)果，結(jié)果表明經(jīng)PARADISE?消融治療患者血壓降幅與Symplicity系統(tǒng)相似，且按收縮壓降低大于10 mmHg的定義標(biāo)準(zhǔn)，所有15例患者均達(dá)到有效降壓標(biāo)準(zhǔn)，未見(jiàn)治療相關(guān)的并發(fā)癥。

公司CEO Mano Iyer分析說(shuō)，基于超聲能源的PARADISE?系統(tǒng)較之于射頻消融系統(tǒng)具有顯著的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，超聲可更深地透入組織，形成深達(dá)10 mm的神經(jīng)消融。其消融為環(huán)周模式，可作用于周?chē)械纳窠?jīng)，而在TCT2012發(fā)布的病理研究表明，需要更深的消融才能達(dá)成更好的腎去神經(jīng)化。同時(shí)該系統(tǒng)在消融時(shí)同步冷卻，使血管得到更好的保護(hù)。

第一代PARADISE?被歐盟認(rèn)證僅一年后，2013年初第二代PARADISE?系統(tǒng)通過(guò)歐盟認(rèn)證。新一代的系統(tǒng)超聲導(dǎo)管外徑仍為6F，具有貫通的導(dǎo)絲通道，并提供更為優(yōu)選的超聲能量釋放，只需30 s即可完成單側(cè)腎動(dòng)脈消融的能量釋放過(guò)程，縮短治療程序時(shí)間的同時(shí)進(jìn)一步保護(hù)了血管內(nèi)膜（圖1）。

圖1 RorCo Medical公司研發(fā)的第二代PARADISE? RDN超聲消融導(dǎo)管

PARADISE?的臨床研究仍在迅速推進(jìn)中，2013年初RorCo Medical宣布在歐洲進(jìn)行多中心市場(chǎng)后研究。預(yù)計(jì)入組50例頑固性高血壓患者，第一例患者已在鹿特丹胸科中心順利完成治療。

CardioSonic公司位于以色列的特拉維夫，是一家專門(mén)從事介入超聲RDN治療高血壓器械原創(chuàng)研發(fā)并擁有相關(guān)專利的私營(yíng)公司。該公司由Ariel Sverdlik在2009年創(chuàng)建，當(dāng)時(shí)他還是特拉維夫大學(xué)的一名博士研究生，目前是該公司的技術(shù)負(fù)責(zé)人。

TIVUS?系統(tǒng)使用高強(qiáng)度非聚焦平面超聲技術(shù)（圖2），治療時(shí)超聲導(dǎo)管無(wú)需與血管壁接觸，因此腎動(dòng)脈內(nèi)膜面有快速血流，有利于血管的保護(hù)。由于平面聲束的聲衰減率較低，因此可對(duì)較深的神經(jīng)束實(shí)施有效的消融，而達(dá)到消融神經(jīng)溫度閾值的區(qū)域在神經(jīng)主要分布的腎血管外膜及外膜周?chē)鷧^(qū)（圖3）。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，TIVUS?能夠有效消融達(dá)成有效的遠(yuǎn)距離腎神經(jīng)消融而血管壁和內(nèi)膜面保持完好。

圖2 Cardiosonic 公司的 TIVUS? 超聲RDN化消融導(dǎo)管

圖3 由于腎動(dòng)脈內(nèi)快速血流的冷卻效應(yīng)，動(dòng)脈內(nèi)膜和血管壁的溫度升高有限而避免損傷，達(dá)到消融溫度閾值的部位在腎動(dòng)脈深部的外膜和外膜周?chē)鷧^(qū)

該公司預(yù)測(cè)，由于有足夠的作用深度，當(dāng)動(dòng)脈變異時(shí)可能通過(guò)腎靜脈實(shí)現(xiàn)消融而達(dá)到治療目標(biāo)。由于與射頻完全不同的消融方式，TIVUS?不需要螺旋形消融方式，很短的主腎動(dòng)脈也能完成治療。此外在腎動(dòng)脈支架植入后可能也是該治療適合的人群；一定程度的腎動(dòng)脈鈣化和動(dòng)脈粥樣硬化也可能適合用該技術(shù)進(jìn)行RDN治療。

該系統(tǒng)的臨床試驗(yàn)TIVUS? I Study的20例患者在歐洲和澳大利亞的四個(gè)中心進(jìn)行。超聲消融在在每個(gè)動(dòng)脈點(diǎn)消融30 s后旋轉(zhuǎn)90°再次消融，環(huán)周消融四個(gè)點(diǎn)；每側(cè)動(dòng)脈消融1～2個(gè)環(huán)周。從已完成的患者治療看，消融程序成功，未見(jiàn)血管痙攣等并發(fā)癥。較之射頻消融時(shí)間較短且疼痛輕微，消融后一個(gè)月即見(jiàn)血壓顯著下降（-35/-17 mmHg），目前試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。公司未來(lái)擬用經(jīng)改進(jìn)的多方向超聲導(dǎo)管，進(jìn)行TIVUS? II Study研究。

Sound Interventions公司成立于2010年的紐約長(zhǎng)島，是一家私有的醫(yī)療技術(shù)開(kāi)發(fā)公司，聚焦在治療超聲RDN化治療頑固性高血壓的器械開(kāi)發(fā)。2012年5月，Sound Interventions公司宣布完成第一個(gè)超聲RDN化治療頑固性高血壓的臨床試驗(yàn)SOUND-IVT完成患者入組。該研究由捷克的Neuzil醫(yī)生主持，隨訪12個(gè)月治療的有效性和安全性。西奈山醫(yī)學(xué)中心的Reddy醫(yī)生說(shuō)，在超聲消融時(shí)完全沒(méi)有腎血管的痙攣發(fā)生，而在射頻能量釋放時(shí)常常發(fā)生。

Sound Interventions 的CEO David Smith說(shuō)，完成此項(xiàng)臨床試驗(yàn)對(duì)公司具有里程碑意義，我們?cè)诘却擁?xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果并擬將試驗(yàn)推廣到歐洲的多中心試驗(yàn)。但目前尚缺乏該公司研發(fā)進(jìn)一步進(jìn)展的報(bào)告。

我國(guó)在超聲導(dǎo)管的研發(fā)和探索方面具有良好的基礎(chǔ)和獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。在國(guó)內(nèi)超聲影像和介入器械企業(yè)的支持下，我國(guó)學(xué)者創(chuàng)新性地研發(fā)出集成導(dǎo)管超聲影像和超聲消融功能的多功能超聲導(dǎo)管[21]，使一體化介入超聲影像發(fā)現(xiàn)腎交感神經(jīng)束位置、確定靶部位和實(shí)施消融在技術(shù)上成為可能。體外實(shí)驗(yàn)表明，置于腎動(dòng)脈內(nèi)的超聲導(dǎo)管可清晰分辨直徑在0.2 mm以上的腎神經(jīng)束（圖4），該技術(shù)的進(jìn)一步完善可能提供有針對(duì)性的消融部位確定和消融效果的即刻評(píng)價(jià)，結(jié)束RDN消融治療過(guò)程的“黑箱（black box）”狀態(tài)。

圖4 在犬腎動(dòng)脈內(nèi)（半透明）的超聲導(dǎo)管可清晰顯示直徑0．3 mm腎神經(jīng)束

4 體外聚焦超聲無(wú)創(chuàng)RDN化的研究進(jìn)展

基于用高強(qiáng)度聚焦超聲（HIFU）消融肝、腎和腎上腺腫瘤臨床治療的經(jīng)驗(yàn)，理論上HIFU技術(shù)具有體外消融腎神經(jīng)實(shí)現(xiàn)無(wú)創(chuàng)RDN的潛力。重慶醫(yī)科大學(xué)黃晶率領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用國(guó)產(chǎn)的JC-200型HIFU腫瘤治療儀對(duì)正常血壓狗模型進(jìn)行試驗(yàn)，用彩色多普勒超聲顯示的腎動(dòng)脈引導(dǎo)消融焦點(diǎn)，分別在腎動(dòng)脈的近段、中段和遠(yuǎn)段的動(dòng)脈壁環(huán)繞進(jìn)行消融。以250 W每個(gè)點(diǎn)消融2 s，每側(cè)腎動(dòng)脈平均消融18.2次，每例動(dòng)物累計(jì)釋放聲能約73 s，平均27.4 min完成消融程序，未發(fā)現(xiàn)任何消融相關(guān)副作用。結(jié)果表明，術(shù)后28天動(dòng)物的血壓及血去甲腎上腺素濃度顯著下降，病理顯示腎交感神經(jīng)束廣泛壞死萎縮（圖5）。與HIFU腫瘤消融不同，在本研究中只使用了人類消融超聲劑量的幾十分之一，提示可能腎神經(jīng)束對(duì)超聲敏感[22]。作為第一個(gè)無(wú)創(chuàng)超聲RDN的探索的標(biāo)志性意義，Cardiovascular News報(bào)道該研究時(shí)說(shuō)RDN化治療可能有了體外無(wú)創(chuàng)治療的新途徑。

圖5 HIFU無(wú)創(chuàng)消融在腎動(dòng)脈外膜和周?chē)拘纬傻南邳c(diǎn)及消融后28天神經(jīng)組織改變

Kona Medical公司由Michael Gertner, MD創(chuàng)始于2009年，專門(mén)從事體外聚焦超聲技術(shù)消融RDN的儀器研發(fā)專業(yè)公司?；隗w外超聲無(wú)創(chuàng)高血壓治療巨大的臨床和市場(chǎng)價(jià)值，包括Essex Woodlands，Domain Associates，Morgenthaler Ventures 和BioStar Ventures等多家投資公司對(duì)項(xiàng)目進(jìn)行了資本注入。公司的主要產(chǎn)品為Kona Surround Sound?RDN體外超聲消融系統(tǒng)。

Kona的聚焦超聲治療單元為長(zhǎng)板狀，第一代的治療系統(tǒng)需以介入方式在腎動(dòng)脈置入一引導(dǎo)導(dǎo)管幫助系統(tǒng)的焦點(diǎn)定位。利用定位系統(tǒng)將焦點(diǎn)置于腎動(dòng)脈周?chē)?，以?shí)現(xiàn)消融腎外膜和外膜周?chē)慕桓猩窠?jīng)束而使腎動(dòng)脈免于超聲損害。第二代的體外超聲消融系統(tǒng)則無(wú)需引導(dǎo)導(dǎo)管以無(wú)創(chuàng)方式實(shí)現(xiàn)RDN消融。

Kona公司2012年在ClinicalTrial.gov網(wǎng)站申請(qǐng)注冊(cè)了三個(gè)臨床試驗(yàn)，分別在澳大利亞墨爾本進(jìn)行了“用聚焦超聲進(jìn)行頑固性高血壓患者RDN化的安全性評(píng)價(jià)”和在澳大利亞、加拿大及捷克進(jìn)行的“用聚焦超聲進(jìn)行RDN的可行性研究”。2014年5月，在巴黎的EuroPCR會(huì)議上，來(lái)自墨爾本St. Vincent’s醫(yī)院的Whitbourn醫(yī)生介紹了Kona公司第一個(gè)臨床研究Wave I3個(gè)月的隨訪結(jié)果，24例患者3個(gè)月血壓平均下降22/9 mmHg, 到達(dá)六個(gè)月隨訪的14例患者血壓下降29/9 mmHg, 去甲腎上腺素溢出量降低和78%（11/14）的降壓有效率表明試驗(yàn)達(dá)成了有效的RDN，而未見(jiàn)治療相關(guān)的嚴(yán)重副作用。研究還表明，通過(guò)6周的血管造影和24周的MRI檢測(cè)，未見(jiàn)腎動(dòng)脈病變，進(jìn)一步證實(shí)了治療的安全性。Whitboun醫(yī)生總結(jié)到“超聲能量介導(dǎo)有效的RDN而未見(jiàn)任何顯著的血管副作用，體外超聲表現(xiàn)出相對(duì)導(dǎo)管消融的非常有潛力高血壓治療的另一個(gè)選擇，需要進(jìn)一步的研究對(duì)這些結(jié)果進(jìn)行確認(rèn)?！?/p>

最近用于優(yōu)化消融策略的WaveⅡ臨床研究正在入組病例和隨訪中，該方案將原來(lái)每側(cè)腎動(dòng)脈消融的時(shí)間由大約12 min減少為3 min以內(nèi)。同時(shí)Kona公司也宣布，評(píng)價(jià)完全無(wú)創(chuàng)的RDN的有效性和安全性的Wave Ⅲ臨床試驗(yàn)計(jì)劃將于近期開(kāi)始。

我國(guó)首個(gè)應(yīng)用臨床批準(zhǔn)的HIFU治療儀器無(wú)創(chuàng)治療頑固性高血壓的臨床試驗(yàn)已經(jīng)開(kāi)始，病例隨訪順利進(jìn)行中。已實(shí)施HIFU消融的患者觀察到血壓下降的同時(shí)，隨眠呼吸暫停減輕及患者多汗癥狀顯著減輕，除兩例患者感輕度的皮膚灼痛外未發(fā)現(xiàn)其它副作用。

5 超聲消融RDN的問(wèn)題及展望

迄今為止，超聲是唯一被證實(shí)體內(nèi)和體外均能實(shí)現(xiàn)RDN的消融能源，也是唯一可將影像和治療結(jié)合用于RDN的技術(shù)，因而具有廣闊的探索空間。但要實(shí)現(xiàn)安全高效的RDN治療仍有大量的技術(shù)問(wèn)題需要解決。首先，作為機(jī)械波超聲的傳導(dǎo)易受到骨骼、含氣組織和大量脂肪的影響，達(dá)到治療靶點(diǎn)的超聲劑量易受到傳導(dǎo)路徑和患者體格差異的影響。其次，在聲傳導(dǎo)路徑上存在聲阻差特別大的界面，如軟組織-氣體界面，或軟組織-骨界面，聲能難以透入而在局部釋放造成非靶部位熱點(diǎn)，如不能巧妙應(yīng)用和準(zhǔn)確操控，可能造成非靶組織損傷甚至臟器穿孔。再次，超聲環(huán)周消融模式可能損害血管的自我修復(fù)空間，曾被證實(shí)導(dǎo)致肺靜脈狹窄等問(wèn)題，盡管能夠顯著提升RDN的效率，遠(yuǎn)期安全性仍存疑慮。最后，超聲作為神經(jīng)消融的利器，無(wú)論從體內(nèi)或是從體外，無(wú)論神經(jīng)分布深淺，破壞所有的腎神經(jīng)束并無(wú)大的技術(shù)困難。但如何實(shí)現(xiàn)有控制的消融，即達(dá)成降低機(jī)體交感張力，有效治療高血壓，又能保持機(jī)體基本的交感代償能力的適度消融，是探索的更高目標(biāo)。

未來(lái)應(yīng)發(fā)展基于靶點(diǎn)超聲回波反饋聲能量釋放控制技術(shù)，用靶點(diǎn)的背向散射積分等信號(hào)調(diào)控消融聲能。因?yàn)榘悬c(diǎn)的回聲信號(hào)強(qiáng)度反映了不同聲環(huán)境達(dá)到靶點(diǎn)聲能的衰減，釋放聲能的適當(dāng)補(bǔ)償則可能實(shí)現(xiàn)靶點(diǎn)聲強(qiáng)的均一化，該方法在體外和介入模式的超聲RDN均可能實(shí)現(xiàn)。對(duì)于體外超聲RDN，用相控陣聚焦超聲技術(shù)對(duì)每一陣元的回聲信號(hào)進(jìn)行分析，當(dāng)存在氣體和骨界面時(shí)，對(duì)應(yīng)陣元將獲得強(qiáng)反射及背向散射信號(hào)，對(duì)于這些陣元實(shí)現(xiàn)消融時(shí)的靜默將防止臟器及骨損傷。探索發(fā)展非閉環(huán)式環(huán)周介入消融模式可能保存機(jī)體交感代償和血管自我修復(fù)調(diào)節(jié)能力，進(jìn)一步提高超聲消融RDN的安全性。而探索適度的，甚至是個(gè)體化的RDN程度是學(xué)界同仁需要花大量精力研討的重要問(wèn)題。

[1] Krum H,Schlaich M,Whitbourn R,et al．Catheter based renal sympathetic denervation for resistant hypertension:a multicentre safety and proof-of-principle cohort study[J]．Lancet 2009;373(9671):1275-1281．

[2] HeringD,EslerMD,SchlaichMP． Effects of renal denervation on insulin resistance[J]．Expert Rev Cardiovasc Ther,2012,10(11): 1381-1386．

[3] B?hm M,Linz D,Urban D,et al． Renal sympathetic denervation: applications in hypertension and beyond[J]．Nat Rev Cardiol,2013,10(8):465-476．

[4] Zhao MM,Tan XX,Ding N,et al．Comparison of efficacy between continuous positive airway pressure and renal artery sympathetic denervation by radiofrequency ablation in obstructive sleep apnea syndrome patients with hypertension[J]．Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2013,93(16):1234-1237．

[5] Esler MD,KrumH,SobotkaPA,et al．Renal sympathetic denervation in patients with treatment resistant hypertension (the symplicity htn-2 trial):A randomised controlled trial[J]．Lancet 2010,376:1903-1909．

[6] Vonend O,Antoch G,Rump LC,et al．Secondary rise in blood pressure after renal denervation[J]．Lancet,2012,380:778．

[7] Kaltenbach B,Id D,Franke JC,et al．Renal artery stenosis after renal sympathetic denervation[J]．J Am Coll Cardiol,2012;60:2694-2695．

[8] Virmani R,Gaithersbur． Understanding the Target:Peri-renal nerve distribution,density and quantification．Presentation in TCT 2012．

[9] Rippy MK,Zarins D,Barman NC,et al．Catheter-based renal sympathetic denervation:Chronic preclinical evidence for renal artery safety[J]．Clin Res Cardiol,2011,100:1095-1101．

[10] Hill CR,Haar GR．Review article:high intensity focused ultrasound potential for cancer treatment[J]．Br J Radiol,1995;68 (816):1296-1303．

[11] 黃晶,王志剛,李增高,等．高頻導(dǎo)管超聲消融活體犬心肌的實(shí)驗(yàn)研究[J]．中國(guó)超聲醫(yī)學(xué)雜志,1999,15(6):407-410．

[12] He DS,Zimmer JE,Hynynen K,et al．Application of ultrasound energy for intracardiac ablation of arrhythmias[J]．Eur Heart J,1995,16:961-966．

[13] Rosenschein U,Frimerman A,Laniado S,et al．Study of the mechanism of ultrasound angioplasty from human thrombi and bovine aorta[J]．Am J Cardiol,1994,74:1263-1266

[14] Wu Q,Zhou Q,Zhu Q,et al．Noninvasive cardiac arrhythmia therapy using High Intensity Focused Ultrasound (HIFU) ablation[J]．Int J Cardiol,2013;20;166(2):28-30．

[15] Foley JL,Little JW,Starr FL,et al． Image-guided hifu neurolysis of peripheral nerves to treat spasticity and pain[J]．Ultrasound Med Biol,2004;30:1199-1207．

[16] Wang K,Chen Z,Meng Z,et al．Analgesic effect of high intensity focused ultrasound therapy for unresectable pancreatic cancer[J]．Int J Hyperthermia,2011;27:101-107．

[17] Zhu J,Zhu H,Mei Z,et al．High-intensity focused ultrasound ablation for treatment of hepatocellular carcinoma and hypersplenism:preliminary study[J]．J Ultrasound Med,2013;32(10):1855-1862．

[18] Kim HS,Baik JH,Pham LD,et al．MR-guided high-intensity focused ultrasound treatment for symptomatic uterine leiomyomata:Long-term outcomes[J]．Acad Radiol,2011,18:970-976．

[19] Guo R,Qian J,Yang Y,et al．The feasibility and safety of transendo-cardial gene injection in canine using a multifunctional intra cardiac-echocardiography catheter[J]．Int J Cardiol,2011;25;65(3):488-493．

[20] Heuser RR,Mhatre AU,Buelna TJ,et al．A novel non-vascular system to treat resistant hypertension[J]．Euro Intervention, 2013,9(1):135-139．

[21] Guo R,Qian J,Yang Y,et al．A new strategy for septal ablation with transendocardial ethanol injection using multifunctional intracardiac chocardiography catheter:a feasibility study in canines[J]．Catheterization and Cardiovascular Interventions,2011;78(2):316-323．

[22] Wu Q,Zhou Q,Zhu Q,et al．Noninvasive cardiac arrhythmia therapy using High-Intensity Focused Ultrasound (HIFU) ablation[J]．Int J Cardiol,2013,166(2): 28-30．

Application of Ultrasound in Renal Sympathetic Denervation

HUANG Jing

Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400010, China

以SymplicityTM為代表的利用射頻能量行去腎交感神經(jīng)術(shù)開(kāi)創(chuàng)了經(jīng)皮血管介入治療頑固性高血壓的全新途徑。但射頻能量消融尚存在消融效率較低、消融時(shí)患者疼痛明顯、部分患者對(duì)治療無(wú)反應(yīng)（約20%）及完成治療過(guò)程依耐于標(biāo)準(zhǔn)的患者血管類型等缺點(diǎn)。而超聲作為一種頻率高于聽(tīng)閾的機(jī)械波，在生物組織中以縱波傳播時(shí)，其攜帶的機(jī)械能可使介質(zhì)中的分子劇烈震蕩產(chǎn)生機(jī)械摩擦、空化和熱效應(yīng)等，因此可用于去腎交感神經(jīng)術(shù)。且與射頻能量消融相比，超聲能量在安全性和有效性方面有諸多優(yōu)勢(shì)。本綜述即將對(duì)經(jīng)導(dǎo)管超聲消融腎交感神經(jīng)相關(guān)研究進(jìn)展作一系統(tǒng)闡述。

頑固性高血壓；去腎交感神經(jīng)術(shù)；超聲消融；射頻消融

Renal sympathetic denervation (RDN) with radiofrequency energy is a novel therapeutic technique for the treatment of patients with resistant hypertension. Nevertheless, radiofrequency ablation of renal sympathetic nerves bears numerous disadvantages, e.g., low effciency; patient’s suffering from pain during ablation and unresponsiveness to the treatment, as well as successful procedural performance depending on the type of target vessels, etc. While ultrasound, when longitudinally propagating through the biological tissue, may cause the medium molecules to vibrate violently, with subsequent generation of mechanical friction, cavitation and thermal effects; thus, can be applied for RDN. Compared with radiofrequency energy, it has many advantages in terms of safety and effcacy. This review is about thestate-of-art of ultrasound ablation for renal sympathetic nerves.

resistant hypertension; renal sympathetic denervation; ultrasound ablation; radiofrequency ablation

R197.39；R554.1

A

10.3969/j.issn.1674-1633.2014.05.003

1674-1633(2014)05-0008-05

2013-11-23

修回日期：2014-02-25