李杰　邵鳳　許楊　陶春蕾　周燕　宋欣

摘 要 建立人血漿中鹽酸馬尼地平濃度測(cè)定的LC/MS/MS法，進(jìn)行人體藥動(dòng)學(xué)研究。方法： 通過(guò)24名健康志愿者口服受試制劑，采用單次空腹（20 mg（20 mg/片））和高脂餐后（20 mg（20 mg/片））兩周期雙交叉試驗(yàn)及單次空腹10 mg（10 mg/片）和連續(xù)多次給藥10 mg（10 mg/片）試驗(yàn)設(shè)計(jì)，測(cè)定人血漿中鹽酸馬尼地平的濃度。結(jié)果： 主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分別為：?jiǎn)未慰崭箍诜?0 mg，20 mg鹽酸馬尼地平后：Cmax3.52？.023 ng·mL-1，Tmax1.264？.372 h，AUC0-36h13.399？.451 ng/ml·h； Cmax5.59？.863 ng·mL-1，Tmax1.417？.359h， AUC0-36h23.697？0.179 ng/ml·h；單次餐后口服20 mg鹽酸馬尼地平后：Cmax9.307？.288 ng·mL-1， Tmax2.292？.782h， AUC0-36h39.674？.362 ng/ml·h；連續(xù)多次給藥10 mg鹽酸馬尼地平后Cmax3.454？.316 ng·mL-1，Tmax1.288？.38 h， AUC0-36h16.427？.554 ng/ml·h。結(jié)論： 本方法靈敏度高，結(jié)果準(zhǔn)確，鹽酸馬尼地平在大部分人體內(nèi)的過(guò)程符合二室開(kāi)放模型，從而指導(dǎo)臨床合理用藥。

關(guān)鍵詞 鹽酸馬尼地平 藥代動(dòng)力學(xué) LC-MS/MS

中圖分類號(hào)：R9 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

鹽酸馬尼地平（Hydrochloride Manidipine）是新一代二氫吡啶類鈣離子雙通道拮抗劑[1]，具有高度的血管選擇性，對(duì)心臟作用很小。因此是一種強(qiáng)效、長(zhǎng)效并能穩(wěn)定降低血壓藥物。但由于鹽酸馬尼地平給藥量小且性質(zhì)不穩(wěn)定，所以常規(guī)的方法[2]不能滿足其在人體藥代動(dòng)力學(xué)的研究要求。本實(shí)驗(yàn)建立LC/MS/MS法，以地西泮為內(nèi)標(biāo)，能夠更有效的測(cè)定人體血漿中鹽酸馬尼地平的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1材料與方法

1.1試劑與儀器

Agilent 1100 高效液相色譜儀；API 3000型質(zhì)譜儀（AB公司）；CTC ANALYTIC型自動(dòng)進(jìn)樣器； GL-16G-Ⅱ型高速冷凍離心機(jī)、TDL82-2B型低速臺(tái)式離心機(jī)（上海安亭科學(xué)儀器廠）；SZ-1型快速混勻器（江蘇金壇市金成國(guó)勝實(shí)驗(yàn)儀器廠）；BF-2000氮?dú)獯蹈蓛x（北京八方世紀(jì)科技有限公司）；AB135-S型電子分析天平（梅特勒-托利多儀器（上海）有限公司；GZX-9140MBE 數(shù)顯鼓風(fēng)干燥箱（上海博訊實(shí)業(yè)有限公司）；工作站：Analyst 1.5等。甲醇、乙腈均為色譜純 （德國(guó)默克集團(tuán)公司）；乙酸銨、乙酸均為分析純（天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所）；乙酸乙酯、正己烷、氫氧化鈉均為分析純（上海蘇懿化學(xué)試劑有限公司）；娃哈哈水（杭州哇哈哈集團(tuán)有限公司）。

1.2 試驗(yàn)藥物

鹽酸馬尼地平片Ⅰ，規(guī)格：10mg/片，批號(hào)：130304，有效期：36個(gè)月；鹽酸馬尼地平片Ⅱ，規(guī)格：20mg/片，批號(hào)：130305，有效期：36個(gè)月，由濟(jì)南利民制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn)提供。鹽酸馬尼地平對(duì)照品，批號(hào)：110307，含量為：99.7%，由濟(jì)南利民制藥有限責(zé)任公司提供。地西泮對(duì)照品，批號(hào)：171225-200903，含量為：99.9%，購(gòu)買自中國(guó)食品藥品檢驗(yàn)所。

1.3藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)

1.3.1倫理學(xué)

根據(jù)赫爾辛基宣言、國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）的GCP原則、中華人民共和國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）頒布的GCP原則和中華人民共和國(guó)藥品管理法。在試驗(yàn)開(kāi)始之前，研究人員向志愿受試者詳細(xì)說(shuō)明了試驗(yàn)藥物的性質(zhì)，試驗(yàn)的目的、方法，試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)和自愿參加的原則，并獲得所有志愿受試者的知情同意書。

1.3.2試驗(yàn)對(duì)象

試驗(yàn)入選受試者體重45-72kg，平均體重55.71？.82kg；年齡20-25歲，平均年齡23.00？.25歲；男性受試者體重52-72kg，平均體重61.58？.99kg，年齡20-25歲，平均年齡23？.48歲；女性受試者體重45-58kg，平均體重49.83？.06kg，年齡21-24歲，平均年齡23？.04歲；男女體重指數(shù)均值19-24之間。

1.3.3試驗(yàn)設(shè)計(jì)

單次給藥及食物影響試驗(yàn)：采用單次空腹給藥和高脂餐后兩周期雙交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)（交叉的目的是消除個(gè)體差異），將12名健康受試者（6男、6女）隨機(jī)分配至2 組，每位受試者第一周期分別空腹服用1片受試制劑鹽酸馬尼地平片Ⅱ（20mg/片）或高脂餐后服用1片受試制劑鹽酸馬尼地平片Ⅱ（20mg/片），按單劑給藥。試驗(yàn)周期之間的清洗間隔為1周（清洗的目的是：藥物一般經(jīng)過(guò)5-7個(gè)半衰期消除，清洗1星期是確保消除每個(gè)給藥周期的藥物體內(nèi)蓄積）。單次給藥以及連續(xù)給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)：招募12 名健康受試者，男女各半，受試者于試驗(yàn)前 10 小時(shí)入住 I 期臨床監(jiān)護(hù)病房，每位受試者首先分別空腹單次口服1 片受試制劑鹽酸馬尼地平片Ⅰ（10mg/ 片），給藥兩天后按照下面采血點(diǎn)進(jìn)行采血分析（即為單次空腹口服10mg/ 片），同一批受試者在單次空腹口服試驗(yàn)制劑（10mg/ 片）后第 3 日晨每位受試者分別空腹口服試驗(yàn)用1 片鹽酸馬尼地平片Ⅰ（10mg/ 片，1 片/ 次，1 次/ 日），連續(xù)在每天早上同一時(shí)間空腹服藥7 天，在第 6 、7、8 天每日服藥前采血一次（測(cè)定谷濃度），并于第 9 日給藥前經(jīng)前臂靜脈留置針穿刺術(shù)，采集同一時(shí)間谷濃度血樣后服藥，且服藥后血樣采集均與單次給藥試驗(yàn)時(shí)間點(diǎn)相同。

1.3.4生物樣品采集

單次給藥及食物影響交叉試驗(yàn)采血點(diǎn)設(shè)計(jì)：于給藥前0h 及給藥后0.33（20min） 、0.67（40min） 、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、6.0、8.0、10.0 、12.0 、24.0 和36h 采集靜脈血，每一階段總計(jì)采集15 個(gè)點(diǎn)。服藥前1 小時(shí)內(nèi)采集藥前血樣（0h）。連續(xù)給藥采血點(diǎn)設(shè)計(jì)要求與連續(xù)給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)要求一樣，也是每個(gè)階段采集15個(gè)點(diǎn)。

1.3.5 血液樣品的處理及保存

每個(gè)血樣都應(yīng)放置于預(yù)先標(biāo)記好的肝素化試管中于3500 rpm離心5 分鐘，分離出的血漿在低于-20 ℃冷凍保存。從運(yùn)輸?shù)綐悠繁环治鰰r(shí)都應(yīng)在低于- 20 ℃保存。

1.3.6飲食要求

志愿受試者按照事先規(guī)定的時(shí)間進(jìn)行飲水，服藥和進(jìn)食；餐后試驗(yàn)，從開(kāi)始進(jìn)高脂餐計(jì)時(shí) 30min 后服藥； 志愿受試者在試驗(yàn)期間，至少?gòu)姆幥?8h到最后一次采血前，禁服任何含酒精和黃嘌呤的食品和飲料。

1.3.7安全性評(píng)價(jià)

試驗(yàn)后進(jìn)行全面體格檢查（其中包括心電圖、血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能、肝功能等），各志愿者檢查結(jié)果未見(jiàn)異常，有個(gè)別生化檢查指標(biāo)超出正常值范圍，經(jīng)判斷無(wú)臨床意義。連續(xù)多次給藥試驗(yàn)過(guò)程中入選號(hào)為13號(hào)受試者因個(gè)人原因退出試驗(yàn)，剩余23例受試者全部完成試驗(yàn)。

1.3.8 數(shù)據(jù)處理

采用DAS2.1.1數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)血藥濃度時(shí)間數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)算有關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。其中，達(dá)峰時(shí)間（Tmax）及峰濃度（Cmax）為實(shí)測(cè)值，藥-時(shí)曲線下面積（AUC）采用梯形法計(jì)算。半衰期（t l/ 2）按末端相血藥濃度對(duì)數(shù)值和時(shí)間進(jìn)行線性回歸，求得斜率（Ke） 法計(jì)算。藥動(dòng)學(xué)參數(shù)顯著性差異比較采用SPSS19.0軟件。

1.4 樣本測(cè)定及方法學(xué)考察

1.4.1 血漿樣品處理

精密量取200%eL血漿，精密加入20%eL內(nèi)標(biāo)地西泮對(duì)照溶液（100ng/mL），渦旋30s，加入100%eL氫氧化鈉（1mol/L）渦旋1min，加入4mL提取劑（正己烷：乙酸乙酯=2：1）震蕩渦旋3min，3000rpm離心10min ，取上清3.2mL，40℃氮?dú)獯蹈珊螅尤?00%eL甲醇復(fù)溶，渦旋1min再取出置于1.5mL離心管中，12000rpm離心10min，取上清液20%eL進(jìn)樣分析。

1.4.2 色譜、質(zhì)譜條件

色譜條件：色譜柱：ZORBAX RX-C8 4.6？50 mm，5%em（Agilent）；流動(dòng)相： 5mM乙酸銨（含0.1%乙酸）：甲醇：乙腈=15：40：45，流速：0.6 mL/min；柱溫：40℃；樣品盤溫度：4℃；進(jìn)樣量：20%eL。質(zhì)譜條件：離子源：ESI；離子檢測(cè)方式：多反應(yīng)監(jiān)測(cè)（MRM）；離子極性：正離子；噴霧電壓（Ionspray Voltage）：5500V；溫度（Temperature）：550℃；霧化氣（NEB）：12psi；氣簾氣（CUR）：12psi；碰撞誘導(dǎo)解離（CAD）：10psi；用于定量的離子分別為馬尼地平[M+H]+m/z：611.5/166.7，錐孔電壓（DP）：30V，碰撞能（CE）：30V；內(nèi)標(biāo)地西泮[M+H]+m/z：285.1/154.0，DP：30，CE：30；掃描時(shí)間為0.15s。

1.4.3 血清中馬尼地平標(biāo)準(zhǔn)曲線

取馬尼地平儲(chǔ)備液，加空白血漿，按逐級(jí)稀釋的方法依次配制成相當(dāng)于馬尼地平血漿濃度為0.1、0.2、0.4、1、2、5、10、15 ng·mL-1的樣品，按“血漿樣品處理” 項(xiàng)下依法操作，進(jìn)樣20 %eL。得到 y=0.184x-0.0018，r=0.9974，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線，馬尼地平的線性范圍為0.1 ng·mL-1～15 ng·mL-1，定量下限為0.1 ng·mL-1（S/N>10）。

1.4.4 精密度和準(zhǔn)確度試驗(yàn)

取空白血漿，按“血漿中馬尼地平標(biāo)準(zhǔn)曲線和定量下限”項(xiàng)下的方法配制馬尼地平低、中、高三個(gè)濃度（0.25，2.5和12 ng·mL-1）的質(zhì)量控制（QC）樣品，每一濃度進(jìn)行6樣本分析，連續(xù)測(cè)定三天，根據(jù)當(dāng)日的標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算QC樣品的測(cè)得濃度。根據(jù)QC樣品結(jié)果計(jì)算本法的精密度，結(jié)果低、中、高濃度第一天日內(nèi)的RSD分別為5.318%、3.290%、1.001%、第二天日內(nèi)的RSD分別為6.959%、2.177%、3.641%，第三天日內(nèi)的RSD分別為13.456%、3.998%、4.210%，低、中、高濃度日間的RSD分別為10.328%、5.461%、5.498%。結(jié)果表明，日內(nèi)、日間相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差（RSD%）<15%。

1.4.5 回收率和基質(zhì)效應(yīng)的測(cè)定

分別精密加入馬尼地平濃度為（2.5，25和120 ng·mL-1）的低、中、高對(duì)照液各20%eL，40℃氮?dú)獯蹈桑尤肟瞻籽獫{200%eL，配制成馬尼地平血藥濃度為（0.25，2.5和12 ng·mL-1）的低、中、高三個(gè)濃度的質(zhì)量控制（QC）血漿樣品，按“血漿樣品處理方法” 項(xiàng)下自“精密加入20%eL內(nèi)標(biāo)地西泮對(duì)照溶液（100 ng·mL-1）”依法操作，得到馬尼地平和內(nèi)標(biāo)地西泮的峰面積值A(chǔ)MAN和ADIA；精密量取200%eL空白血漿，加入100%eL氫氧化鈉（1mol·L-1），渦旋1min后，加入4mL提取劑（正己烷：乙酸乙酯=2：1），震蕩渦旋3min，3000rpm離心10min，取上清液3.2mL于試管中，分別精密加入馬尼地平濃度為（2.5，25和120 ng·mL-1）的低、中、高對(duì)照液和內(nèi)標(biāo)地西泮對(duì)照溶液（100 ng·mL-1）各20%eL于試管中混勻，40℃氮?dú)獯蹈珊?，加?00%eL甲醇復(fù)溶，渦旋1min后，取出置于1.5mL離心管中12000rpm離心5min后，取上清液20%eL進(jìn)樣分析。得到馬尼地平和內(nèi)標(biāo)地西泮的峰面積值BMAN和BDIA；分別精密量取馬尼地平濃度為（2.5，25和120 ng·mL-1）的低、中、高對(duì)照液和內(nèi)標(biāo)地西泮對(duì)照溶液（100 ng·mL-1）各20%eL于試管中，40℃氮?dú)獯蹈?，加?60%eL甲醇混勻后，取上清液20%eL進(jìn)樣分析，得到馬尼地平和內(nèi)標(biāo)地西泮的峰面積值CMAN和CDIA；按下式計(jì)算：提取回收率（%）=A/B？00%，基質(zhì)效應(yīng)（%）=B/C？00%，結(jié)果，馬尼地平的提取回收率為77.54%～83.80%，內(nèi)標(biāo)地西泮的平均提取回收率為78.82%。馬尼地平的基質(zhì)效應(yīng)范圍為75.83%～76.70%，內(nèi)標(biāo)地西泮的平均基質(zhì)效應(yīng)為78.66%。

1.4.6 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

取低、中、高三個(gè)濃度（0.25，2.5和12 ng·mL-1）的血漿樣品按不同要求操作；分別考察血漿樣品按“血漿樣品處理”項(xiàng)下操作后，待測(cè)樣品室溫放置8h，10h，20h穩(wěn)定性（目的：在不同時(shí)間間隔取樣，進(jìn)行分析測(cè)定，測(cè)定結(jié)果與0h測(cè)定值進(jìn)行比較穩(wěn)定性）及血漿樣品在-20℃冰箱中反復(fù)凍融三次和冷凍條件下放置29天的穩(wěn)定性，結(jié)果見(jiàn)表1。結(jié)果顯示馬尼地平按“血漿樣品處理”項(xiàng)下操作室溫放置20h，-20℃冰箱中反復(fù)凍融三次及長(zhǎng)期冷凍29天，穩(wěn)定性較好。

2結(jié)果

2.1 血藥濃度-時(shí)間曲線

12名志愿者空腹口服10mg、20mg和餐后口服20mg鹽酸馬尼地平片后，其馬尼地平的平均血藥濃度C（ng·mL-1）-時(shí)間t（h）如圖1-圖4；11名志愿者連續(xù)多次給藥7天鹽酸馬尼地平片（10mg/片），其馬尼地平的血藥濃度C（ng·mL-1）-時(shí)間t（h）圖5。

2.2藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

單次空腹口服鹽酸馬尼地平片10mg、單次空腹口服鹽酸馬尼地平片20mg和餐后口服鹽酸馬尼地平片20mg后馬尼地平的血藥濃度經(jīng)DAS2.1.1軟件處理，得到的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)結(jié)果見(jiàn)下表2。

受試者連續(xù)多次給藥7天鹽酸馬尼地平片（10mg/片）的血藥濃度經(jīng)DAS2.1.1軟件處理，得到的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)結(jié)果見(jiàn)下表3：

2.3單次、多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分析

2.3.1血藥濃度-時(shí)間曲線

12名志愿者（男女各6人）空腹口服10mg、20mg和餐后口服20mg鹽酸馬尼地平片后，其馬尼地平的平均血藥濃度C（ng·mL-1）-時(shí)間t（h）如圖6-圖8；以及11名志愿者連續(xù)多次給藥7天鹽酸馬尼地平片（10mg/片），其馬尼地平的血藥濃度C（ng·mL-1）-時(shí)間t（h）圖9。

2.3.2男女受試者藥動(dòng)學(xué)參數(shù)比較

男女受試者單次給藥10mg、20mg、餐后給藥20mg和連續(xù)多次給藥10mg后主要藥動(dòng)參數(shù)均值如下表4：

空腹口服鹽酸馬尼地平片10mg、20mg、餐后口服鹽酸馬尼地平片20mg和連續(xù)多次給藥后男女藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC、Cmax 、Tmax比較p>0.05無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.3單次空腹和餐后口服鹽酸馬尼地平受試者藥動(dòng)學(xué)參數(shù)比較

空腹單次口服10mg與空腹單次口服20mg比較，Cmax、AUC0-t均增大約一倍，Tmax無(wú)明顯差異；餐后口服20mg與空腹口服20mg比較，Tmax明顯變大，Cmax和AUC0-t餐后比空腹均增大了約一倍。

2.3.4單次空腹口服和連續(xù)給藥鹽酸馬尼地平受試者藥動(dòng)學(xué)參數(shù)比較

受試者單次口服10mg和多次連續(xù)口服鹽酸馬尼地平片后藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較見(jiàn)下表5：

結(jié)果顯示，多次給藥與單次比較Cmax、AUC、Tmax （p>0.05），均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3結(jié)論

健康受試者按試驗(yàn)設(shè)計(jì)服用不同劑量的鹽酸馬尼地平片后，空腹單次口服10mg與空腹單次口服20mg藥動(dòng)學(xué)參數(shù)比較，Cmax、AUC0-t均增大約一倍，Tmax無(wú)明顯差異?？崭?、餐后和連續(xù)多次口服鹽酸馬尼地平片后男女藥動(dòng)學(xué)參數(shù)比較p>0.05，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。餐后口服20mg與空腹口服20mg后藥動(dòng)學(xué)參數(shù)比較顯示，食物明顯延長(zhǎng)Tmax，Cmax和AUC0-t餐后比空腹均增大了約一倍。按10mg/每次，每日1次，連續(xù)用藥7日給藥方案，受試者多次口服鹽酸馬尼地平后，第4，5，6，7日的谷濃度接近，即多次服藥后血濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)。多次口服鹽酸馬尼地平與單次口服給藥的Cmax、AUC的p>0.05無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，繼而說(shuō)明多次連續(xù)給藥后，鹽酸馬尼地平在體內(nèi)無(wú)蓄積。

4討論

加入100%eL氫氧化鈉（1mol·L-1）的目的：采用的離子模式是正離子的ESI源，要求樣品具有堿性，并且鹽酸馬尼地平在酸性條件下萃取低，所以加入1mol·L-1氫氧化鈉堿化鹽酸馬尼地平后，回收率明顯提高，且有了較大的峰面積。

本研究在血漿處理過(guò)程中對(duì)提取溶劑作了考察，比較了乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、乙醚對(duì)樣品的提取效，發(fā)現(xiàn)用正己烷提取效果均不好，嘗試用正己烷：二氯甲烷=3：1，正己烷：乙酸乙酯=3：1，發(fā)現(xiàn)正己烷：乙酸乙酯=3：1提取效果比以上都好，調(diào)節(jié)正己烷：乙酸乙酯=2：1和正己烷：乙酸乙酯=1：1發(fā)現(xiàn)提取效果最好的為2：1，因此采用正己烷：乙酸乙酯=2：1作為提取劑。

流動(dòng)相和色譜柱的選擇：用甲醇：0.1%甲酸=85：15，色譜柱用菲羅門2.0？00mm，C18柱，峰形很差，改變流動(dòng)相為5mmoL/L乙酸銨溶液（含0.5%的冰乙酸）：甲醇：乙腈=15：40：45，峰形較好，但是在進(jìn)處理后的血漿樣品時(shí)，發(fā)現(xiàn)基質(zhì)干擾嚴(yán)重，換用菲羅門4.6？50mm，C18柱，無(wú)明顯基質(zhì)干擾，但是峰形變差，換用ZORBAX RX-C8 4.6？50 mm，5%em（Agilent）色譜柱，峰形較好，無(wú)明顯基質(zhì)干擾，所以最后選擇流動(dòng)相為5mmoL/L乙酸銨溶液（含0.5%的冰乙酸）：甲醇：乙腈=15：40：45，色譜柱為ZORBAX RX-C84.6？50 mm，5%em（Agilent）。

本研究建立的LC-MS/MS方法，具有操作簡(jiǎn)便、快速、準(zhǔn)確等特點(diǎn)， 用此法完成單次、多次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)血漿樣本的檢測(cè)，通過(guò)二隔室模型法得到了相應(yīng)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，通過(guò)對(duì)藥動(dòng)參數(shù)進(jìn)行分析，得到空腹單次口服10mg與空腹單次口服20mg藥動(dòng)學(xué)參數(shù)比較，Cmax、AUC0-t均增大約一倍，Tmax無(wú)明顯差異；空腹、餐后和連續(xù)多次口服鹽酸馬尼地平片后男女藥動(dòng)學(xué)參數(shù)比較均無(wú)顯著差異；食物明顯延長(zhǎng)Tmax，Cmax和AUC0-t餐后比空腹均增大了約一倍。因?yàn)楦咧秃?，一方面能降低胃排空速率，增加藥物在胃?nèi)的停留時(shí)間，另一方面高脂肪飲食可促進(jìn)膽汁的分泌，提高藥物的吸收。但目前食物對(duì)藥物生物利用度及藥代動(dòng)力學(xué)方面的研究在國(guó)內(nèi)并未引起足夠的重視，尤其是現(xiàn)在仿制藥的大量出現(xiàn)，我們更應(yīng)該考慮空腹和餐后的生物利用度及藥代動(dòng)力學(xué)是否等效。此外多次連續(xù)給藥在體內(nèi)無(wú)蓄積，從而為臨床合理用藥提供依據(jù)。

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