陳志志 張淑坤 吳世政

·綜述·

水通道蛋白4與神經(jīng)系統(tǒng)疾病☆

陳志志*張淑坤△吳世政△

水通道蛋白4 腦水腫視神經(jīng)脊髓炎 癲癇抑郁癥

1994年由Agre及Verkman團(tuán)隊(duì)分別發(fā)現(xiàn)腦組織內(nèi)存在大量特異的水通道蛋白cDNA，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)其為水通道蛋白4（aquaporin4，AQP4）。隨后大量研究表明AQP4在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)相關(guān)疾病中起著重要的病理生理作用。本文重點(diǎn)綜述了AQP4在CNS疾病如腦水腫、視神經(jīng)脊髓炎、癲癇、抑郁癥、神經(jīng)退行性病等發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展。

1 AQP4的結(jié)構(gòu)

AQP4在細(xì)胞膜上形成穩(wěn)定的四聚體，單體大小約30kDa，每個(gè)單體都含有分隔的水孔，由6個(gè)跨膜螺旋片段及2個(gè)非跨膜螺旋片段組成。這種結(jié)構(gòu)決定了其對(duì)水的高選擇性。AQP4主要由兩個(gè)經(jīng)典亞型：M1和M23，為同一基因兩個(gè)不同的轉(zhuǎn)錄起始點(diǎn)所致，M1較長(zhǎng)，由323個(gè)氨基酸構(gòu)成，M23較短，由301個(gè)氨基酸構(gòu)成。Smith等[1]發(fā)現(xiàn)AQP4的亞型M1、M23聚集狀態(tài)決定了其亞細(xì)胞分布和功能。AQP4四聚體可形成高度有序的結(jié)構(gòu)稱之為顆粒正交陣列（orthogonal arrays of particles，OAPs），其中M23是其主要形成因素。OAPs的作用尚不清楚，可能在NMO的病理生理中有著重要作用。

2 AQP4的分布

AQP4在多個(gè)器官均有分布，如CNS、腎臟等，尤以在CNS的分布引人注目。AQP4一般表達(dá)于CNS間質(zhì)細(xì)胞，廣泛分布在星形膠質(zhì)細(xì)胞、嗅神經(jīng)及內(nèi)耳支持細(xì)胞、視網(wǎng)膜Muller細(xì)胞等[2]。在生理情況下，AQP4在CNS呈極性分布：①在細(xì)胞層面上，AQP4特異性的分布在星形膠質(zhì)細(xì)胞的特定區(qū)域如在足突上高度聚集，這使得AQP4成為星形膠質(zhì)細(xì)胞的潛在標(biāo)記物。這種極性分布與其特定的錨定機(jī)制和細(xì)胞周環(huán)境有關(guān)[3]。②在腦組織整體層面，AQP4可與周邊組織形成特定結(jié)構(gòu)：星形膠質(zhì)細(xì)胞足突與軟腦膜形成膠質(zhì)界膜，即CNS-CSF交界面；星形膠質(zhì)細(xì)胞足突可與血管形成CNS-Blood交界面，參與血腦屏障的形成；室管膜與膠質(zhì)細(xì)胞足突形成CNS-CSF交界面。這種分布模式提示AQP4可能促進(jìn)水的快速流入或流出大腦。在病理情況下，AQP4可失去極性，表現(xiàn)為散在的分布于星形膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)膜上，這種現(xiàn)象稱為“失調(diào)”[4]。AQP4的再分布與損傷時(shí)星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能變化密切相關(guān)。

3 AQP4的生理功能

圖1 AQP4的結(jié)構(gòu)[5]

圖2 AQP4的分布[5]

AQP4的生理功能復(fù)雜多樣，主要包括維持水電解質(zhì)平衡、代謝物的排除、細(xì)胞遷移、突觸可塑性、鈣離子信號(hào)傳導(dǎo)、免疫調(diào)節(jié)等[2]。以下簡(jiǎn)述最主要的3個(gè)方面：①水和代謝物的清除：AQP4作為水雙向轉(zhuǎn)運(yùn)體，可調(diào)節(jié)水含量并參與調(diào)控細(xì)胞外容積，在生理情況下有助于維持腦容積。另有研究表明Aqp4敲除小鼠可延遲清除腦實(shí)質(zhì)細(xì)胞內(nèi)被注入的追蹤物，包括β-淀粉樣蛋白，因此AQP4功能障礙或易位可能參與神經(jīng)退行性病的形成，如阿爾茨海默病[6]。②K+穩(wěn)態(tài)：近來(lái)，Jin等[7]的結(jié)果提示AQP4可影響細(xì)胞外容積調(diào)節(jié)K+的攝取，且K+的攝取可能是AQP4依賴性的，AQP4與Kir4.1可能協(xié)同調(diào)節(jié)水和K+穩(wěn)態(tài)，進(jìn)而影響神經(jīng)興奮性。③細(xì)胞遷移：研究顯示Aqp4敲除小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞的移動(dòng)更慢，并使膠質(zhì)瘢痕形成受損[8]，因此提出AQP4依賴性星形膠質(zhì)細(xì)胞的遷移。其機(jī)制可能為細(xì)胞內(nèi)外滲透梯度的改變[8]或者AQP4依賴性的細(xì)胞體積形狀的改變[9]。最近有研究認(rèn)為水的通透性可驅(qū)使腫瘤細(xì)胞的遷移，而AQP可能起著重要作用[10]。

4 AQP4與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

4.1 AQP4與腦水腫多數(shù)CNS疾病伴隨著腦水腫的發(fā)生，嚴(yán)重時(shí)可形成腦疝危及生命。因此積極有效的治療腦水腫具有重要意義。大量研究表明，AQP4與腦水腫的形成及清除有著復(fù)雜而密切的關(guān)系。以下主要介紹AQP4在細(xì)胞毒性和血管源性腦水腫中的作用。

4.1.1 AQP4與細(xì)胞毒性腦水腫 多項(xiàng)直接及間接證據(jù)表明，在以細(xì)胞毒性腦水腫為主的病理過(guò)程中，AQP4的下調(diào)可減輕腦水腫的形成。一方面，利用基因敲除方法分析，在野生型動(dòng)物AQP4高表達(dá)于以細(xì)胞毒性水腫（腦梗死早期，低鈉血癥，全腦缺血[11]）為主要的病程中，而在Aqp4敲除動(dòng)物腦水腫明顯減輕。另一方面，多種物質(zhì)對(duì)細(xì)胞毒性腦水腫的影響是通過(guò)對(duì)AQP4的調(diào)節(jié)發(fā)揮作用的。唐兆華等[12]發(fā)現(xiàn)重組人促紅細(xì)胞生成素預(yù)處理可能通過(guò)降低AQP4的表達(dá)，減輕糖氧剝奪后星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫。

4.1.2 AQP4與血管源性腦水腫 研究表明，在以血管源性腦水腫為主的病理過(guò)程如腦腫瘤、蛛網(wǎng)膜下腔出血、癲癇持續(xù)狀態(tài)，Aqp4敲除小鼠較野生型腦水腫更明顯[13-14]。上述研究提示：血管源性腦水腫中水的清除是AQP4依賴性的。其機(jī)制可能為：①Papadopoulos等[15]認(rèn)為靜水壓力促使水通過(guò)含AQP4豐富的界面排除，如通過(guò)室管膜進(jìn)入腦室，軟腦膜進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，血腦屏障入血管。②Iliff等[6]認(rèn)為水通過(guò)AQP4介導(dǎo)的跨腦實(shí)質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)入靜脈周圍，流入頸部淋巴管，通過(guò)蛛網(wǎng)膜顆粒入血。但這兩種理論的問(wèn)題在于水的流動(dòng)是由細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外滲透梯度決定的。因此，需要其他的研究方法或者更合理的理論解釋AQP4依賴性的水清除過(guò)程。

4.2 AQP4與視神經(jīng)脊髓炎Verkman等[16]對(duì)AQP4與視神經(jīng)脊髓炎（Neuromyelitis Optica,NMO）的基礎(chǔ)研究進(jìn)行了詳盡的描述，故以下重點(diǎn)簡(jiǎn)述NMO臨床研究進(jìn)展。在最近的基礎(chǔ)研究中，Marcelo等[17]發(fā)現(xiàn)相對(duì)于其他結(jié)構(gòu)區(qū)域，AQP4的信使RNA、蛋白及其超分子聚合物都高度表達(dá)于視神經(jīng)和脊髓，這解釋了為什么NMO的病理改變主要累及視神經(jīng)和脊髓。在臨床檢驗(yàn)中，Jarius等[18]通過(guò)比較經(jīng)典的AQP4-CBA與新研發(fā)的M23-DNA-based CBA，進(jìn)一步證實(shí)了經(jīng)典的AQP4-CBA檢測(cè)方法具有高靈敏度及高特異性。在藥物研發(fā)上，Tradtrantip[19]與Miyazaki[20]團(tuán)隊(duì)先后研制出能阻止AQP4-IgG與AQP4結(jié)合的單克隆抗體，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明其能夠有效阻止NMO病損區(qū)的發(fā)展而無(wú)明顯細(xì)胞毒性。總體來(lái)看，目前藥物研發(fā)主要集中于兩方面：阻止AQP4-IgG與AQP4結(jié)合；促使AQP4-IgG失活，前者包括水通道單克隆抗體（aquaporumab）、抗病毒藥物阿比朵爾，后者包括細(xì)菌酶（EndoS及IdeS），其中尤以水通道單克隆抗體引人注目，目前正在進(jìn)行多項(xiàng)優(yōu)化選擇臨床前藥物實(shí)驗(yàn)。雖然AQP4-IgG的發(fā)現(xiàn)使大家對(duì)NMO的認(rèn)識(shí)有了徹底改變，并促進(jìn)了相關(guān)藥物的發(fā)展，但仍有很多問(wèn)題待于解決，如AQP4-IgG如何產(chǎn)生并進(jìn)入CNS等。

4.3 AQP4與癲癇研究表明，AQP4在癲癇的病程中可能起重要作用。Lee等[21]利用腦電圖（EEG）發(fā)現(xiàn)Aqp4敲除小鼠自發(fā)性癲癇發(fā)作次數(shù)明顯增多，而野生型小鼠在癲癇持續(xù)狀態(tài)早期AQP4含量明顯下降。在人體頑固性顳葉癲癇海馬組織中，Das等[22]發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元肥大，星形膠質(zhì)細(xì)胞聚集激活，AQP4明顯升高而Kir4.1下調(diào)，提示K+失衡，AQP4/ Kir4.1錨定蛋白復(fù)合體功能障礙，而Bebek等[23]卻發(fā)現(xiàn)AQP4基因表達(dá)水平無(wú)明顯改變，這與之前的研究互相矛盾，需要進(jìn)一步驗(yàn)證。為進(jìn)一步了解血管周圍AQP4表達(dá)變化是否先于癲癇發(fā)作，S.Alvestad等[24]發(fā)現(xiàn)在癲癇發(fā)作的潛伏期，近血管腔足突膜AQP4密度即明顯下降，而遠(yuǎn)管腔足突膜AQP4密度基本穩(wěn)定或輕度上升，提示AQP4的錯(cuò)位是癲癇發(fā)病過(guò)程的一部分。因此，AQP4可能協(xié)同參與提高神經(jīng)元興奮性，并在癲癇發(fā)病過(guò)程中起一定作用，故調(diào)節(jié)AQP4的表達(dá)可能有助于保持細(xì)胞外間質(zhì)和K+平衡而利于控制癲癇的發(fā)作。

4.4 AQP4與抑郁癥2013年Rajkowska等[25]利用重度抑郁癥患者腦組織標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)灰質(zhì)區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞足突上AQP4免疫反應(yīng)性明顯減少，提示AQP4的功能改變與重度抑郁癥的發(fā)生相關(guān)。隨后Kong等[26]進(jìn)一步研究了AQP4在抑郁癥中的作用，發(fā)現(xiàn)Aqp4敲除小鼠較野生型抑郁行為明顯加重，星形膠質(zhì)細(xì)胞及海馬神經(jīng)再生數(shù)明顯減少，并且明顯下調(diào)興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(EAAT2)及膠質(zhì)源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子（GDNF），提示AQP4可能通過(guò)調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞功能及海馬神經(jīng)再生而參與抑郁癥的發(fā)生。因此，AQP4可能會(huì)成為治療抑郁癥的潛在靶點(diǎn)。

4.5 AQP4與神經(jīng)退行性疾病阿爾茲海默?。ˋlzheimer disease，AD)是一種進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以癡呆為主要臨床癥狀。多項(xiàng)研究表明，AQP4在AD腦組織異常表達(dá)，提示AQP4可能參與AD的發(fā)生。Parham等[27]發(fā)現(xiàn)AD患者腦組織中AQP4免疫反應(yīng)性明顯增強(qiáng)，Yang等[28]利用AD動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，血管周淀粉樣物質(zhì)沉積區(qū)AQP4含量明顯減少，而斑塊周圍AQP4則有所升高，提示AD的病理過(guò)程伴隨著AQP4的再分布，這也意味著水與K+的失衡可能加重了AD的認(rèn)知障礙。Hoshi等[29]的研究表明β-淀粉樣蛋白（Aβ）的沉積改變了AQP4的表達(dá)量，而Iliff等[6]發(fā)現(xiàn)AQP4可能促進(jìn)Aβ的清除，同年Yang[30]對(duì)Aqp4敲除小鼠的研究也進(jìn)一步證實(shí)了Hoshi與Iliff的觀點(diǎn)。最近，Igarashi等[31]利用新的分子影像技術(shù)證實(shí)了，老年斑的形成伴隨著腦實(shí)質(zhì)中水與腦脊液循環(huán)障礙的過(guò)程，這也驗(yàn)證了Aβ的清除假說(shuō)。綜上分析，過(guò)量Aβ的沉積可能促使AQP4的失調(diào)，導(dǎo)致水與K+失衡，并延緩了Aβ的清除，繼而惡化AD病程。因此適度上調(diào)AQP4的表達(dá)可能有助于治療AD。

4.6 AQP4與腦腫瘤大量研究表明，腦腫瘤細(xì)胞中AQP4異常增多，其中尤以膠質(zhì)瘤的研究較多。多數(shù)研究提示，AQP4可能促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，加重病情的發(fā)展。其機(jī)制可能為：①抗凋亡，促進(jìn)瘤細(xì)胞生長(zhǎng)：Ding等[32]發(fā)現(xiàn)在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，Aqp4敲除可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，說(shuō)明AQP4具有抗凋亡作用，這將促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)；②促進(jìn)細(xì)胞遷移和侵襲：Ding等[33]利用干預(yù)RNA技術(shù)及藥物抑制劑下調(diào)AQP4的表達(dá)，可減輕膠質(zhì)瘤細(xì)胞的遷移，可能是通過(guò)下調(diào)MMP2所致；③其他：可能會(huì)促進(jìn)血管生成及腦水腫的形成。但有少數(shù)研究提示，AQP4可能限制膠質(zhì)瘤的浸潤(rùn)[34]因此，需要進(jìn)一步了解AQP4在腦腫瘤中的作用。目前來(lái)看，適度下調(diào)AQP4的表達(dá)可能更有利于控制腦腫瘤的發(fā)生發(fā)展[35]。

5 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，AQP4在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的研究取得了顯著進(jìn)展，但由于AQP4的生理病理作用復(fù)雜，故以AQP4為藥物靶點(diǎn)的研究既重要也困難[36]。一方面，抗AQP4-IgG候選藥物正在實(shí)驗(yàn)中，這為NMO的治療提供新希望。另一方面，可依據(jù)AQP4在CNS疾病中的病理作用，考慮研發(fā)AQP4調(diào)節(jié)劑，如在以細(xì)胞毒性腦水腫、腦腫瘤等疾病中運(yùn)用AQP4抑制劑，而在血管源性腦水腫、抑郁癥、神經(jīng)退行性病等疾病中運(yùn)用AQP4激動(dòng)劑?？傊?，目前對(duì)于AQP4的生理和病理作用認(rèn)識(shí)仍然不足，我們?nèi)孕杓訌?qiáng)相關(guān)基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)促使以AQP4為靶點(diǎn)的相關(guān)藥物早日運(yùn)用于臨床。

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2014-04-22）

（責(zé)任編輯:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.10.015

☆青海省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：2013-Z-921）

*青海大學(xué)研究生院（西寧 810016）

△青海省人民醫(yī)院