卜暉 孫冉冉 鄒月麗 呂文靜 劉鑫 張琴琴 趙躍 何俊瑛

·病例報(bào)告·

富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白抗體陽(yáng)性邊緣葉腦炎1例

卜暉*孫冉冉*鄒月麗*呂文靜*劉鑫*張琴琴*趙躍*何俊瑛*

邊緣葉腦炎 自身抗體 免疫治療

邊緣葉腦炎（limbic encephalitis,LE）指累及海馬、杏仁核、顳葉、島葉及扣帶回皮質(zhì)等邊緣結(jié)構(gòu)，以急性或亞急性起病，臨床表現(xiàn)以近記憶缺失、精神行為異常和癲癇發(fā)作為特點(diǎn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，邊緣葉腦炎為腫瘤相關(guān)性疾病，多預(yù)后不良。直到2001年，有人發(fā)現(xiàn)LE患者體內(nèi)存在電壓門控鉀離子通道抗體(voltagegated potassium channel,VGKC)，但該類患者通常不伴腫瘤，臨床過(guò)程也是可逆的，這打破了傳統(tǒng)LE的概念。富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白（1eueine-rich glioma-inactivated 1 LGI1）抗體陽(yáng)性LE為VGKC受體復(fù)合體腦炎最常見的類型，迄今為止，國(guó)外報(bào)道的確診病例數(shù)不超過(guò)50例，而我國(guó)僅有一例報(bào)道[1]。2012年11月我科收治1例確診的LGI1抗體陽(yáng)性LE患者，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者男性，42歲，主因“近記憶力減退伴間斷言語(yǔ)混亂6 d”入院?；颊呔売谌朐呵? d無(wú)明顯誘因出現(xiàn)近記憶力減退，伴間斷言語(yǔ)混亂，表現(xiàn)為答非所問(wèn)，伴出汗增多，睡眠時(shí)肢體抖動(dòng)，無(wú)意識(shí)障礙，無(wú)發(fā)熱，就診于我院門診，查頭顱MRI示右側(cè)額顳皮層、左側(cè)額葉皮層下及左側(cè)海馬旁回多發(fā)斑點(diǎn)狀及條狀長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2高FLAIR信號(hào)影，考慮為腦梗死（圖1），當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予輸液治療后未見好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)入我院。既往頭部外傷史9年，發(fā)現(xiàn)血壓高10 d，最高達(dá)190/ 100 mmHg。以下檢查均在患者及家屬知情同意下進(jìn)行。查體：體溫36.2℃，脈搏95次/min，呼吸20次/min，血壓190/135 mmHg，神經(jīng)系統(tǒng)查體:意識(shí)清楚，言語(yǔ)流利，反應(yīng)遲鈍，遠(yuǎn)記憶力可，近記憶力、計(jì)算力、時(shí)間、地點(diǎn)定向力差，雙瞳孔直徑約6.0 mm，光反射靈敏，雙側(cè)面紋對(duì)稱，伸舌稍左偏，四肢肌力Ⅴ級(jí)，肌張力正常，雙側(cè)腱反射（++），病理征未引出，感覺共濟(jì)查體未見明顯異常，頸軟，無(wú)抵抗。MMSE評(píng)分：8分。初步診斷：①腦梗死，②高血壓3級(jí)、很高危。實(shí)驗(yàn)室檢查：電解質(zhì)、甲功五項(xiàng)、自身抗體、心臟、腎臟超聲結(jié)果均未見明顯異常，病毒系列示巨細(xì)胞病毒陽(yáng)性，血同型半胱氨酸21.9 μmol/L。頭顱MRA示顱內(nèi)動(dòng)脈硬化癥。腰穿壓力為230 mmH2O，腦脊液常規(guī)示細(xì)胞數(shù)為240×106/L，白細(xì)胞0，生化示葡萄糖4.42 mmol/l，氯121 mmol/L,蛋白0.39 g/L，腦脊液細(xì)胞學(xué)示激活性單核細(xì)胞增多，可見4%的嗜中性粒細(xì)胞及滿視野新鮮紅細(xì)胞（圖2）。24 h動(dòng)態(tài)腦電圖示監(jiān)測(cè)中廣泛陣發(fā)性出現(xiàn)5～7 HZ，波幅為10～50 μv慢波動(dòng)，檢查記錄中患者“臨床發(fā)作”時(shí)腦電波廣泛出現(xiàn)3～5 HZ，波幅為60 μv以上慢波動(dòng)，歷時(shí)1～2 min。結(jié)合患者癥狀及影像學(xué)檢查考慮LE不除外，復(fù)查腰穿，送北京友誼醫(yī)院查相關(guān)抗體，繼續(xù)給予改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)腦細(xì)胞、抗病毒、改善腦代謝等治療。同時(shí)完善肺CT、生殖系統(tǒng)超聲等相關(guān)檢查，明確有無(wú)潛在的惡性腫瘤，結(jié)果均未見異常。LE相關(guān)抗體結(jié)果示LGI1抗體陽(yáng)性。復(fù)查病毒系列未見明顯異常。結(jié)果回報(bào)后，考慮給予激素或丙球沖擊治療，患者家屬因經(jīng)濟(jì)問(wèn)題要求轉(zhuǎn)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，于2012年12月24日自動(dòng)出院，出院時(shí)癥狀較入院時(shí)稍好轉(zhuǎn)。結(jié)合患者病史及檢查結(jié)果，考慮頭顱MR的異常信號(hào)為炎性病灶的可能性大，出院診斷：①抗LGI1抗體陽(yáng)性邊緣葉腦炎；②高血壓3級(jí)很高危；③高同型半胱氨酸血癥?；颊叱鲈汉筮M(jìn)行隨訪，于2013年3月14日感冒后出現(xiàn)病情反復(fù)，近記憶力減退癥狀加重，并出現(xiàn)抽搐一次，表現(xiàn)為突然倒地，雙上肢屈曲，雙下肢伸直，意識(shí)喪失，抽搐持續(xù)約2～3 min后緩解，10余分鐘后意識(shí)轉(zhuǎn)清，來(lái)我院復(fù)查頭顱MRI平掃所見同上次，增強(qiáng)未見明顯強(qiáng)化。患者就診于北京友誼醫(yī)院，復(fù)查腦電圖示背景節(jié)律失調(diào)，各導(dǎo)可見較多低至中幅慢波，腦前部變化較明顯。給予甲潑尼龍60mg/d口服，每周減半，并給與口服奧拉西坦、腦蛋白水解物片營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療，1個(gè)月后近記憶力減退、睡眠時(shí)肢體抖動(dòng)及多汗等癥狀均較前明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查腦電圖及腦電地形圖未見明顯異常。出院1年后隨訪，患者近記憶力仍差，遠(yuǎn)記憶力可，生活可自理并能完成簡(jiǎn)單的體力勞動(dòng)，未述其他明顯不適（未再行影像學(xué)檢查）。

2 討論

LGI1抗體陽(yáng)性LE的患者通常以健忘癥、精神行為異常、癲癇發(fā)作和因抗利尿激素分泌異常綜合征（syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone SIADH）所致的低鈉血癥為特點(diǎn)，部分病人表現(xiàn)為自主神經(jīng)功能異常和睡眠異常。LGI1是由癲癇相關(guān)基因LGI1編碼的一種神經(jīng)元分泌蛋白，可與癲癇相關(guān)蛋白[突觸前ADAM23(disintegrin and metalloproteinase domain—containing protein 23)、突觸后ADAM22]結(jié)合，組成跨突觸蛋白復(fù)合物(包括突觸前Kv 1.1鉀通道和突觸后支架蛋白)。LGI1可能通過(guò)上調(diào)體內(nèi)突觸前Kv 1.1鉀通道活性而減少突觸前釋放，從而影響神經(jīng)傳遞，該作用機(jī)制可能與患者癲癇發(fā)病相關(guān)[2]。SIADH引起的低鈉血癥，可能與下丘腦和腎臟共同表達(dá)LGI1有關(guān)系[3]。LGI1抗體陽(yáng)性邊緣性腦炎的發(fā)病年齡由30歲到80歲不等（平均年齡為60歲），且男性患者居多[4]。影像學(xué)異常主要是表現(xiàn)為頭顱T2WI和DWI序列上累及顳葉內(nèi)側(cè)的高信號(hào)。腦脊液檢查可出現(xiàn)蛋白升高，部分病人可出現(xiàn)細(xì)胞數(shù)增多。血及腦脊液抗LGI1受體抗體陽(yáng)性可確診。

圖1 頭顱MRI FLAIR右側(cè)額顳皮層、左側(cè)額葉皮層下（A）及左側(cè)海馬旁回(B)多發(fā)異常信號(hào)影

圖2 腦脊液細(xì)胞學(xué)激活性單核細(xì)胞（箭頭所示）增多，可見4%的嗜中性粒細(xì)胞及滿視野新鮮紅細(xì)胞

關(guān)于LGI1抗體陽(yáng)性邊緣性腦炎的免疫治療，目前尚無(wú)確切的數(shù)據(jù)說(shuō)明何種免疫治療方法是最佳方案。臨床上常用的免疫治療方法主要有激素、血漿置換和靜脈應(yīng)用免疫球蛋白，且大部分療效確切?，F(xiàn)有的研究表明，越早治療患者的預(yù)后可能會(huì)越好，早期給予激素和丙球沖擊治療可使病人痊愈[1]。當(dāng)然，治療之前患者體內(nèi)LGI1受體的滴度水平也是非常重要的。有研究表明，經(jīng)免疫治療患者體內(nèi)抗體滴度下降和臨床癥狀好轉(zhuǎn)是一致的[5-6]。有些學(xué)者認(rèn)為，關(guān)于該病的治療，應(yīng)在大劑量應(yīng)用甲強(qiáng)龍沖擊后及早靜脈應(yīng)用丙球或血漿置換，以便獲得較好的臨床效果[5-6]。但也有學(xué)者認(rèn)為靜脈應(yīng)用丙球和血漿置換的作用都是有限的，且血漿置換的副作用較大，而靜脈應(yīng)用激素可以使患者的臨床癥狀很快得到改善，且避免了血漿置換潛在的嚴(yán)重的副作用的發(fā)生[7]。

臨床上對(duì)于（亞）急性起病的近記憶力減退，難治性癲癇，睡眠異常，有自主神經(jīng)癥狀，伴或不伴低鈉血癥，影像學(xué)檢查顯示邊緣系統(tǒng)受累的患者應(yīng)考慮LGI1抗體陽(yáng)性邊緣性腦炎的可能，及時(shí)完善邊緣性腦炎抗體的相關(guān)檢查以明確診斷，若抗體陽(yáng)性，及時(shí)給與激素或丙球沖擊治療以改善預(yù)后，同時(shí)應(yīng)進(jìn)一步檢查以明確有無(wú)潛在腫瘤，對(duì)于合并潛在腫瘤的應(yīng)首先處理腫瘤，未發(fā)現(xiàn)潛在腫瘤的患者應(yīng)定期隨訪。同時(shí)該病病人應(yīng)注意與病毒性腦炎、代謝性腦病相鑒別。

致謝：感謝北京友誼醫(yī)院王佳偉教授所做的血清及腦脊液抗LGI1抗體檢測(cè)工作。

[1] 金麗日，柳青，任海濤,等.富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白抗體陽(yáng)性邊緣系統(tǒng)腦炎1例臨床特點(diǎn)。中華神經(jīng)科雜志[J]，2013，46(7)：461-464。

[2] 宋兆慧，王佳偉.對(duì)邊緣性腦炎的再認(rèn)識(shí)。中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志[J].2011,18（6）：391-396.

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R742.9

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2014-01-17）

（責(zé)任編輯:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2014.10.013

*河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院（石家莊 050000）