王志紅,曹志剛,周宏偉,劉 默,邢 麗,馮少美,楊 娜,彭朝津,楊清明

(解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院老年腫瘤血液科,北京 100048)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一種單克隆漿細(xì)胞增多的B細(xì)胞惡性腫瘤,多發(fā)于老年人,常合并腎功能受損。其大劑量放療或化療、自體干細(xì)胞移植受到臨床限制,傳統(tǒng)的化療僅有37%～63%的病例能得到控制[1]。波替單抗(硼替佐米,萬珂,bortezomib,Velcade)是新型的蛋白酶體抑制劑類抗腫瘤藥物,國(guó)外臨床研究結(jié)果顯示波替單抗對(duì)合并腎衰竭病例有良好的腎功能挽救作用。目前國(guó)內(nèi)用于老年患者治療的報(bào)道尚不多見,特別是老年患者合并腎功能不全的病例,其療效有待提高。本研究分析了近年來解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院老年腫瘤血液科使用波替單抗為主的化療方案治療46例老年MM合并或不合并腎功能不全患者的療效和不良反應(yīng),并進(jìn)一步探討初治或復(fù)治MM患者的療效和不良反應(yīng)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

所有患者來自2007年1月至2012年12月接受住院治療的老年MM患者,診斷符合2001年世界衛(wèi)生組織(WHO)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2],腎功能不全診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)文獻(xiàn)[3]?；颊吖?6例,男性26例,女性20例。中位年齡69(60～75)歲。依據(jù)腎功能是否正常分為腎功能不全組14例,腎功能正常組32例。依據(jù)是否初治分為初治組25例,復(fù)治組21例,復(fù)治患者既往曾用包括長(zhǎng)春新堿(vincristine)聯(lián)合表柔比星(阿霉素,epirubicin)與地塞米松(dexamethasone)和美法侖(melphalan)為主的聯(lián)合方案(M2、MP、MPT)等標(biāo)準(zhǔn)化療方案但未緩解或緩解后復(fù)發(fā)。血常規(guī)基線水平白細(xì)胞計(jì)數(shù)(4.5±1.1)×109/L,血紅蛋白(88.7±25.1)g/L,血小板(116.0±48.7)×109/L。患者一般資料見表1。

1.2 治療方法

46例患者應(yīng)用波替單抗為主的方案,包括BAD方案(波替單抗劑量為1.3mg/m2,第1,4,8,11天,表柔比星10mg/m2,第1,4,8,11天,地塞米松15～20mg/d,第1～4天,第8～11天,3周為1個(gè)療程)；BMD方案(波替單抗劑量為1.3mg/m2,第1,4,8,11天,美法侖2mg,每日3次,第1～7天,地塞米松10mg/d,第1～7天,3周為1個(gè)療程)；BD方案(波替單抗劑量為1.3mg/m2,第1,4,8,11天,地塞米松15～20mg/d,第1～4天,第8～11天,3周為1個(gè)療程)。接受治療的中位療程數(shù)為3(2～11)個(gè)療程。腎功能不全患者首次治療時(shí)表柔比星劑量適當(dāng)酌減,腎功能改善后劑量增至正常。

表1 46例老年多發(fā)性骨髓瘤患者一般資料Table 1 Characteristics of 46 elderly patients with multiple myeloma(n)

1.3 療效評(píng)價(jià)

采用國(guó)際骨髓瘤工作組2006年制訂的統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn)[1]。療效判斷分別為完全緩解(complete remission,CR)、非常好的部分緩解(very good partial remission,VGPR)、部分緩解(partial remission,PR)、病情穩(wěn)定(stable disease,SD)、病情進(jìn)展(progression of disease,PD)。觀察總反應(yīng)率(overall response rate,ORR)＝CR＋VGPR＋PR＋SD。觀察并統(tǒng)計(jì)患者美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評(píng)分、腎功能、微球蛋白、血紅蛋白、骨髓瘤細(xì)胞的改善情況以及不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,采用四格表精確Fisher檢驗(yàn),治療前后指標(biāo)的變化采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 波替單抗治療方案對(duì)老年初治和復(fù)治MM患者的療效

25例初治患者至少接受2個(gè)療程治療,療效評(píng)定為：ORR 22例(88.0%),其中CR 4例(16.0%),VGPR 8例(32.0%),PR 10例(40.0%)。其中10例初治患者接受4個(gè)療程治療,ORR 9例(90.0%),其中CR 3例(30.0%),VGPR 1例(10.0%),PR 5例(50.0%)。9例患者接受6個(gè)療程治療,ORR 9例(100.0%),CR 2例(22.0%),VGPR 2例(22.0%),PR 5例(55.0%)。達(dá)到最佳療效的中位療程數(shù)為3(2～6)個(gè)療程。21例復(fù)治MM患者全部接受2個(gè)療程,ORR 16例(76.2%),CR 1例,VGPR 2例,PR 13例。其中20例完成4個(gè)療程治療,ORR 15例(75.0%),CR 1例,VGPR 2例,PR12例。達(dá)到最好療效的中位療程數(shù)為3(2～5)個(gè)療程。治療2個(gè)療程后初治組ORR為88.0%(22/25),復(fù)治組ORR 76.2%(16/21),兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療4個(gè)療程后初治組ORR 90.0%(9/10),復(fù)治組ORR 75.0%(15/20),初治組有效率明顯高于復(fù)治組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

2.2 波替單抗治療方案對(duì)老年MM伴或不伴腎功能不全患者的療效

完成2個(gè)療程時(shí)14例腎功能不全組老年MM患者ORR達(dá)78.6%(11例),CR 1例,VGPR 2例,PR 8例；32例腎功能正常組老年MM患者ORR達(dá)84.4%(27例),CR 4例,VGPR 8例,PR 15例。完成4個(gè)療程的11例腎功能不全組患者ORR達(dá)90.9%(10例),CR 1例,VGPR 3例,PR6例；19例腎功能正常組患者ORR達(dá)73.7%(14例),CR3例,PR 11例。在2個(gè)或4個(gè)療程治療后,兩組間療效分析顯示差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.3 腎功能不全老年患者治療后腎功能、血紅蛋白、生活質(zhì)量評(píng)分的變化

治療2個(gè)療程后患者肌酐、骨髓瘤細(xì)胞數(shù)、微球蛋白均較治療前顯著下降,肌酐清除率和血紅蛋白較治療前顯著提高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05,P＜0.01),ECOG評(píng)分較治療前改善,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05；表2)。

2.4 不良反應(yīng)和安全性評(píng)判

根據(jù)WHO抗癌藥物不良反應(yīng)分類,在治療中和治療后出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)為周圍神經(jīng)炎、胃腸道反應(yīng)、血小板減少、血紅蛋白、白細(xì)胞減低、感染等,經(jīng)對(duì)癥處理均可好轉(zhuǎn)。其發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度對(duì)臨床治療無明顯影響(表3)。

表2 腎功能不全老年MM患者治療前后指標(biāo)比較Table 2 Comparison of index in the elderly MM patients before and after treatment (n＝14)

表3 波替單抗治療不良反應(yīng)發(fā)生情況Table 3 Adverse reactions of bortezomib treatment(n)

3 討 論

MM是一種以骨髓單克隆漿細(xì)胞增多為特征的B細(xì)胞惡性腫瘤,中老年人易發(fā)病,＞60歲的老年人發(fā)病率尤高。傳統(tǒng)的化療,一些新藥及自體造血干細(xì)胞移植已達(dá)到45%～80%的緩解率和較好的無病長(zhǎng)期生存期,但對(duì)于伴有腎功能不全的MM患者,則由于腎毒性而不能耐受傳統(tǒng)的化療,影響其療效及長(zhǎng)期生存[4]。近年來采用以波替單抗為主的化療方案治療,療效已得到明顯改善。但對(duì)于老年MM患者,特別是伴有腎功能不全者,由于報(bào)道不多,其療效和腎功能改善情況有待進(jìn)一步探索[5]。

本組老年MM患者的初治和復(fù)治病例均取得較好的療效,較傳統(tǒng)化療方案的ORR增高[6]。初治組與復(fù)治組的療效在2個(gè)療程時(shí)無顯著性差異,4個(gè)療程時(shí)初治組療效顯著高于復(fù)治組,6個(gè)療程時(shí),ORR最高。即無論初治或復(fù)治病例應(yīng)用波替單抗為主的化療方案均可達(dá)到良好的療效,但不宜過早停藥,當(dāng)治療4～6個(gè)療程或更多時(shí),療效隨著療程的增加逐漸提高,提示延長(zhǎng)應(yīng)用波替單抗的方案可以提高療效。本組治療結(jié)果顯示老年MM患者伴有腎功能不全與腎功能正常者療效相近,即波替單抗對(duì)于有腎功能損害的老年MM患者也可達(dá)到較好的療效,進(jìn)一步提示以波替單抗為主的方案治療老年腎功能不全患者的優(yōu)勢(shì),給更多的老年患者帶來了希望。

本研究結(jié)果顯示,老年腎功能不全患者在2個(gè)療程后腎功能均有不同程度的恢復(fù),血肌酐較治療前明顯下降,內(nèi)生肌酐清除率較治療前明顯升高,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示使用波替單抗為主的方案可以很快改善患者腎功能,盡早脫離透析?；颊叩腅COG評(píng)分從治療前的3分變?yōu)橹委熀蟮?分,顯示生活質(zhì)量改善。雖然其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能是由于波替單抗治療后出現(xiàn)的神經(jīng)末梢毒性或乏力等不良反應(yīng)導(dǎo)致部分患者ECOG評(píng)分增高,使統(tǒng)計(jì)結(jié)果受到影響。

波替單抗的常見不良反應(yīng)有血小板減少、末梢神經(jīng)炎、乏力、腹瀉、感染等[6]。其中結(jié)核分枝桿菌感染[7]和病毒感染較常見,本組中有4例發(fā)生病毒感染,包括3例帶狀皰疹和1例H1N1病毒感染,經(jīng)治療后感染控制。本組老年MM患者治療后感染及其他不良反應(yīng)的發(fā)生率與文獻(xiàn)報(bào)道類似,未發(fā)現(xiàn)這些不良反應(yīng)在老年患者中增多或加重,提示波替單抗為主的化療方案治療老年MM患者具有較好的安全性。

波替單抗的聯(lián)合治療方案對(duì)老年MM伴或不伴腎功能不全的患者取得了初步的療效,且安全性良好。本研究中心擬進(jìn)一步積累病例,延長(zhǎng)治療后隨訪時(shí)間,以期對(duì)波替單抗為主的化療方案治療老年MM患者長(zhǎng)期的總生存期及無進(jìn)展生存期等進(jìn)行有意義的評(píng)價(jià)。

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