王 鑫,魯 敏, 韓 克,田 剛*

(1西安市第九醫(yī)院心血管內(nèi)科,西安 710054；2河南省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科,鄭州 450003；3西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科,西安 710061)

高血壓的主要危害在于其對(duì)心、腦、腎等重要器官結(jié)構(gòu)和功能的損害。心臟是最常受累的器官之一,主要表現(xiàn)為左心室肥厚(left ventricule hypertrophy,LVH),約1/3原發(fā)性高血壓患者合并LVH。Framingham心臟研究發(fā)現(xiàn),左室心肌質(zhì)量每增加50g/m2,男性發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)性將增加1.49倍,因心血管疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加1.73倍,女性則分別增加1.57倍和2.12倍[1],LVH已成為全球公認(rèn)的心血管疾病獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[2]。因此,現(xiàn)代高血壓的防治策略認(rèn)為,高血壓的治療目標(biāo)不應(yīng)局限于單純的降壓,而要在降壓同時(shí)盡可能逆轉(zhuǎn)LHV,維持心臟正常的結(jié)構(gòu)和功能,從而達(dá)到改善預(yù)后,提高患者生活質(zhì)量的目的?，F(xiàn)已證實(shí),鈣離子拮抗劑(calcium channel blockers,CCB)、血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin receptor blockers,ARB)和利尿劑均具有逆轉(zhuǎn)LVH的作用,且聯(lián)合用藥療效優(yōu)于單一用藥。但何種聯(lián)合降壓方案能夠更為有效地逆轉(zhuǎn)LVH,目前仍存在較大爭(zhēng)議。內(nèi)皮素-1(endothelin-1,ET-1)和腦鈉肽(brain natriuretic peptide,BNP)是心血管系統(tǒng)合成、分泌的重要激素,與LVH的發(fā)病密切相關(guān)。目前認(rèn)為,ET-1是促使LVH發(fā)生的始動(dòng)因素,而B(niǎo)NP則是對(duì)抗ET-1作用的代償因素,兩者的平衡對(duì)維持心臟正常結(jié)構(gòu)和功能具有重要意義,因此研究?jī)烧咴贚VH發(fā)病過(guò)程中的作用及相互關(guān)系對(duì)該病的診斷和治療具有指導(dǎo)意義。但目前關(guān)于BNP和ET-1的研究主要集中在其與心功能及高血壓之間關(guān)系的探討上,對(duì)于其與LVH的關(guān)系,以及其與以CCB為基礎(chǔ)的降壓治療之間的關(guān)系國(guó)內(nèi)報(bào)道甚少。因此,本研究以高血壓LVH患者作為研究對(duì)象,旨在評(píng)價(jià)氨氯地平(amlodipine)聯(lián)合替米沙坦(telmisartan)或復(fù)方阿米洛利[阿米洛利(amiloride)+氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)]對(duì)高血壓LVH的逆轉(zhuǎn)情況,并通過(guò)檢測(cè)血漿ET-1和氨基(N)端腦鈉肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)水平初步探討其與LVH的內(nèi)在聯(lián)系。NT-proBNP為BNP合成、分泌過(guò)程中的中間產(chǎn)物,與BNP同源且等量分泌,但半衰期較BNP更長(zhǎng)、更穩(wěn)定,因此,本研究通過(guò)檢測(cè)NT-proBNP濃度間接反映血漿BNP濃度。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選擇2007年12月至2008年12月于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科門(mén)診就診的原發(fā)性高血壓合并LVH患者50例作為高血壓LVH組,其中男27例、女23例,年齡(61.2±7.2)歲,患者均簽署知情同意書(shū)。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《2005年中國(guó)高血壓防治指南》[3]提出的原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)左心室質(zhì)量指數(shù)(left ventricular mass index,LVMI),男性＞134g/m2,女性＞110g/m2[4]。(3)排除繼發(fā)性高血壓、3個(gè)月內(nèi)發(fā)作的急性心腦血管事件、慢性心力衰竭、不穩(wěn)定型心絞痛、先天性心臟病及對(duì)研究藥物有過(guò)敏史或禁忌證的患者。選擇同期在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院體檢正常者50例作為正常對(duì)照組,其中男27例、女23例,年齡(60.4±5.4)歲。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 所有待入選患者首先進(jìn)入洗脫期,停用降壓藥物1周后門(mén)診復(fù)查,如符合納入標(biāo)準(zhǔn)即可入選并進(jìn)行隨機(jī)分組,隨機(jī)工作由北京研究總部隨機(jī)中心執(zhí)行[5]。根據(jù)隨機(jī)結(jié)果將患者分別分配至氨氯地平聯(lián)合替米沙坦治療組(AT組,n＝25)和氨氯地平聯(lián)合復(fù)方阿米洛利治療組(ACA組,n＝25)。分組后患者首先分別給予氨氯地平2.5mg+替米沙坦40mg或氨氯地平2.5mg+復(fù)方阿米洛利0.5片/d(含鹽酸阿米洛利1.25mg和氫氯噻嗪12.5mg),隨后根據(jù)血壓情況每2周調(diào)整1次藥量,使血壓控制在140/90mmHg(1mmHg＝0.133kPa)以下。所有患者明確自己所服藥物,服藥率95%以上。研究所用藥品氨氯地平(商品名：安內(nèi)真)、替米沙坦(商品名：安內(nèi)強(qiáng))、復(fù)方阿米洛利(商品名：安利亞)均為蘇州東瑞制藥有限公司產(chǎn)品。

1.2.2 隨訪(fǎng) 所有入選患者起初每2周隨訪(fǎng)1次以調(diào)整藥量,將血壓控制在＜140/90mmHg。血壓穩(wěn)定后每3個(gè)月隨訪(fǎng)1次,測(cè)量血壓、心率及血脂、血糖、肝腎功能等血液生化指標(biāo),隨訪(fǎng)期限1年。

1.2.3 超聲心動(dòng)圖檢查 測(cè)定室間隔厚度(interventricular septal thickness,IVST)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness,LVPWT)、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter,LVEDd),檢測(cè)工作由西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院心動(dòng)超聲科同一名醫(yī)師完成。根據(jù)Devereux校正公式[6]計(jì)算LVMI,以男性＞134g/m2,女性＞110g/m2作為L(zhǎng)VH診斷標(biāo)準(zhǔn)。左心室心肌質(zhì)量(left ventricular mass,LVM,單位：g)＝1.04×[(LVEDd＋I(xiàn)VST＋LVPWT)3－LVEDd3]－13.6；體表面積(body surface area,BSA,單位：m2)＝0.006×身高(cm)＋0.0128×體質(zhì)量(kg)－0.1529；LVMI＝LVM/BSA(單位：g/m2)。

1.2.4 血漿ET-1和NT-proBNP濃度測(cè)定 受試者于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取肘正中靜脈血5ml,分離血漿,-70℃保存待測(cè)。ET-1及NT-proBNP采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行測(cè)定,試劑盒由北京科盈美生物技術(shù)有限公司提供,檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明操作。

1.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)采用SPSSl6.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。根據(jù)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)確定樣本分布,正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用±s 表示,ET-1及NT-proBNP等非正態(tài)分布數(shù)據(jù)取平方根轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布后采用±s 表示。兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 高血壓LVH組與正常對(duì)照組基本臨床資料比較

高血壓LVH組與正常對(duì)照組在性別(男女比均為27/23)、年齡構(gòu)成比等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。高血壓LVH組血漿ET-1和NT-proBNP濃度均顯著高于正常對(duì)照組(P＜0.01；表1)。

2.2 AT組和ACA組治療前基本資料比較

治療前兩組患者在性別(男女比分別為13/12和14/11)、年齡構(gòu)成比、心動(dòng)超聲指標(biāo)、LVMI、收縮壓、舒張壓及血漿ET-1和NT-proBNP濃度等方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05；表2)。

2.3 AT組和ACA組治療前后收縮壓與舒張壓變化情況

經(jīng)過(guò)1年降壓治療,兩組患者收縮壓與舒張壓均較治療前顯著降低(P＜0.01)。其中AT組降低收縮壓和舒張壓作用強(qiáng)于ACA組(P＜0.01；表3)。

表1 LVH組與正常對(duì)照組基本臨床資料比較Table 1 Comparison of basic clinical data between LVH group and control group(n＝50,±s )

表1 LVH組與正常對(duì)照組基本臨床資料比較Table 1 Comparison of basic clinical data between LVH group and control group(n＝50,±s )

LVH:left ventricule hypertrophy;ET-1:endothelin-1;NT-proBNP:N-terminal pro-B-type natriuretic peptide;SQRT:square root.Compared with control group,**P＜0.01

Clinical data LVH group Control group Age(years)61.2±7.2 60.4±5.4 ET-1(ng/L)SQRT18.9±1.6** SQRT16.3±0.8 NT-proBNP(ng/L)SQRT6.7±3.1** SQRT3.6±1.8

表2 AT組及ACA組治療前基本資料比較Table 2 Comparison of baseline data between AT group and ACA group(n＝50,±s )

表2 AT組及ACA組治療前基本資料比較Table 2 Comparison of baseline data between AT group and ACA group(n＝50,±s )

AT group:amlodipine plus telmisartan group;ACA group:amlodipine plus compound amiloride group;IVST:interventricular septal thickness;LVPWT:left ventricular posterior wall thickness;LVEDd:left ventricular end-diastolic diameter;LVMI:left ventricular mass index;SBP:systolic blood pressure;DBP:diastolic blood pressure;ET-1:endothelin-1;NT-proBNP:N-terminal pro-B-type natriuretic peptide;SQRT:square root.1mmHg＝0.133kPa

Baseline data AT group ACA group Age(years)60.4±6.9 61.9±7.6 IVST(mm)11.2±1.7 11.5±0.9 LVPWT(mm)10.3±0.7 10.5±1.1 LVEDd(mm)48.8±2.7 50.5±4.1 LVMI(g/m2)139.1±13.7 141.2±14.7 SBP(mmHg)152.0±9.3 150.0±7.9 DBP(mmHg)92.2±7.1 90.2±5.8 ET-1(ng/L)SQRT18.8±1.4 SQRT18.9±1.6 NT-proBNP(ng/L)SQRT6.7±3.2 SQRT6.0±3.0

2.4 AT組和ACA組治療前后心動(dòng)超聲指標(biāo)及LVMI變化情況

經(jīng)過(guò)1年降壓治療后復(fù)查心動(dòng)超聲提示：兩治療組患者IVST,LVPWT,LVEDd及LVMI均較治療前顯著降低(P＜0.01),其中AT組降低IVST,LVPWT,LVMI作用強(qiáng)于ACA組(P＜0.05；表4)。

2.5 AT組和ACA組治療前后血漿ET-1和NT-proBNP濃度變化情況

經(jīng)過(guò)1年降壓治療,兩治療組患者血漿ET-1和NT-proBNP濃度均較治療前顯著降低(P＜0.01),其中AT組降低血漿ET-1作用強(qiáng)于ACA組(P＜0.05),但在降低血漿NT-proBNP濃度方面,兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05；表5)。

2.6 不良反應(yīng)

治療期間無(wú)患者因頭痛、顏面潮紅、下肢水腫等藥物不良反應(yīng)退出研究。ACA組發(fā)生新發(fā)糖耐量異常1例。AT組未見(jiàn)不良事件發(fā)生。經(jīng)過(guò)1年隨訪(fǎng),兩組藥物對(duì)肝功能、血脂、尿酸等指標(biāo)均無(wú)明顯影響。AT可使血鉀輕度升高,但未達(dá)到高鉀血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

表3 AT組及ACA組治療前后血壓變化情況Table 3 Changes in blood pressure before and after treatment between AT group and ACA group(n＝50,mmHg,±s)

表3 AT組及ACA組治療前后血壓變化情況Table 3 Changes in blood pressure before and after treatment between AT group and ACA group(n＝50,mmHg,±s)

AT group:amlodipine plus telmisartan group;ACA group:amlodipine plus compound amiloride group;SBP:systolic blood pressure;DBP:diastolic blood pressure.1mmHg＝0.133kPa.Compared with before treatment,**P＜0.01;compared with AT group,##P＜0.01

Index Before treatment After treatment Before treatment After treatment AT group ACA group SBP 152±9.3 125±6.0** 150±7.9 130.3±4.4**##DBP 92.2±7.1 75.5±5.5** 90.2±5.8 79±4.5**##

表4 AT組及ACA組治療前后心動(dòng)超聲指標(biāo)及LVMI變化情況Table 4 Changes in echocardiography index and LVMI before and after treatment between AT group and ACA group(n＝50,±s)

表4 AT組及ACA組治療前后心動(dòng)超聲指標(biāo)及LVMI變化情況Table 4 Changes in echocardiography index and LVMI before and after treatment between AT group and ACA group(n＝50,±s)

AT group:amlodipine plus telmisartan group;ACA group:amlodipine plus compound amiloride group;IVST:interventricular septal thickness;LVPWT:left ventricular posterior wall thickness;LVEDd:left ventricular end-diastolic diameter;LVMI:left ventricular mass index.Compared with before treatment,**P＜0.01;compared with AT group,#P＜0.05

Index Before treatment After treatment Before treatment After treatment AT group ACA group IVST(mm)11.2±1.7 8.5±1.6** 11.5±0.9 9.8±1.8**#LVPWT(mm)10.3±0.7 8.5±1.1** 10.5±1.1 9.3±1.5**#LVEDd(mm)48.8±2.7 47.4±1.9** 50.5±4.1 49±3.2**LVMI(g/m2)139.1±13.7 92.7±19.5** 141.2±14.7 110.9±28.8**#

表5 AT組及ACA組治療前后血漿ET-1和NT-proBNP濃度變化情況Table 5 Changes in plasma ET-1 and NT-proBNP concentration before and after treatment between AT group and ACA group(n＝50,ng/L,±s )

表5 AT組及ACA組治療前后血漿ET-1和NT-proBNP濃度變化情況Table 5 Changes in plasma ET-1 and NT-proBNP concentration before and after treatment between AT group and ACA group(n＝50,ng/L,±s )

AT group:amlodipine plus telmisartan group;ACA group:amlodipine plus compound amiloride group;ET-1:endothelin-1;NT-proBNP:N-terminal pro-B-type natriuretic peptide;SQRT:square root.Compared with before treatment,**P＜0.01;compared with AT group,#P＜0.05

Index Before treatment After treatment Before treatment After treatment AT group ACA group ET-1 SQRT18.8±1.4 SQRT16.6±1.0** SQRT18.9±1.6 SQRT17.0±1.0**#NT-proBNP SQRT6.7±3.3 SQRT4.6±2.8** SQRT6.8±3.0 SQRT4.7±3.2**

3 討 論

高血壓狀態(tài)下血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ,AngⅡ)、醛固酮、兒茶酚胺的增多以及心臟室壁張力升高等因素都可刺激內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞及心肌細(xì)胞合成、釋放ET-1[7],升高的ET-1又能通過(guò)提高心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度、活化c-jun和c-fos基因表達(dá)、增強(qiáng)心肌收縮力、激活交感神經(jīng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin angiotensin aldosterone system,RAAS)活性等機(jī)制促進(jìn)LVH的進(jìn)展[8]。與此同時(shí),室壁張力升高、交感神經(jīng)、RAAS激活以及ET-1水平增加又能夠刺激心室肌細(xì)胞合成、釋放BNP[9],并通過(guò)其強(qiáng)大的降壓、利尿、拮抗交感神經(jīng)及RAAS活性等作用對(duì)抗ET-1的促心肌肥厚效應(yīng),從而抑制LVH的進(jìn)展[10]。目前認(rèn)為,ET-1是促使LVH發(fā)生的始動(dòng)因素,而B(niǎo)NP則是對(duì)抗ET-1作用的代償因素,二者的平衡對(duì)維持心臟的正常結(jié)構(gòu)和功能具有重要意義。本研究高血壓LVH組患者血漿ET-1和NT-proBNP水平均明顯高于正常對(duì)照組的結(jié)果也符合上述理論。

本研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)過(guò)1年降壓治療,LVH組患者血壓得到有效控制,血漿ET-1和NT-proBNP水平顯著降低,心肌肥厚獲得逆轉(zhuǎn)。進(jìn)一步對(duì)比發(fā)現(xiàn),本研究?jī)煞N治療方案在降壓、逆轉(zhuǎn)LVH及降低血漿ET-1方面的療效有所不同,AT組上述作用均強(qiáng)于ACA組,考慮兩治療組中作為基礎(chǔ)用藥的氨氯地平劑量基本一致,故兩組間的療效差異應(yīng)為替米沙坦和復(fù)方阿米洛利藥理作用不同所致。高血壓LVH的發(fā)生機(jī)制主要包括血流動(dòng)力學(xué)因素和神經(jīng)-體液因素。復(fù)方阿米洛利主要通過(guò)影響血流動(dòng)力學(xué)因素(減少水鈉潴留、減輕心臟前后負(fù)荷)抑制LVH發(fā)生；而替米沙坦具有抑制交感神經(jīng)及RAAS活性作用,主要通過(guò)影響神經(jīng)-體液因素對(duì)抗LVH。目前認(rèn)為,高血壓及LVH的發(fā)生與神經(jīng)-體液因素的聯(lián)系更為密切,因此,是否有效抑制了交感神經(jīng)及RAAS活性可能是兩治療組間降壓、逆轉(zhuǎn)LVH及降低血漿ET-1程度不同的根本原因。

很多研究還證實(shí),內(nèi)皮素系統(tǒng)與血管緊張素系統(tǒng)具有協(xié)同效應(yīng),因此抑制RAAS活性也能間接起到降低內(nèi)皮素系統(tǒng)活性的作用。其機(jī)制可能為[11]：(1)AngⅡ能夠通過(guò)與內(nèi)皮細(xì)胞AngⅠ型受體結(jié)合促進(jìn)ET-1合成與釋放,ARB通過(guò)阻斷AngⅡ與其受體結(jié)合減少ET-1生成；(2)ARB具有擴(kuò)張腎血管、增加腎血流量作用,能夠促進(jìn)ET-1排泄；(3)ARB還能降低交感神經(jīng)活性,從而減輕其促ET-1合成作用。本研究發(fā)現(xiàn),AT降低血漿ET-1作用強(qiáng)于ACA,也再次從臨床研究層面證實(shí)了上述理論。本研究顯示,兩治療組在降低血漿NT-proBNP方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,可能提示血流動(dòng)力學(xué)及神經(jīng)-體液因素均參與體內(nèi)NT-proBNP水平的調(diào)控,且作用程度基本一致,但也不能排除NT-proBNP數(shù)據(jù)離散度較大,樣本量偏小等因素對(duì)研究結(jié)果的影響。

總之,本研究結(jié)果顯示高血壓LVH患者血漿ET-1和NT-proBNP水平均較正常對(duì)照組顯著升高,降壓治療后可明顯降低,LVH同時(shí)得到逆轉(zhuǎn),提示ET-1和NT-proBNP在高血壓LVH發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中起著重要作用,而CCB聯(lián)合ARB或利尿劑雖然都能影響血漿ET-1和NT-proBNP水平,逆轉(zhuǎn)LVH,但相對(duì)而言,CCB聯(lián)合ARB在降壓、降低血漿ET-1水平及逆轉(zhuǎn)LVH方面更具優(yōu)勢(shì),這也為臨床醫(yī)師針對(duì)高血壓LVH患者制定合理、有效的降壓方案提供了一定指導(dǎo)。

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