魏文峰

（常州市武進(jìn)人民醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇213100）

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染與膿毒血癥

魏文峰

（常州市武進(jìn)人民醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇213100）

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染作為膿毒血癥的一個最嚴(yán)重并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)制不完全明確。中樞神經(jīng)系統(tǒng)敗血癥可引起感染性腦病的進(jìn)一步加重，導(dǎo)致腦部疾病和全身性炎癥的惡性循環(huán)。大腦是膿毒血癥影響的最重要器官，微循環(huán)改變是膿毒血癥引起病理生理變化的一個最重要組成部分。中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙繼發(fā)于敗血癥的特點(diǎn)是會伴有長期的認(rèn)知功能障礙。針對中樞性感染的特點(diǎn)應(yīng)用易通過血腦屏障的藥物，減輕腦組織氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的藥物。本文通過復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，對膿毒血癥概念內(nèi)涵的探討，膿毒血癥伴發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的特點(diǎn)研究新進(jìn)展，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的獨(dú)特性等方面進(jìn)行了綜述。

膿毒血癥；中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；多系統(tǒng)器官功能衰竭

膿毒血癥如何治療在醫(yī)學(xué)上一直是個巨大的挑戰(zhàn)。機(jī)體作為一個整體對局部感染產(chǎn)生一系列反應(yīng)，后果幾乎可影響到任何器官和系統(tǒng)，包括中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)。一旦進(jìn)展為多系統(tǒng)器官功能衰竭，其后果將是災(zāi)難性的。早期提高對敗血癥臨床特點(diǎn)的警惕和及時干預(yù)，可幫助阻斷和預(yù)防它的進(jìn)展[1]。本文通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，結(jié)合臨床體會綜述膿毒血癥合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染研究近況，旨在更好的理解其機(jī)理，指導(dǎo)臨床。

1 膿毒血癥定義理解

膿毒血癥系專指化膿性細(xì)菌侵入血流后大量繁殖，并通過血流擴(kuò)散至宿主體的其他組織或器官，產(chǎn)生新的化膿性病灶。在機(jī)體進(jìn)行免疫應(yīng)答時，免疫系統(tǒng)的過度活化，釋放各種抗炎的介質(zhì)如皮質(zhì)類固醇、抗炎細(xì)胞因子。近來有研究表明[2]，大腦不僅可以通過迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)纖維感知周圍炎癥，也可以通過迷走神經(jīng)的傳出神經(jīng)進(jìn)行響應(yīng)，成為一個自體運(yùn)作的免疫抑制響應(yīng)系統(tǒng)。當(dāng)免疫系統(tǒng)下降或功能失效時，這種所謂的抗炎通路就會作為第三道防線發(fā)生作用。研究神經(jīng)系統(tǒng)對抗炎機(jī)制的調(diào)控，有助于中樞系統(tǒng)相關(guān)膿毒血癥的治療，取得更好的預(yù)后。

2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染獨(dú)特性

機(jī)體在受到細(xì)菌感染時，導(dǎo)致人體血管彌散性凝血，先天的免疫系統(tǒng)激活，并不受管制呈瀑布式進(jìn)展，炎癥反應(yīng)和細(xì)菌入侵可相互作用，相互進(jìn)展，最終危及生命。這種細(xì)菌定殖血管內(nèi)皮的能力，很可能使其能以指數(shù)級的通道在血液中侵襲至大腦。中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腦室系統(tǒng)感染的危重患者中，約有70%的患者伴有嚴(yán)重的全身性感染、彌漫性腦功能障礙伴全身性感染的影響，而不是單獨(dú)的、直接的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。其臨床特點(diǎn)從輕度精神錯亂到深度昏迷，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者臨床常用的鎮(zhèn)靜劑給感染性休克、嚴(yán)重感染的判斷帶來干擾。同時合并或不合并中樞系統(tǒng)感染的全身性敗血癥也缺乏特異性的、可檢測的疾病標(biāo)志物而難以區(qū)別。目前所知的是，神經(jīng)肽的異常釋放可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)敗血癥幸存者長期認(rèn)知功能損害的關(guān)鍵物質(zhì)[3-4]，包括記憶力、注意力、智能等損害。

3 膿毒血癥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響

膿毒血癥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響可表現(xiàn)在意識方面。膿毒癥合并譫妄患者的發(fā)病率增加，一個可能的機(jī)制是敗血癥影響腦血管自動調(diào)節(jié)功能下降進(jìn)而導(dǎo)致腦低灌注水平。有研究[5]采用經(jīng)顱多普勒超聲對相關(guān)患者進(jìn)行腦血流速度測定，以及有創(chuàng)動脈血壓測定。發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重膿毒癥患者在最初2天即可出現(xiàn)腦灌注下降進(jìn)而影響腦功能。還有研究[6]通過評估早期和晚期敗血癥患者的靜態(tài)或動態(tài)腦自動調(diào)節(jié)功能，對所有研究對象行經(jīng)顱多普勒超聲檢查。通過比較變化前后大腦中動脈血流速度增加之間的相位差，發(fā)現(xiàn)早晚期膿毒癥患者的腦灌注有明顯差異，且動脈血壓對腦灌注也有明顯的影響。

同時敗血癥也會導(dǎo)致微循環(huán)障礙，因此會影響大腦中的神經(jīng)血管耦合。有學(xué)者對肺炎急性期和恢復(fù)期患者進(jìn)行調(diào)查[7]，研究其神經(jīng)血管耦合功能，同時應(yīng)用腦電圖（EEG）多普勒技術(shù)、視覺刺激、休息時腦電圖頻率、視覺誘發(fā)電位及休息和刺激的血流動力學(xué)反應(yīng)等數(shù)據(jù)。結(jié)合原發(fā)疾病的嚴(yán)重程度，與對照組數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。發(fā)現(xiàn)在炎癥的早期即會有明顯的微循環(huán)障礙。有學(xué)者[8]通過對白細(xì)胞介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-6等這些已知的革蘭陰性菌的脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的發(fā)熱的重要介質(zhì)進(jìn)行研究。發(fā)現(xiàn)雖然這些促炎細(xì)胞因子也很重要，但與中樞系統(tǒng)中的活性菌直接引起的發(fā)熱仍然遜色一些。通過在腦脊液和動物的下丘腦注射大腸桿菌，與IL-1受體拮抗劑或可溶性腫瘤壞死因子受體I拮抗劑的應(yīng)用對其引起的發(fā)熱反應(yīng)沒有影響。認(rèn)為下丘腦是一個復(fù)雜的體溫調(diào)節(jié)中樞，存在一些與IL-1、TNF以外的調(diào)節(jié)機(jī)制。有學(xué)者[9]通過對重組人活化蛋白C （rhAPC）標(biāo)記腦炎患者腦膜微循環(huán)的影響進(jìn)行研究。假設(shè)腦炎時rhAPC在中樞神經(jīng)系統(tǒng)會集聚以產(chǎn)生保護(hù)效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)APC治療顯著改善腦膜微循環(huán)，降低白細(xì)胞粘附和腦灌注增加。

鏈球菌感染是引起新生兒、嬰幼兒嚴(yán)重敗血癥的一個主要因素。通過引起肺炎、腦膜炎等進(jìn)一步增加患兒死亡率。腦膜炎患兒即使幸存，也會存在癲癇發(fā)作、聽力損失、學(xué)習(xí)和記憶障礙等長期神經(jīng)功能損害后遺癥。神經(jīng)營養(yǎng)因子、如神經(jīng)生長因子（NGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）控制大腦發(fā)育過程中的神經(jīng)元細(xì)胞死亡和神經(jīng)細(xì)胞的分化，在神經(jīng)元的存活和生長中發(fā)揮重要的作用。動物實(shí)驗研究表明[10]，在腦膜炎的小鼠模型中，海馬和皮層腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)生長因子水平明顯降低。

諸多證據(jù)表明新生兒急、慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生與發(fā)展，是與先天的免疫反應(yīng)密切相關(guān)的，無論是中樞系統(tǒng)直接感染和（或）感染引發(fā)的全身性損害。這些疾病共同特征是新生兒細(xì)菌性感染，進(jìn)而引發(fā)敗血癥、腦炎癥狀等。近年來在新生兒腦損傷中，所謂的Toll樣受體、先天免疫受體的重要性已被證明[11]。尤其在新生兒敗血癥中，由大腸桿菌，凝固酶陰性葡萄球菌，B群鏈球菌感染的早產(chǎn)兒，Toll樣受體介導(dǎo)的炎癥可明顯增加新生兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)的繼發(fā)損傷。

膿毒癥相關(guān)性腦病是一種彌漫性腦功能障礙，起源于全身的感染反應(yīng)，即膿毒血癥。研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥相關(guān)性腦病在成人的發(fā)病率在逐漸上升，兒科患者相對較少。有的患者被診斷為嚴(yán)重感染綜合征，雖然他們有時伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。主要的解釋似乎是免疫與血腦屏障的改變、炎癥介導(dǎo)的細(xì)胞因子和活化的白細(xì)胞會攻擊大腦的灰質(zhì)[12]。如行MRI檢查可發(fā)現(xiàn)皮層下基底節(jié)和丘腦的灰質(zhì)呈非特異性彌漫性病變與血管性水腫，腦電圖示慢波增多。主要鑒別診斷是傳染性腦炎，急性播散性腦脊髓炎，腦血管炎。如果能早期發(fā)現(xiàn)和診斷，雖在大多數(shù)患者有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，包括影響言語流暢性和學(xué)習(xí)能力，但長期存在康復(fù)可能。還有學(xué)者[13]通過鼠盲腸結(jié)扎穿孔法誘發(fā)機(jī)體敗血癥，從而改變血漿K-ATP酶的活性以及海馬、大腦皮質(zhì)等處mRNA的表達(dá)，并應(yīng)用抗氧化劑（ATX）治療敗血癥。發(fā)現(xiàn)當(dāng)腦中鉀離子泵-ATP酶的活性被抑制后，抗氧化劑治療是無法防止敗血癥的這種抑制作用。敗血癥還會增加腦組織含水量，進(jìn)而發(fā)生腦水腫。

4 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染膿毒血癥的特殊機(jī)理及表現(xiàn)

炎癥反應(yīng)作為先天免疫反應(yīng)的一部分，可自然的通過全身血液循環(huán)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生炎癥反應(yīng)的起因有敗血癥、手術(shù)、燒傷、臟器損傷。同時在肥胖、糖尿病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎、阿爾茨海默氏病、多發(fā)性硬化癥、帕金森氏病等慢性疾病中存在。這些疾病容易因外周系統(tǒng)敗血癥入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)而致炎癥加重。雖然年齡、雌激素、中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的促炎性細(xì)胞因子等其他因素引起臨床變化尚待闡明。但研究表明[14]主要侵入來自2個主要途徑：血腦屏障依賴途徑和非血腦屏障途徑。將來通過探索炎癥過程、細(xì)胞因子作用，可更好理解中樞神經(jīng)系統(tǒng)與敗血癥的相互作用關(guān)系。

據(jù)研究[15]發(fā)現(xiàn)：氧化損傷、能量代謝障礙、細(xì)胞因子水平改變，在敗血癥早期即可出現(xiàn)，并可持續(xù)長達(dá)10天，影響認(rèn)知功能。通過評估大鼠腦內(nèi)、腦脊液中膿毒癥細(xì)胞因子和能量代謝的變化，以理解這些機(jī)制。通過電處死敗血癥小鼠后收集腦脊液和檢查腦組織生化，對前額葉皮質(zhì)、海馬、紋狀體和皮層進(jìn)行收集。發(fā)現(xiàn)敗血癥腦脊液中TNF-α水平增加，海馬中巴比妥相關(guān)羰基蛋白形成增多，紋狀體和前額

葉皮層復(fù)合物I活性下降。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于了解后期認(rèn)知功能障礙發(fā)生的機(jī)理。進(jìn)一步的研究可能解決的問題是，這些調(diào)查結(jié)果顯示敗血癥是如何促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。

5 藥理學(xué)生物學(xué)治療方法

對中樞系統(tǒng)感染合并膿毒血癥患者，有學(xué)者開展臨床治療研究，通過提供大量膠體晶體溶液進(jìn)行液體復(fù)蘇的理論基礎(chǔ)進(jìn)行試驗。發(fā)現(xiàn)羥乙基淀粉溶液、右旋糖酐等膠體可能會產(chǎn)生嚴(yán)重的不利影響，白蛋白產(chǎn)品需要較高的成本。不應(yīng)認(rèn)為患者死亡風(fēng)險會增加而采用膠體液治療。對于嚴(yán)重膿毒癥患者中，有兩份資料共同評估了82項試驗，涉及近10000名患者，表明無論是晶體液或白蛋白的應(yīng)用，其結(jié)果沒有差異。需要體外循環(huán)的患者在心臟手術(shù)期間，應(yīng)用白蛋白可減輕術(shù)后并發(fā)癥。在有明確適應(yīng)證的燒傷患者，同時補(bǔ)充膠體與晶體也是合適的，但需要保持足夠的尿量。在重癥膿毒血癥感染，其晶體與膠體復(fù)蘇差異極小，但中樞系統(tǒng)腦水腫需脫水治療，治療時尤需注意維持和保證體內(nèi)正常滲透壓[17]。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染伴全身感染常見的癥狀首先為腦功能障礙，其特點(diǎn)是意識改變，從譫妄、昏迷、癲癇或局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征。其病理生理涉及缺血過程中，繼發(fā)腦灌注，其決定因素有神經(jīng)炎癥特異發(fā)展過程，包括內(nèi)皮細(xì)胞的活化，血腦屏障改變和神經(jīng)毒性介質(zhì)的生成。其次為微循環(huán)功能障礙，包括腦及其它器官。伴有中樞系統(tǒng)感染的敗血癥病死率、發(fā)病率、長期認(rèn)知障礙率明顯增高。其診斷主要依賴于神經(jīng)系統(tǒng)檢查，包括電生理檢測或神經(jīng)影像學(xué)、腦脊液分析。臨床癥狀上需注意與肝尿毒癥、缺氧性腦病、代謝紊亂、藥物過量、鎮(zhèn)靜或阿片類戒斷、酒精戒斷、譫妄或韋尼克腦病鑒別診斷[18]。目前中樞性感染的治療主要以控制敗血癥為主。必要時需配合胰島素治療、類固醇治療。

6 局限性及治療難點(diǎn)

有研究已知，敗血癥相關(guān)的腦功能障礙可能與腦白質(zhì)病變和缺血性腦中風(fēng)有關(guān)。一些學(xué)者據(jù)此設(shè)計了一項前瞻性研究[19]，評估感染性休克患者急性期神經(jīng)系統(tǒng)磁共振成像的變化。共有膿毒性休克患者71例被納入一項前瞻性觀察研究?；颊呓邮苊刻焐窠?jīng)系統(tǒng)檢查。腦MRI局灶性神經(jīng)功能代謝異常、癲癇發(fā)作、昏迷或精神錯亂的患者。預(yù)后評價用6個月拉斯哥預(yù)后評分（GOS）判斷。研究發(fā)現(xiàn)感染性休克伴發(fā)腦功能障礙的患者，有發(fā)生白質(zhì)變性和缺血性中風(fēng)的傾向，并可能增加DIC發(fā)生率和病死率。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[20]，敗血癥幸存者呈現(xiàn)長期認(rèn)知功能障礙，這些改變類似于神經(jīng)退行性疾病的病理生理機(jī)制。出于這個原因他們分析了β-淀粉樣肽（Abeta，提示神經(jīng)退行性變）和大腦中的突觸水平，大鼠敗血癥后存活率與腦中肽水平的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)在敗血癥并發(fā)腦功能障礙幸存動物的大腦中，Abeta的水平高低與認(rèn)知功能障礙有顯著關(guān)系。這些研究可指導(dǎo)我們?nèi)绾胃玫闹委熤袠邢到y(tǒng)感染，減少急性腦組織炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激。

7 展 望

有學(xué)者研究[21]了炎癥反應(yīng)時腦神經(jīng)肽：α-降鈣素基因相關(guān)肽（alphaCGRP）在大腦中的表達(dá)及其對感染性休克存活率的影響。常見的神經(jīng)肽（激素），如黑色素原肽alphaCGRP，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH），腦啡肽（ProENK）等在敗血癥的小鼠下丘腦和海馬中檢出水平明顯增多。但被動性的增加這些肽，并不能反饋地加重全身敗血癥的水平。血漿中的促炎性細(xì)胞因子，如IL-1β和TNF-α，也會在中樞性敗血癥產(chǎn)生炎癥后協(xié)同增強(qiáng)，抗炎因子明顯增多，小鼠的生存率顯著降低。結(jié)果表明，激活的alphaCGRP可能誘發(fā)其他相關(guān)的神經(jīng)肽的免疫調(diào)節(jié)，改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)水平，進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，提高抗炎細(xì)胞因子和降低促炎細(xì)胞因子從而減輕敗血癥。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染作為膿毒血癥嚴(yán)重并發(fā)癥其相關(guān)機(jī)制至今不明。有學(xué)者[22]通過對多種細(xì)菌微生物經(jīng)盲腸引起的敗血癥動物模型研究發(fā)現(xiàn)，基因表達(dá)水平的炎性細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-1β，在膿毒癥的小鼠腦組織中顯著上調(diào)。但在較小的程度相比，與外周組織如肺部，通過熒光素鈉的研究發(fā)出，膿毒癥小鼠的血腦屏障的通透性顯著增加。膿毒癥同時導(dǎo)致NADPH氧化酶P47 (phox)的表達(dá)和P67(phox)的表達(dá)上調(diào)，誘導(dǎo)型一氧化氮（NO）合成酶、超氧化物、NADPH氧化酶，與一氧化氮反應(yīng)生成過氧亞硝酸鹽，可能導(dǎo)致血腦屏障

完整性的損失。光鏡和電鏡檢查表現(xiàn)出嚴(yán)重的膿毒癥小鼠大腦的神經(jīng)元變性、萎縮、深染、固縮。這些病理組織學(xué)的變化，表明敗血癥導(dǎo)致大腦功能的退化，可能是通過對自由基的大量產(chǎn)生及血腦屏障的破壞開始的。這為我們治療膿毒性腦病提供了一種思路。

近年來，越來越多的敗血癥合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者出現(xiàn)在重癥監(jiān)護(hù)病房。最常見的并發(fā)癥之一就是膿毒性腦病，這也是相關(guān)患者病死率的基本決定因素。盡管經(jīng)多年研究，但仍不知它會出現(xiàn)在敗血癥的哪個階段，但它被認(rèn)為是最常見的表現(xiàn)形式?；颊哂姓J(rèn)知能力和意識功能障礙，有時甚至癲癇發(fā)作。要確定在什么時候出現(xiàn)何種癥狀，及如何中止進(jìn)展過程，需要不同的實(shí)驗?zāi)Ｐ?。檢測上述變化并選擇正確的應(yīng)對措施，所有這些，還需要我們繼續(xù)研究和探討。

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R515.3

B

魏文峰,男，漢族，江蘇常州人，生于1975年2月，碩士，副主任醫(yī)師。研究方向：中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的基礎(chǔ)與臨床研究。

2013-12-30

1006-2440（2014）01-0020-04