姚 禎，范紅艷 (吉林醫(yī)藥學(xué)院：.200級(jí)藥學(xué)本科班,2.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理教研室，吉林 吉林 3203)

隨著人類(lèi)物質(zhì)文明和生活水平的不斷提高，人的壽命普遍延長(zhǎng)，與此同時(shí)老年人的學(xué)習(xí)記憶功能也逐漸衰退。引起學(xué)習(xí)記憶障礙的疾病主要有阿爾茨海默病，其次有血管性癡呆，最后還有抑郁癥相關(guān)疾病等。阿爾茨海默病是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，亦稱(chēng)老年性癡呆。阿爾茨海默病發(fā)病率在65歲人群為5%，在95歲人群則高達(dá)90%以上，我國(guó)65歲以上老人的患病率為4%左右，阿爾茨海默病已經(jīng)成為繼心血管疾病和癌癥之后威脅人類(lèi)健康的第三大疾病。血管性癡呆是指腦血管疾病如腦梗塞、低灌注或出血所致的腦血管供血障礙引起的認(rèn)知功能損害綜合征。

1 學(xué)習(xí)記憶障礙動(dòng)物模型的建立方法

雖然學(xué)習(xí)記憶障礙的確切發(fā)病機(jī)制仍不清楚，但引起學(xué)習(xí)記憶障礙的常見(jiàn)病-阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制研究較多，常認(rèn)為與神經(jīng)遞質(zhì)紊亂、基因突變、自由基損傷、神經(jīng)細(xì)胞凋亡、淀粉樣蛋白沉積和 tau蛋白異常磷酸化等有關(guān)[1]。相關(guān)的國(guó)內(nèi)外常用的學(xué)習(xí)記憶障礙動(dòng)物模型建立方法有：D-半乳糖誘導(dǎo)型，東莨菪堿誘導(dǎo)型，β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)誘導(dǎo)型，糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)型，脂多糖誘導(dǎo)型，慢性腦缺血誘導(dǎo)型，慢性鋁中毒誘導(dǎo)型。

D-半乳糖誘導(dǎo)學(xué)習(xí)記憶障礙動(dòng)物模型的機(jī)制是：一方面，D-半乳糖被還原成半乳糖醇，在細(xì)胞內(nèi)堆積使?jié)B透壓升高，使細(xì)胞腫脹、代謝紊亂，誘發(fā)衰老[2]；另一方面，D-半乳糖在其氧化酶的作用下，產(chǎn)生大量自由基，加快衰老[3]。

東莨菪堿誘導(dǎo)學(xué)習(xí)記憶障礙動(dòng)物模型與東莨菪堿導(dǎo)致海馬腦區(qū)的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)誘導(dǎo)障礙有關(guān)[4]，乙酰膽堿是與學(xué)習(xí)記憶關(guān)系密切的神經(jīng)遞質(zhì)，東莨菪堿作為非選擇性 M 受體拮抗劑，其可以阻礙乙酰膽堿的傳遞和發(fā)揮作用。

Aβ分子之間以β相互聚集折疊形成纖維，不易被蛋白酶降解而形成老年斑。“β-淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)”認(rèn)為腦內(nèi)過(guò)量的Aβ沉積會(huì)引發(fā)神經(jīng)元細(xì)胞變性，形成老年斑，炎性反應(yīng)，氧化應(yīng)激，tau蛋白高度磷酸化形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)，并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[5]。此學(xué)說(shuō)為Aβ誘導(dǎo)學(xué)習(xí)記憶動(dòng)物模型奠定了基礎(chǔ)。

長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(GC)使血中GC水平升高，凋亡有關(guān)基因AIG-2蛋白表達(dá)增加，激活受體和電壓依賴(lài)性Ca2+通道，促進(jìn)胞外 Ca2+內(nèi)流，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載。胞漿Ca2+升高引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶能力下降[6]。

脂多糖是一種細(xì)菌外膜的非感染性的成分，也是小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的有效刺激物，可以產(chǎn)生腦中前炎性細(xì)胞活素[7]。因?yàn)榧?xì)胞因子受體高密度分散在整個(gè)腦的海馬中，所以神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性的紊亂和持久增長(zhǎng)的促炎性細(xì)胞因子,如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中損傷與海馬組織相關(guān)的學(xué)習(xí)記憶功能[8-9]。

慢性腦缺血模型是通過(guò)手術(shù)結(jié)扎雙側(cè)頸總動(dòng)脈等手段使腦長(zhǎng)期、慢性的供血不足，而最終導(dǎo)致腦出現(xiàn)進(jìn)行性或持久性神經(jīng)功能障礙和認(rèn)知減退的表現(xiàn)[10]。

鋁中毒誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶障礙模型主要是鋁能降低動(dòng)物海馬蛋白激酶(PKC)和有絲分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)的活性，減少胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK1/2)和鈣離子-鈣調(diào)素依賴(lài)的蛋白激酶(CaMKⅡ)的表達(dá)從而阻斷了與學(xué)習(xí)記憶有關(guān)的信號(hào)通路[11]。另外，鋁中毒還可以使興奮性谷氨酸和谷氨酰胺含量明顯增加，伴隨GABA含量的下降，暗示鋁在興奮性谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)毒性方面起了一定作用[12]。

2 黃酮類(lèi)化合物對(duì)學(xué)習(xí)記憶障礙動(dòng)物模型的研究

2.1 抗Aβ毒性的黃酮類(lèi)化合物

淀粉樣蛋白前體(amyloid precursor protein，APP)基因突變與Aβ的形成密切相關(guān)，在早發(fā)性家族性阿爾茨海默病中，在APP跨膜區(qū)內(nèi)，異亮氨酸、苯丙氨酸、甘氨酸等疏水性氨基酸替代APP717位擷氨酸，與Aβ羧基端僅隔4個(gè)氨基酸，促進(jìn)APP分解，腦實(shí)質(zhì)進(jìn)行性堆積不溶解的Aβ沉積增加形成彌散斑塊，導(dǎo)致阿爾茨海默病的發(fā)生[13]。楚晉等[14]觀察淫羊藿黃酮對(duì)轉(zhuǎn)基因小鼠學(xué)習(xí)記憶功能和腦內(nèi)APP、β位點(diǎn)淀粉樣蛋白前體裂解酶(β site APP-cleaving enzymes，BACE)的表達(dá)及Aβ生成及含量的影響，應(yīng)用Morris水迷宮和物體識(shí)別方法測(cè)試小鼠學(xué)習(xí)記憶能力，應(yīng)用免疫組化學(xué)及Western Blot方法分別檢測(cè)海馬CA1區(qū)及皮層中APP、BACE的表達(dá)，采用雙抗體夾心ELISA試劑盒測(cè)定海馬中不溶性β淀粉樣蛋白1-42(Aβ1-42)含量。結(jié)果表明,淫羊藿黃酮(0.03 g/kg，0.1g/kg)能夠通過(guò)降低APP轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)APP和BACE的表達(dá),來(lái)減少Aβ的產(chǎn)生和聚集，從而延緩APP轉(zhuǎn)基因小鼠大腦病理進(jìn)程。

2.2 抗氧化的黃酮類(lèi)化合物

細(xì)胞代謝過(guò)程中不斷產(chǎn)生的自由基是人類(lèi)衰老的重要因素。自由基對(duì)核酸和蛋白質(zhì)有直接的氧化破壞作用，導(dǎo)致DNA突變，蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)改變等，嚴(yán)重影響遺傳信息的轉(zhuǎn)錄、翻譯，致使蛋白質(zhì)合成減少，而蛋白質(zhì)合成減少是老年性記憶力減退、認(rèn)知障礙的主要原因之一。王瑞婷等[15]采用雙側(cè)海馬各注射 Aβ25-355 μL(2 μg/μL)建立學(xué)習(xí)記憶障礙大鼠模型，Morris 水迷宮檢測(cè)行為記憶能力，HE 染色觀察大鼠海馬 CA1 區(qū)神經(jīng)元形態(tài)，檢測(cè)海馬組織中丙二醛(malondialdehyde，MDA)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)含量。發(fā)現(xiàn)黃芩莖葉總黃酮(100、50mg/kg)可對(duì)抗Aβ引起的神經(jīng)元損傷、提高學(xué)習(xí)能力，作用機(jī)制可能與其清除自由基，提高抗氧化酶活性，減輕 ROS對(duì)細(xì)胞的損傷有關(guān)。羅軍等[16]每天給予大鼠200 mW/cm2的微波輻射，每天5 min持續(xù)一周，40 mg/kg的山楂黃酮灌胃14 d，采用Morris水迷宮檢測(cè)大鼠學(xué)習(xí)與記憶能力的變化，采用光學(xué)顯微鏡觀察腦組織結(jié)構(gòu)的變化。結(jié)果顯示山楂黃酮具有修復(fù)輻射損傷大鼠記憶，抑制羥自由基能力，提高SOD活力，增強(qiáng)輻射大鼠的總抗氧化能力和抗超氧陰離子活力。李志安[17]采用側(cè)腦室注射Aβ1-42聯(lián)合腹腔注射D-半乳糖構(gòu)建大鼠衰老模型，并同時(shí)給予楓葉黃酮預(yù)防性治療，發(fā)現(xiàn)楓葉黃酮能通過(guò)上調(diào)衰老模型大鼠大腦皮質(zhì)組織中抗氧化物(酶) 谷胱甘肽還原酶(GR)、GSH-PX的含量，抗氧化應(yīng)激損傷，抑制P38、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)的激活，增強(qiáng)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular signal-regulated protein kinase，ERK)激活，改善空間探索學(xué)習(xí)記憶能力。

以下研究均采用D-半乳糖建立學(xué)習(xí)記憶障礙模型，通過(guò)Morris水迷宮、Y型迷宮、跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行學(xué)習(xí)記憶能力檢測(cè)。邵盈盈等[18]發(fā)現(xiàn)紫心甘薯總黃酮(100、200 mg/kg)能有效改善學(xué)習(xí)記憶能力，抵抗衰老，機(jī)制可能是其通過(guò)提高機(jī)體內(nèi)SOD和GSH-PX等抗氧化酶的活力有關(guān)，使清除自由基和活性氧的能力增強(qiáng)，從而減少自由基對(duì)細(xì)胞的損傷，同時(shí)減少M(fèi)DA等代謝產(chǎn)物有效延緩小鼠衰老體征的出現(xiàn)和學(xué)習(xí)記憶能力的下降。王愛(ài)梅等[19]研究表明葛根異黃酮(80、160 mg/kg)對(duì)大鼠空間方位記憶能力有一定的影響，對(duì)衰老模型大鼠學(xué)習(xí)記憶功能具有促進(jìn)作用，其作用機(jī)制可能與抗自由基損傷作用和降低乙酰膽堿酯酶(AChE)的活性有關(guān)。張片紅等[20]發(fā)現(xiàn)杭白菊總黃酮(100、150 mg/kg)對(duì)小鼠的學(xué)習(xí)記憶有明顯改善，說(shuō)明其對(duì)抗D-半乳糖誘發(fā)的衰老的發(fā)生可能是通過(guò)清除氧自由基和抗氧化特性來(lái)實(shí)現(xiàn)提高中樞膽堿能系統(tǒng)功能的作用。王浩等[21]研究發(fā)現(xiàn)，蜂膠總黃酮(30、60、90 mg/kg)通過(guò)阻斷自由基鏈反應(yīng)的各個(gè)環(huán)節(jié)，從而對(duì)抗自由基對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，有效改善D-半乳糖誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶障礙。李利平等[22]研究發(fā)現(xiàn)10 mg/kg銀杏黃酮治療可明顯改善D-半乳糖所致衰老小鼠學(xué)習(xí)記憶能力，其機(jī)制可能與增強(qiáng)腦組織乙酰膽堿及單胺類(lèi)遞質(zhì)活性，清除自由基，抗脂質(zhì)過(guò)氧化等作用有關(guān)。

2.3 提高膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的黃酮類(lèi)化合物

膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)活性降低和AChE活性明顯升高，造成乙酰膽堿(ACh)的合成、儲(chǔ)存和釋放減少，皮質(zhì) ACh 受體數(shù)目減少，導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶減退和認(rèn)知障礙[23]。 ChAT在膽堿能神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)合成，與ACh的分布幾乎平行，故常作為研究膽堿能神經(jīng)元的標(biāo)志或估計(jì) Ach含量的間接指標(biāo)[24]。ACh是一種神經(jīng)信息傳導(dǎo)遞質(zhì)，腦記憶功能主要取決于腦組織內(nèi)ACh的含量。當(dāng)腦內(nèi)ACh的含量高時(shí)，記憶腦區(qū)神經(jīng)傳導(dǎo)的功能與速度都會(huì)提高，記憶能力也會(huì)增強(qiáng)。反之，ACh含量降低時(shí)，會(huì)出現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶障礙。孫晶等[25]用大鼠雙側(cè)海馬CA1區(qū)注射Aβ25-35制備模型，Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)觀察大鼠學(xué)習(xí)記憶能力，免疫組化方法檢測(cè)大鼠海馬ChAT的表達(dá)，研究結(jié)果顯示240 mg/(kg·d)大豆異黃酮組海馬內(nèi)ChAT免疫陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量增加，同時(shí)發(fā)現(xiàn)大鼠的空間記憶能力也明顯增強(qiáng)，可知大豆異黃酮改善學(xué)習(xí)記憶能力可能與改善膽堿遞質(zhì)合成有關(guān)。王玉梅等[26]將雌性大鼠雙側(cè)頸總動(dòng)脈永久結(jié)扎兩個(gè)月制備慢性腦缺血記憶障礙模型，通過(guò)Morris 水迷宮檢測(cè)大鼠學(xué)習(xí)記憶能力，免疫組化測(cè)定海馬細(xì)胞中ChAT、神經(jīng)元型一氧化氮合酶(nNOS)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS) 和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS) 蛋白表達(dá)等指標(biāo)，研究發(fā)現(xiàn)黃芩莖葉黃酮可以顯著縮短腦缺血模型組大鼠找到平臺(tái)的游泳路程，增加腦組織中ChAT蛋白的表達(dá)，提高膽堿能神經(jīng)元活性，改善記憶障礙。

2.4 抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡的黃酮類(lèi)化合物

Bax是重要的促凋亡基因，其誘導(dǎo)凋亡與 Bax同源二聚體的形成有關(guān)，Bcl-2 蛋白的抑制凋亡作用則要結(jié)合Bax形成異源二聚體。Bcl-2/Bax組成一個(gè)平衡體系，Bcl-2/Bax 的比值決定細(xì)胞凋亡是否進(jìn)行，Bcl-2表達(dá)過(guò)多則抑制細(xì)胞凋亡，Bax表達(dá)過(guò)多則加速細(xì)胞凋亡[27]。蔣淑君等[28]海馬注射岡田酸建立AD模型組，采用Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)檢測(cè)行為學(xué)，免疫組織化學(xué)檢測(cè)海馬Bcl-2、Bax蛋白表達(dá)，結(jié)果表明淫羊藿總黃酮(200 mg/kg)可以通過(guò)調(diào)節(jié)Bcl-2、Bax蛋白表達(dá)來(lái)抑制細(xì)胞凋亡，改善AD大鼠模型的學(xué)習(xí)記憶能力。施學(xué)麗等[29]應(yīng)用孤養(yǎng)加慢性不可預(yù)見(jiàn)性應(yīng)激建立抑郁癥大鼠模型，用 Morris水迷宮法測(cè)定大鼠學(xué)習(xí)記憶能力，免疫組織化法檢測(cè)大鼠海馬CA3區(qū)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF) 及其受體酪氨酸激酶B(TrkB)表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)：合歡花總黃酮(100、50、25 mg/kg)促進(jìn)海馬BDNF 及其受體TrkB內(nèi)源性表達(dá)，從而對(duì)海馬神經(jīng)元可塑性進(jìn)行調(diào)節(jié)，保護(hù)海馬神經(jīng)元可能是其提高學(xué)習(xí)記憶的原因之一。

2.5 細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶活化作用的黃酮類(lèi)化合物

最近研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)NDMA(N-methyl-D-aspartate)受體的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶是鞏固學(xué)習(xí)記憶的必要條件。Akira Nakajima[30]的研究發(fā)現(xiàn)，川陳皮素(一種柑橘類(lèi)的植物的類(lèi)黃酮)能加強(qiáng)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶在人工培養(yǎng)的小鼠海馬神經(jīng)和PC12細(xì)胞中的表達(dá)。用50 mg/kg的川陳皮素來(lái)治療地卓西平誘導(dǎo)的記憶障礙小鼠，通過(guò)蛋白質(zhì)印跡分析表明，川陳皮素翻轉(zhuǎn)了地卓西平誘導(dǎo)的抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶活化作用，與人工培育的小鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞，以一種濃度依賴(lài)的方式修復(fù)地卓西平誘導(dǎo)細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶NDMA受體應(yīng)激的磷酸化作用損傷。所以激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶，對(duì)改善NDMA受體機(jī)能減退引起的學(xué)習(xí)記憶缺陷有重大意義。

近年來(lái)，黃酮類(lèi)化合物作為天然植物中的一種有效成分，以其廣泛的生理活性，引起了世界各國(guó)研究、開(kāi)發(fā)、利用的熱潮。我國(guó)植物資源豐富，且?guī)缀跛兄参锏幕ā⑷~、莖中都含有一定量的黃酮類(lèi)化合物，但在其開(kāi)發(fā)利用中還存在很多問(wèn)題，限制了黃酮類(lèi)化合物的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)與利用，如黃酮類(lèi)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，作用位點(diǎn)多，作用機(jī)理不明確，缺乏黃酮類(lèi)毒理評(píng)價(jià)研究等。而黃酮類(lèi)化合物可通過(guò)抗Aβ毒性、抗氧化、提高ChAT、抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡、ERK活化作用等機(jī)制改善學(xué)習(xí)記憶能力。今后需要加強(qiáng)黃酮類(lèi)分子結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系的研究，對(duì)黃酮類(lèi)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和優(yōu)化，使其具有針對(duì)性和高效性，可見(jiàn)黃酮類(lèi)化合物在開(kāi)發(fā)改善學(xué)習(xí)記憶藥物方面有重要的研究前景。

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