張文硯馮學(xué)功武曉磊

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029；2.北京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，北京 100039）

從血紅蛋白毒性作用談腦出血瘀毒治法

張文硯1馮學(xué)功2武曉磊2

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029；2.北京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，北京 100039）

腦出血后血紅蛋白（Hb）以其強(qiáng)大的毒性作用及其對腦組織的廣泛損害正在日益受到重視。Hb是重要的過氧化劑和自由基的來源，對細(xì)胞產(chǎn)生特定的氧化毒性。抑制紅細(xì)胞溶解或?qū)笻b毒性，可以減輕腦水腫等腦損傷。出血性中風(fēng)后瘀血形成痰水瘀熱阻滯腦絡(luò)，敗壞腦髓，是瘀血化生毒邪——瘀毒的表現(xiàn)形式，這與腦出血后血紅蛋白的毒性作用有相通之處。重視瘀毒在出血性中風(fēng)發(fā)病過程中的主導(dǎo)地位與重要作用，并給予及時有效的治療，對減輕瘀毒的作用，阻斷瘀毒向痰毒熱毒轉(zhuǎn)化，可起到積極作用。通腑利水，清熱涼血，是出血性中風(fēng)清解瘀毒治療的大法。清解瘀毒治法可能對腦出血后血紅蛋白毒性作用有拮抗作用，從而產(chǎn)生腦保護(hù)效應(yīng)。

腦出血 血紅蛋白 瘀毒 清解瘀毒

腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）后血腫周圍腦組織損傷的機(jī)制十分復(fù)雜，與血腫擴(kuò)大及其占位效應(yīng)、局部腦血流量降低、腦水腫、血凝塊的毒性作用等相關(guān)，對于后者在腦損傷中的重要地位，在近年來的研究中尤其受到重視。本文通過對血紅蛋白（Hemoglobin，Hb）及其代謝產(chǎn)物在腦出血后腦損傷的作用機(jī)制的論述，提出中醫(yī)清解瘀毒的治療方法，以期為改善腦出血患者的預(yù)后提供一定的參考依據(jù)。

1 腦出血后Hb毒性作用是造成腦損傷的重要因素

Hb是一種存在于紅細(xì)胞內(nèi)的復(fù)合蛋白質(zhì)，具有運(yùn)送氧氣和二氧化碳的功能。Hb由珠蛋白和血紅素組成，游離的血紅素由于被珠蛋白隔離而不具有毒性作用。腦出血后紅細(xì)胞破壞，Hb被大量釋放并降解，從而產(chǎn)生一系列毒性反應(yīng)，是遲發(fā)性腦損傷發(fā)生的重要機(jī)制。Xi等[1]將溶解紅細(xì)胞、完整紅細(xì)胞和生理鹽水分別注人SD大鼠的尾狀核，觀察腦組織中含水量、鈉離子、氯離子的變化水平，結(jié)果溶解紅細(xì)胞組在注入1d后明顯升高，完整紅細(xì)胞組在注入3d后明顯升高，而生理鹽水組無明顯改變，提示紅細(xì)胞破壞、血紅蛋白分解參與了腦出血后遲發(fā)性腦水腫的形成。

血紅素加氧酶（hemeoaygenase，HO）是Hb分解的關(guān)鍵酶。研究表明，在動物腦內(nèi)注入分解的紅細(xì)胞可使HO-1（血紅素加氧酶同工酶）的含量及自由基的形成明顯增加，而提高HO-1的濃度會加重腦細(xì)胞損害的程度[2-3]。此外，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Zinc protoporphyrin（ZnPP）作為HO的抑制劑可以減輕豬的腦出血模型的腦水腫程度[4]，進(jìn)一步證實(shí)了腦出血后Hb增加所導(dǎo)致的HO高表達(dá)是導(dǎo)致腦水腫的重要因素。

血紅素作為重要的過氧化劑和自由基來源，本身就對細(xì)胞具有特定的氧化毒性。在HO的作用下血紅素分解產(chǎn)生一氧化碳、膽綠素和鐵，后者在過氧化反應(yīng)及自由基損傷反應(yīng)中具有重要作用，而自由基又可參與細(xì)胞凋亡的信號傳導(dǎo)[5]。膽綠素進(jìn)一步降解所生成的膽紅素，可使自由基形成增多，從而啟動與氧化應(yīng)激相關(guān)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡過程。

綜上可知，Hb及其降解產(chǎn)物血紅素、鐵等直接參與了ICH后遲發(fā)性腦水腫的形成和腦組織損害，提示臨床可以通過抑制紅細(xì)胞溶解、對抗Hb毒性等手段，尋求提高腦出血治療效果的干預(yù)措施。

2 瘀血化毒、敗壞腦髓是出血性中風(fēng)的主要病理機(jī)制

中風(fēng)病分為缺血性中風(fēng)和出血性中風(fēng)，腦出血隸屬于出血性中風(fēng)的范疇。隨著近年來中醫(yī)臨床理論的深化、對傳統(tǒng)毒邪認(rèn)識的深入和對現(xiàn)代機(jī)理探討的不斷進(jìn)展，毒邪致病學(xué)說愈加引起臨床醫(yī)生的關(guān)注，應(yīng)用解毒、排毒法治療中風(fēng)病，以提高其臨床療效，已成為中風(fēng)病病因病機(jī)學(xué)及治療學(xué)研究領(lǐng)域中新的視點(diǎn)與熱點(diǎn)[6-9]。王永炎院士研究表明，中風(fēng)急性期所產(chǎn)生的病理產(chǎn)物蘊(yùn)積體內(nèi)不能及時排出，而形成毒邪，具有瘀毒、痰毒、熱毒等不同，諸種毒邪破壞形體，損傷腦絡(luò)，在中風(fēng)發(fā)病過程中起著關(guān)鍵作用，中醫(yī)治療應(yīng)以解毒為大法，迅速抑制并清除毒物。任繼學(xué)[10]通過大量的臨床觀察，深刻論述了毒邪在中風(fēng)病中的作用，認(rèn)為“血瘀痰生，熱結(jié)、毒生，腦絡(luò)脈瘀阻，損傷腦之神機(jī)”，“內(nèi)風(fēng)統(tǒng)領(lǐng)熱邪火毒，竄擾腦絡(luò)……其血必溢于外，血液稽留，為積，聚而為瘀腫，血瘀水腫津必外滲，化水，生痰，毒自內(nèi)生，毒害腦髓，元神受傷”。

根據(jù)成因的不同，中風(fēng)病毒邪可分為痰毒、瘀毒、熱毒等不同的種類。一般認(rèn)為，瘀血內(nèi)阻是出血性中風(fēng)發(fā)病的始動環(huán)節(jié)，所謂“無邪不有毒”，瘀血內(nèi)結(jié)，蓄積為毒，阻滯腦脈，壓迫腦髓，則表現(xiàn)為半身不遂，偏身麻木，舌強(qiáng)語謇，口舌歪斜。損傷腦神，神機(jī)失用，則神志昏蒙。余如頭痛而有定處、舌質(zhì)紫暗、脈弦有力等亦是瘀血內(nèi)阻的臨床征象?！把焕麆t為水”，瘀血不祛，壅滯腦絡(luò)，津血妄行，則致營津外滲，而成水聚痰，導(dǎo)致痰水充斥于腦?！把鲋?，必有伏陽”，腦中蓄血，氣滯不行，則郁而化熱。瘀毒內(nèi)停，陽氣亢奮驅(qū)邪，正邪交爭，亦致發(fā)熱。最終形成瘀血、痰濁、水飲、火熱相互搏結(jié)，化生毒邪，壅阻腦絡(luò)，敗壞腦髓，蒙蔽神明的病理狀態(tài)。在血菀于腦的基礎(chǔ)上，瘀血生痰、化水、蘊(yùn)熱，相互搏結(jié)，生毒害髓，是出血性中風(fēng)病情發(fā)展加重的基本病理過程。由此可見，痰毒、熱毒的出現(xiàn)，其實(shí)質(zhì)在很大程度上是由瘀血蘊(yùn)積不祛轉(zhuǎn)化而來，中風(fēng)后痰水瘀熱阻滯腦絡(luò)，敗壞腦髓的病理狀態(tài)，即是瘀血化生毒邪——瘀毒的表現(xiàn)形式。按照現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的觀點(diǎn)，顱內(nèi)血腫（即瘀血）在分解、破壞的同時，會釋放Hb等一系列毒性物質(zhì)，造成腦組織水腫，腦神經(jīng)元受損，血腫吸收可引起發(fā)熱反應(yīng)等[10]，這與中醫(yī)理論認(rèn)為瘀血內(nèi)阻，生水（痰），化熱，相互搏結(jié)，化毒害髓的認(rèn)識是相通的。

目前中風(fēng)病毒證理論研究中，雖然承認(rèn)中風(fēng)病毒邪的存在，但過于重視區(qū)分瘀毒、痰毒、熱毒等的不同，而忽視了三者之間的主次、先后關(guān)系，對瘀毒的主導(dǎo)性及重要性認(rèn)識不夠。對出血性中風(fēng)來講，瘀血應(yīng)是最基本的病理因素，瘀毒乃是在此基礎(chǔ)上的化生為害。因此重視瘀毒在出血性中風(fēng)發(fā)病過程中的主導(dǎo)地位，采取正確而及時有效的治療方法，對減輕瘀毒的作用，阻斷瘀血向痰飲火熱的轉(zhuǎn)化，具有積極而重要的作用。

3 清解瘀毒是ICH的重要治法

如上所述，瘀血內(nèi)阻是出血性中風(fēng)發(fā)病的始動環(huán)節(jié)，瘀毒內(nèi)生是病情發(fā)展加重的機(jī)制所在。清解瘀毒的基本治法是化痰利水，清熱涼血。通利二便是祛除毒邪的有效途徑，可使毒邪特別是在內(nèi)蘊(yùn)痰水瘀熱時，使邪氣從人體排毒的主要通道——大腸與膀胱排出。因此，通腑利水，清熱涼血，是出血性中風(fēng)清解瘀毒治療的大法。依照此法，我們參照《傷寒論》治療陽明腑實(shí)證的大承氣湯、《金匱要略》治療痰飲證的澤瀉湯及《外臺秘要》引崔氏方清熱解毒之黃連解毒湯，以澤瀉、生大黃、黃連、生梔子入藥，制成清解瘀毒膠囊。其中澤瀉甘淡性寒，滲濕利水，兼能瀉熱；大黃苦寒，峻下實(shí)熱，蕩滌腸胃，又可入血分涼血解毒；生梔子和黃連均味苦性寒，功擅清熱燥濕，瀉火解毒，與澤瀉、大黃合用，共奏通腑利水、清熱涼血之功，使毒邪從二便排出。臨床試用于出血性中風(fēng)的治療，療效較好。相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究表明，清解瘀毒膠囊可不同程度地降低腦出血大鼠的腦含水量，并能通過減少血腫周圍脂質(zhì)過氧化物（MDA）的產(chǎn)生、增強(qiáng)超氧化物歧化酶（SOD）的抗脂質(zhì)過氧化、減少出血區(qū)腦組織中血紅素加氧酶HO-1陽性細(xì)胞的數(shù)量等，起到降低腦過氧化損傷的作用[11]。由此表明，清解瘀毒膠囊對腦出血后血紅蛋白毒性確有一定的對抗效應(yīng)，為采用通腑利水、涼血解毒法，從毒論治出血性中風(fēng)提供了理論依據(jù)。

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[11]武曉磊.清解瘀毒膠囊對腦出血大鼠血紅蛋白毒性作用的影響.北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2009

編輯：王沁凱

R255.2

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1672-397X（2014）08-0005-02

張文硯（1985-），女，醫(yī)學(xué)博士，住院醫(yī)師，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)腦病學(xué)。bjcwhfxg@sina.com

2014-02-26