李曉婷

（海南省人民醫(yī)院醫(yī)療保健中心，海南 ?？?570311）

?綜述及其他?

華法林在非瓣膜病性心房顫動患者中的應(yīng)用現(xiàn)狀

李曉婷

（海南省人民醫(yī)院醫(yī)療保健中心，海南 ?？?570311）

通過文獻(xiàn)檢索對國內(nèi)外華法林在非瓣膜病性心房纖顫患者中的應(yīng)用進(jìn)行匯總分析，了解心房顫動患者華法林抗凝治療的現(xiàn)狀及治療后可能出現(xiàn)出血風(fēng)險?？傊?，目前華法林規(guī)范化抗凝治療是心房顫動患者卒中和栓塞風(fēng)險、降低病死率的藥物。

華法林；心房纖顫；應(yīng)用

心房顫動是一種常見的心律失常，心房顫動其導(dǎo)致的最大危害是引起血流動力學(xué)的改變，從而導(dǎo)致血栓栓塞，其中以缺血性腦卒中影響最大。它可致非瓣膜病性腦卒中已成為目前向老齡化發(fā)展的各個國家的重大課題。非瓣膜性房顫患者腦卒中的發(fā)生風(fēng)險較無房顫患者升高2-7倍[1]，其年發(fā)生率隨年齡而增加。房顫所致缺血性腦卒中具有高發(fā)病率、高致殘率及高病死率的特點，故加強(qiáng)預(yù)防腦缺血事件的抗血栓、抗凝治療十分必要。華法林應(yīng)用于非瓣膜病持續(xù)性心房顫動患者中可減少血栓并發(fā)癥，值得臨床推廣應(yīng)用[2]。但由于華法林的治療窗窄，用藥過程中需要嚴(yán)密監(jiān)測。藥物的藥理學(xué)復(fù)雜，如果未積極監(jiān)測，可大大增加患者的出血風(fēng)險，而嚴(yán)重出血增加死亡率[3]。

1 心房顫動及華法林

1.1 心房顫動的分類

心房顫動簡稱房顫。2010年《ESC心房顫動治療指南》將房顫分為首次診斷的房顫、陣發(fā)性房顫、持續(xù)性房顫、長程持續(xù)性（long-standing persistent）房顫、永久性房顫。長程持續(xù)性房顫為房顫持續(xù)時間超過1年，擬采用節(jié)律控制策略，即接受導(dǎo)管消融治療。

1.2 心房顫動相關(guān)癥狀積分分級

2010年房顫指南首次提出了根據(jù)歐洲心律學(xué)會（EHRA）房顫相關(guān)癥狀積分進(jìn)行分級。EHRAⅠ：無任何癥狀；EHRAⅡ：癥狀輕微，日?；顒硬皇苡绊?；EHRAⅢ：癥狀嚴(yán)重，日?；顒邮艿接绊?；EHRAⅣ：致殘性癥狀，無法從事日?；顒印Ｐ枰⒁獾氖?，EHRA積分相關(guān)的癥狀只與房顫相關(guān)，當(dāng)房顫轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律或心室率控制后，相應(yīng)的癥狀將消失或減輕。房顫相關(guān)癥狀的EHRA分級是治療策略的選擇重要依據(jù)，推薦用EHRA積分評價房顫相關(guān)癥狀的嚴(yán)重程度。

1.3 房顫危險分層

在卒中和血栓栓塞的危險分層方面，2012年新指南提出了新的評分系統(tǒng)-CHA2DS2VASc積分(表1)，其在CHADS2積分基礎(chǔ)上將年齡≥75歲由1分改為了2分，增加了血管疾病、年齡65～74歲、性別（女性）三個危險因素。

表1 新指南推薦的CHA2DS2VASC積分

1.4 華法林的藥理機(jī)制

華法林屬雙香豆素類藥物，是通過抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，使無活性的氧化型維生素K無法還原為有活性的還原型維生素K，阻止維生素K的循環(huán)使用，并與維生素K競爭羧化酶，阻止凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成而達(dá)到抗凝作用[4]，華法林作用于房顫患者時，能夠通過抑制凝血因子生成而削弱血栓栓塞癥狀，抑制血栓擴(kuò)展和蔓延，阻止血栓脫落，防止栓塞癥狀生成。但華法林不具有溶栓效果，用藥后能達(dá)到溶栓效果乃是機(jī)體自身溶栓機(jī)制的運動[5]。

2 非瓣膜病性心房顫動患者應(yīng)用華法林的必要性

2.1 房顫治療指南推薦華法林規(guī)范化治療

在2010年ESC房顫治療指南推薦中除低?；颊撸ü铝⑿苑款潯⒛挲g＜65歲）或存在抗凝治療的禁忌癥患者，所有房顫患者均應(yīng)接受抗凝治療[6]。對于具體患者而言，若房顫患者CHA2DS2VASC積分為0分，可口服75～375mg阿司匹林或不進(jìn)行抗血栓治療，新指南更傾向于不進(jìn)行抗血栓治療；對CHA2DS2VASC積分為1分，可口服抗凝劑（華法林）或阿司匹林，傾向抗凝治療；若CHA2DS2VASC積分≥2分口服抗凝治療（華法林）長期抗凝，維持INR2.0～3.0。而年齡≥75歲的老年患者，積分即達(dá)2分，需長期服用華法林抗凝治療，避免腦卒中風(fēng)險。

2.2 房顫患者華法林治療有效預(yù)防栓塞并發(fā)癥

房顫是臨床上常見的心律失常，在我國的患病率約為0.77%[7]，F(xiàn)ramingham研究發(fā)現(xiàn)，在60歲以上年齡段人群中房顫發(fā)生率明顯增加，且心房顫動患者的死亡率是竇性心律患者的2倍[8]，口服華法林可減少房顫患者栓塞事件約70%[9]。國外已有許多臨床研究證實慢性心房顫動患者華法林抗凝治療能有效預(yù)防栓塞并發(fā)癥，統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示復(fù)合終點事件（如周圍動脈栓塞、缺血性腦卒中以及死亡等）減少48%，患者病死率降低33%。這些臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示給予非瓣膜性房顫患者以華法林抗凝治療能顯著降低缺血性腦卒中的發(fā)生率，而嚴(yán)重出血的并發(fā)癥發(fā)生率卻并沒有顯著增加，因而這些臨床研究確立了華法林抗凝治療在非瓣膜病性心房顫動治療中的重要地位[10-12]。

3 抗凝治療（華法林）出血風(fēng)險評估

在談房顫患者抗凝（華法林）治療的必要性時不得不提及抗凝（華法林）治療的出血風(fēng)險。使用華法林的老年患者出血風(fēng)險明顯增高。新指南指出，房顫患者開始抗凝治療之前應(yīng)進(jìn)行出血風(fēng)險評估。新指南建議首次推出了HAS-BLED出血風(fēng)險積分（表2），包括高血壓、肝腎功能損害、卒中、出血史、INR（國際標(biāo)準(zhǔn)化比值）波動、老年（如年齡＞65歲）、藥物（如聯(lián)用抗血小板藥或非甾體類抗炎藥）或嗜酒，評價房顫患者出血風(fēng)險，積分≥3分時提示“高?！?，出血高危患者無論接受華法林還是阿司匹林治療，均應(yīng)謹(jǐn)慎，并在開始抗栓治療之后定期復(fù)查。對于非瓣膜性房顫患者，權(quán)衡低INR時卒中風(fēng)險和高INR時出血風(fēng)險，新指南仍推薦控制INR2～3。

表2 HAS-BLED出血風(fēng)險積分

4 老年非瓣膜病性心房顫動患者華法林抗凝治療的現(xiàn)狀及問題

4.1 中國房顫患者服用華法林抗凝治療的現(xiàn)狀

中國房顫患者服用華法林抗凝治療率極低，超過97%的患者從不服華法林，服用阿司匹林的房顫患者也僅有20.1%[13]。一方面是由于醫(yī)師和患者對心房顫動后血栓栓塞事件的嚴(yán)重性認(rèn)識不足，另一方面是臨床醫(yī)師對出血并發(fā)癥的顧慮[14]。臨床實踐表明達(dá)到華法林抗凝穩(wěn)定治療劑量INR需1個月的時間，有些患者甚至需數(shù)個月的時間。部分醫(yī)師抗凝意識不強(qiáng)或高估出血風(fēng)險，使房顫患者不能得到規(guī)范化抗凝治療?；颊呷狈鼓委煟涣私馊A法林服用注意事項，未能定期監(jiān)測INR，以致服用華法林治療依從性降低[15]。中國房顫患者服用華法林抗凝治療“任重道遠(yuǎn)”。

4.2 老年非瓣膜病性心房顫動患者華法林抗凝治療存在的問題

我國目前有許多有抗凝適應(yīng)癥的老年非瓣膜病性心房顫動患者未應(yīng)用華法林抗凝治療。多數(shù)老年非瓣膜病性心房顫動患者擔(dān)心出血風(fēng)險或有禁忌癥或未能監(jiān)測INR而未能服用華法林治療。華法林抗凝治療存在兩面性，在AHA/ACC關(guān)于華法林治療的指南中指出：年齡大于65歲老年患者即使控制了抗凝強(qiáng)度也易發(fā)生出血。而SPAFII研究表明對于75歲以上的患者用華法林治療比阿司匹林治療有效，但裨益可能被較高的出血發(fā)生率所抵消。在預(yù)防血栓栓塞的同時，又增加了出血的風(fēng)險。老年患者華法林治療目前仍是一個挑戰(zhàn)[16]。

5 小結(jié)

我國老齡化加劇，非瓣膜性房顫已經(jīng)成為血栓栓塞的重要原因，其治療也越來越受重視，房顫時舒張晚期心房收縮功能降低，心房內(nèi)血液瘀滯[17]，心房及左心耳處易形成栓子，脫落后可導(dǎo)致體循環(huán)栓塞，進(jìn)而導(dǎo)致高致殘率和病死率，目前房顫的治療主要是依靠控制心室率，但對患者預(yù)后無明顯改善，在目前治療手段中抗凝治療是改善預(yù)后的重要措施[18]。其中又以華法林在非瓣膜性心房纖顫中減少缺血性腦卒中起著極其重要的作用，但它也有其增加出血的風(fēng)險。未來出現(xiàn)新型抗凝治療，在減少出血風(fēng)險的情況下同時達(dá)到很好的抗凝，但目前華法林仍是唯一一個房顫患者卒中和栓塞風(fēng)險、降低病死率的藥物，臨床上需根據(jù)INR值調(diào)整其用量，以避免出血風(fēng)險，需權(quán)衡利弊而運用。

［1］李佳艷.老年人心房顫動致腦栓塞64例臨床分析[J].中國醫(yī)療前沿，2010，6：52-53.

［2］陳冠瑤，林宇彪，寧觀林.華法林抗凝治療非瓣膜病房顫的研究[J].臨床醫(yī)學(xué)工程，2012，19（11）：1971-1972.

［3］孫藝紅，胡大一.心房顫動合并冠心病聯(lián)合抗栓治療的再探討[J].中華內(nèi)科雜志，2013，52（6）：452.

［4］汪玉龍，黃莉麗，肖春暉，等.老年房顫患者華法林抗凝治療的臨床觀察[J].心腦血管病防治，2012，12（3）：244-245.

［5］方輝.華法林抗凝治療非瓣膜病心房顫動的安全性及療效分析[J].藥物與臨床，2012，2（12）：50-52.

［6］胡申江.歐洲心臟病學(xué)會（ESC）心房顫動處理指南（2010年版）新增要點簡介[J].心腦血管病防治，2010，10（5）：329-330.

［7］周自強(qiáng)，胡大一，陳捷.中國心房顫動現(xiàn)狀流行病學(xué)研究[J].中華內(nèi)科雜志，2004，43（7）：491-494.

［8］張鶴萍，胡大一，非心瓣膜疾病性心房顫動與血栓栓塞[J].中華心血管雜志，2005，33（10）：966-967.

［9］陳灝珠.實用內(nèi)科學(xué)[M].第12版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：1377-1385.

［10］ Stroke prevention in atrial fibrillation investigators . Strokeprevention in atrial fibrillation study finalResults[J]. Circulation，1991，84：527-539.

［11］The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigatot’s.The effect of low-does warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation[J]. N Engl J Med，1990，323：1505-1511.

［12］Ezekowitz MD，Bridgers SL，James KE，et al.Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatie atrial fibrillation[J].N Eng J Med，1992，327：1406-1412.

［13］劉彩玲，朱時法.華法林在慢性心房顫動患者的臨床應(yīng)用[J].醫(yī)學(xué)理論基礎(chǔ)及實踐，2009，22（3）：282-283.

［14］劉敏涓，侯維寧，劉毅華，等，華法林預(yù)防房顫病人血栓性疾病的抗凝強(qiáng)度研究[J].血栓與止血學(xué)，2009，2：61-62.

［15］胡淑芬，裴曉陽，曾秋容.心房顫動的華法林規(guī)范化治療依從性現(xiàn)狀[J].嶺南心血管病雜志，2013，19（1）：112-114.

［16］尹長森，胡立群.華法林在慢性房顫患者治療中的研究進(jìn)展[J].安徽醫(yī)學(xué)，2013，34（1）：99-102.

［17］黃維義，李剛，嚴(yán)麗，等.華法令在慢性心房顫動抗凝治療中的應(yīng)用[J].臨床心血管病雜志，2006，22（5）：276-278.

［18］平廣豫，周四光，凌淑芬.華法林抗凝治療非瓣膜性心房顫動的安全性及療效分析[J].中國醫(yī)藥指南，2013，11（15）：485-486.

李曉婷，女，本科學(xué)歷，住院醫(yī)師。