姜楠楠，尹　佳，文利平

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科，北京 100730)

ChinJAllergyClinImmunol，2014，8(3)：181- 187

食物依賴(lài)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)過(guò)敏性休克(food-dependent exercise induced anaphylaxis，F(xiàn)DEIA)是指患者進(jìn)食致敏食物后4～6 h內(nèi)在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中發(fā)生的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，其典型的臨床表現(xiàn)是皮膚瘙癢、風(fēng)團(tuán)樣皮疹，呼吸困難，腹痛、惡心、嘔吐，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生休克甚至死亡[1]。Morita等[1]研究示，小麥?zhǔn)侨毡綟DEIA的主要致敏食物，該類(lèi)型稱(chēng)為小麥依賴(lài)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)過(guò)敏性休克(wheat-dependent exercise induced anaphylaxis，WDEIA)。Kushimoto和Aoki[2]于1985年首次報(bào)道WDEIA；2009年，尹佳和文利平[3]對(duì)我國(guó)15例WDEIA患者臨床資料進(jìn)行了總結(jié)。Palosuo等[4]的研究指出，ω-5醇溶蛋白是小麥主要致敏蛋白。近年來(lái)研究顯示，F(xiàn)DEIA或食物過(guò)敏患者攝入阿司匹林后再進(jìn)食致敏食物也可誘發(fā)或加重休克癥狀[5-7]。1984年，Cant 等[7]首次提出了阿司匹林可加重食物過(guò)敏癥狀，該文報(bào)道了1例14歲男孩因頭痛服用阿司匹林600 mg后進(jìn)食花生誘發(fā)過(guò)敏性休克，患者在發(fā)生此次嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)前進(jìn)食花生僅誘發(fā)一過(guò)性輕微過(guò)敏反應(yīng)。1990年，Dohi等[8]報(bào)道了3例FDEIA患者因感冒伴牙痛口服阿司匹林，隨后進(jìn)食致敏食物而誘發(fā)FDEIA癥狀。研究顯示，阿司匹林可加重或誘發(fā)WDEIA癥狀，稱(chēng)為阿司匹林相關(guān)WDEIA(aspirin-related WDEIA)或阿司匹林誘發(fā)的WDEIA(aspirin-provoked WDEIA)[5-6， 9]，其機(jī)制尚不明確，可能與阿司匹林降低肥大細(xì)胞活化閾值和加速小腸對(duì)小麥醇溶蛋白的吸收有關(guān)[10-11]。目前，檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)、中國(guó)知網(wǎng)和維普等中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，尚未見(jiàn)我國(guó)有阿司匹林相關(guān)WDEIA的文獻(xiàn)報(bào)道。本研究對(duì)2008年9月至2013年12月在北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科確診的20例阿司匹林相關(guān)WDEIA病例進(jìn)行臨床資料總結(jié)和分析。

對(duì)象和方法

對(duì)象

2008年9月至2013年12月在北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科確診的阿司匹林相關(guān)WDEIA患者20例。

診斷標(biāo)準(zhǔn)

WDEIA診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考文獻(xiàn)[3]。

阿司匹林相關(guān)WDEIA診斷標(biāo)準(zhǔn)：目前尚無(wú)明確診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究認(rèn)為，WDEIA確診患者若因心血管疾病長(zhǎng)期服用阿司匹林或口服阿司匹林后進(jìn)食小麥制品當(dāng)天發(fā)生過(guò)敏性休克，則為阿司匹林相關(guān)WDEIA。

小麥誘因判斷依據(jù)：根據(jù)小麥水溶蛋白(f4)、面筋(f79)及ω-5醇溶蛋白血清特異性IgE(specific IgE，sIgE)檢測(cè)(Phadia250 Detection System，ImmunoCAP，Phadia AB，Sweden)和或皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)結(jié)果判斷。血清sIgE>0.35 kUL為陽(yáng)性，皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)操作方法和判定標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[12]。由于口服激發(fā)試驗(yàn)存在誘發(fā)過(guò)敏性休克的潛在風(fēng)險(xiǎn)，本研究納入的所有病例均未進(jìn)行小麥口服激發(fā)試驗(yàn)。

過(guò)敏性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)及嚴(yán)重程度分級(jí)：診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2006年美國(guó)國(guó)家過(guò)敏及感染性疾病研究院制定的標(biāo)準(zhǔn)[13]。按照文獻(xiàn)[14]將臨床表現(xiàn)分為3級(jí)(輕度、中度、重度)。

臨床觀察指標(biāo)

人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料，合并疾病，過(guò)敏性休克發(fā)作次數(shù)和臨床表現(xiàn)，阿司匹林服用情況。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)用SPSS 17.0軟件，連續(xù)性變量用平均值(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，分類(lèi)變量以百分比或率表示。

結(jié)　　果

基線資料

20例患者中男13例，女7例；過(guò)敏性休克平均發(fā)病年齡為55(41～70)歲。70%(1420)患者休克前曾反復(fù)發(fā)作蕁麻疹，蕁麻疹平均病程為8.8年(2個(gè)月～20年)。

阿司匹林服用情況：所有患者均無(wú)阿司匹林及其他非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAID)過(guò)敏史。20例患者服用阿司匹林劑量為40～150 mgd，75%(1520)同時(shí)服用抗高血壓藥物。

小麥誘因判斷：20例患者均檢測(cè)了3種小麥蛋白sIgE，ω-5醇溶蛋白血清sIgE陽(yáng)性率為100%(2020)，小麥水溶蛋白(f4)sIgE陽(yáng)性率為50%(1020)，面筋(f79)sIgE陽(yáng)性率為90%(1820)(表1)。

阿司匹林相關(guān)WDEIA臨床表現(xiàn)及伴發(fā)因素

表1　20例阿司匹林相關(guān)小麥依賴(lài)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)過(guò)敏性休克患者基線資料

冠心病：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟??；—：無(wú)其他用藥；*過(guò)敏性休克初次發(fā)作距臨床確診時(shí)間；#就診前過(guò)敏性休克發(fā)作次數(shù)

治療

50次過(guò)敏性休克中，4次治療不詳。在46次有治療記錄的過(guò)敏休克中，15%(746)自行緩解，11%(546)自行口服抗組胺藥治療，74%(3446)急診治療。在34次急診治療中，19次有記錄，其中58%(11/19)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，42%(8/19)應(yīng)用腎上腺素。

表2　20例阿司匹林相關(guān)小麥依賴(lài)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)過(guò)敏性休克患者臨床表現(xiàn)

*過(guò)敏性休克發(fā)作總次數(shù)為50次

隨訪

隨訪者14例，50%(7/14)患者確診后停用阿司匹林同時(shí)嚴(yán)格禁食小麥類(lèi)食物后未再發(fā)生休克。29%(4/14)患者僅停用阿司匹林未嚴(yán)格禁食小麥制品，其中1例患者進(jìn)食面食后仍反復(fù)發(fā)作全身風(fēng)團(tuán)樣皮疹(與運(yùn)動(dòng)無(wú)關(guān))但未發(fā)生休克，另外3例患者進(jìn)食面食后避免劇烈運(yùn)動(dòng)，未再次發(fā)作蕁麻疹或嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)。21%(3/14)患者嚴(yán)格禁食小麥制品但未停用阿司匹林，均無(wú)蕁麻疹或過(guò)敏性休克發(fā)作(表3)。

討　　論

過(guò)敏性休克是一種嚴(yán)重且威脅生命的全身多系統(tǒng)速發(fā)反應(yīng)，多種因素可誘發(fā)或加重其癥狀，這些因素被視為加重因素或伴發(fā)因素。有研究顯示，約30%的過(guò)敏性休克存在加重因素[15]。除運(yùn)動(dòng)外，多種藥物(如阿司匹林、抗高血壓藥物等)也是過(guò)敏性休克的加重因素。伴發(fā)因素加重休克發(fā)生的機(jī)制主要是降低效應(yīng)細(xì)胞活化閾值及增加過(guò)敏原生物利用度。

本研究共納入了20例阿司匹林相關(guān)WDEIA患者，就診年齡均≥48歲，且男性多于女性，可能因?yàn)槲覈?guó)男性心血管疾病患病率略高于女性[16]。70%(1420)患者休克前曾反復(fù)發(fā)作蕁麻疹，蕁麻疹最長(zhǎng)病程達(dá)20年，這可能與小麥過(guò)敏輕微發(fā)作有關(guān)。8例患者規(guī)律口服阿司匹林后原有蕁麻疹癥狀加重或休克頻率增加。國(guó)內(nèi)外指南推薦小劑量阿司匹林(75～150 mg)作為心腦血管事件一級(jí)預(yù)防藥物用于高血壓、高脂血癥、糖尿病等高危人群[17]。本研究所有對(duì)象均為小劑量口服阿司匹林(40～150 mgd)。而美國(guó)食品與藥品管理局(FDA)認(rèn)為，目前證據(jù)尚不支持阿司匹林可用于心腦血管事件一級(jí)預(yù)防[18]。

表3　14例阿司匹林相關(guān)小麥依賴(lài)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)過(guò)敏性休克患者隨訪記錄

本研究有記錄的50次過(guò)敏性休克中，62%發(fā)生在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中。運(yùn)動(dòng)是最早被人們認(rèn)識(shí)也是目前研究最多的過(guò)敏性休克伴發(fā)因素。1979年，Maulitz等[19]首次提出了運(yùn)動(dòng)是過(guò)敏性休克的伴發(fā)因素，該文報(bào)道了1例患者進(jìn)食貝類(lèi)后慢跑過(guò)程中出現(xiàn)過(guò)敏性休克，但運(yùn)動(dòng)和貝類(lèi)單獨(dú)激發(fā)并不能導(dǎo)致休克，此類(lèi)疾病即為FDEIA。WDEIA為FDEIA最常見(jiàn)的類(lèi)型。目前，運(yùn)動(dòng)作為伴發(fā)因素在WDEIA作用機(jī)制主要集中于以下兩個(gè)方面：(1)運(yùn)動(dòng)增加食物過(guò)敏原的生物利用度，WDEIA患者進(jìn)食小麥制品后運(yùn)動(dòng)可顯著增加血清小麥醇溶蛋白水平，原因可能與運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致小腸屏障破壞從而使醇溶蛋白吸收增加有關(guān)[6]。也有研究顯示，只有高強(qiáng)度和長(zhǎng)時(shí)間(>8 h)的運(yùn)動(dòng)才可引起小腸屏障破壞[20]。這一假設(shè)仍需進(jìn)一步深入研究。(2)可能與腸道黏膜谷氨酰胺轉(zhuǎn)胺酶(tTG)活化使效應(yīng)細(xì)胞脫顆粒增加有關(guān)。運(yùn)動(dòng)后白介素-6表達(dá)量增加50～100倍，從而誘導(dǎo)tTG活化，導(dǎo)致ω-5醇溶蛋白肽段聚合[21]，使更多的IgE受體交聯(lián)、活化效應(yīng)細(xì)胞[22]。

本研究中85%過(guò)敏性休克累及心血管系統(tǒng)，Simons[33]研究示過(guò)敏性休克心血管系統(tǒng)累及比例約為45%。本研究結(jié)果相對(duì)較高可能與患者基礎(chǔ)心血管疾病及服用阿司匹林和抗高血壓藥有關(guān)。

總之，目前研究顯示，阿司匹林可誘發(fā)或加重FDEIA癥狀，文獻(xiàn)報(bào)道抗高血壓藥尤其是ACEI類(lèi)和β腎上腺素受體拮抗劑是重度過(guò)敏性休克的危險(xiǎn)因素。因此，是否給予既往有食物過(guò)敏或過(guò)敏性休克者服用阿司匹林和抗高血壓藥取決于個(gè)體的利益風(fēng)險(xiǎn)比。

[1]Morita E， Kunie K， Matsuo H. Food-dependent exercise-induced anaphylaxis[J].J Dermatol Sci， 2007， 47：109-117.

[2]Kushimoto H， Aoki T. Masked type-I wheat allergy-relation to exercise-induced anaphylaxis[J].Arch Dermatol， 1985， 121：355-360.

[3]尹佳， 文利平. 小麥依賴(lài)-運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)：15例病例分析[J].中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志， 2010， 4：26-32.

[4]Palosuo K， Varjonen E， Kekki OM， et al. Wheat omega-5 gliadin is a major allergen in children with immediate allergy to ingested wheat[J].J Allergy Clin Immunol， 2001， 108：634-638.

[5]Harada S， Horikawa T， Ashida M， et al. Aspirin enhances the induction of type I allergic symptoms when combined with food and exercise in patients with food-dependent exercise-induced anaphylaxis[J].Br J Dermatol， 2001， 145：336-339.

[6]Matsuo H， Morimoto K， Akaki T， et al. Exercise and aspirin increase levels of circulating gliadin peptides in patients with wheat-dependent exercise-induced anaphylaxis[J].Clin Exp Allergy， 2005， 35：461- 466.

[7]Cant AJ， Gibson P， Dancy M. Food hypersensitivity made life threatening by ingestion of aspirin[J].BMJ， 1984， 288：755-756.

[8]Dohi M， Suko M， Sugiyama H， et al. 3 cases of food-dependent exercise-induced anaphylaxis in which aspirin intake exacerbated anaphylactic symptoms[J].Arerugi， 1990， 39：1598-1604.

[9]Aihara M， Miyazawa M， Osuna H， et al. Food-dependent exercise-induced anaphylaxis：influence of concurrent aspirin administration on skin testing and provocation[J].Br J Dermatol， 2002， 146：466- 472.

[10] Sanchez-Borges M， Capriles-Hulett A， Caballero-Fonseca F. Cutaneous reactions to aspirin and nonsteroidal antiinflammatory drugs[J].Clin Rev Allergy Immunol，2003， 24：125-135.

[11] Wojnar RJ， Hearn T， Starkweather S. Augmentation of allergic histamine release form human leukocytes by non-steroidal anti-inflammatory analgesic agents[J].J Allergy Clin Immunol， 1980， 66：37- 45.

[12] Adkinson NF， Bochner BS， Burks AW， et al. Middleton’s allergy：principles and practice[M].8th. Philadelphia:USA Elsevier Inc, 2014：1119-1132.

[13] Sampson HA， Munoz-Furlong A， Campbell RL， et al. Second Symposium on the Definition and Management of Anaphylaxis：Summary report-Second National Institute of Allergy and Infectious DiseaseFood Allergy and Anaphylaxis Network Symposium[J].Ann Emerg Med，2006， 47：373-380.

[14] Huang F， Chawla K， Jarvinen KM， et al. Anaphylaxis in a New York City pediatric emergency department：Triggers， treatments， and outcomes[J].J Allergy Clin Immunol， 2012， 129：162-168e3.

[15] Wolbing F， Fischer J， Koberle M， et al. About the role and underlying mechanisms of cofactors in anaphylaxis[J].Allergy， 2013， 68：1085-1092.

[16] 顧東風(fēng)， He J， 吳錫桂， 等. 中國(guó)成年人高血壓患病率、知曉率、治療和控制狀況[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志， 2003， 37：84-89.

[17] 霍勇， 陸菊明. 國(guó)內(nèi)外指南推薦阿司匹林用于心腦血管疾病一級(jí)預(yù)防[J].中華內(nèi)科雜志， 2013， 52：882-885.

[18] FDA. Use of aspirin for primary prevention of heart attack and stroke[EBOL].(2014- 05- 02)[2014- 05-11].http：www.fda.govDRUGSRESOURCESFOR-YOUCONSUMERSUCM390574.HTM#WHYNOW

[19] Maulitz RM， Pratt DS， Schocket AL. Exercise-induced anaphylactic reaction to shellfish[J].J Allergy Clin Immunol， 1979， 63：433- 434.

[20] Robson-Ansley P， Du TG. Pathophysiology， diagnosis and management of exercise-induced anaphylaxis[J].Curr Opin Allergy Clin Immunol， 2010， 10：312-317.

[21] Ostrowski K， Rohde T， Zacho M， et al. Evidence that interleukin-6 is produced in human skeletal muscle during prolonged running[J].J Physiol，1998， 508：949-53.

[22] Palosuo K， Varjonen E， Nurkkala J， et al. Transg- lutaminase-mediated cross-linking of a peptic fraction of omega-5 gliadin enhances IgE reactivity in wheat-dependent， exercise-induced anaphylaxis[J].J Allergy Clin Immunol， 2003， 111：1386-1392.

[23] Fujii H， Kambe N， Fujisawa A， et al. Food-dependent exercise-induced anaphylaxis induced by low dose aspirin therapy[J].Allergol Int， 2008， 57：97-98.

[24] Mortaz E， Redegeld FA， Nijkamp FP， et al. Dual effects of acetylsalicylic acid on mast cell degranulation， expression of cyclooxygenase-2 and release of pro-inflammatory cytokines[J].Biochem Pharmacol，2005， 69：1049-1057.

[25] Suzuki Y， Ra C. Analysis of the mechanism for the development of allergic skin inflammation and the application for its treatment：Aspirin modulation of IgE-dependent mast cell activation：role of aspirin-induced exacerbation of immediate allergy[J].J Pharmacol Sci 2009， 110：237-244.

[26] Lee S， Hess EP， Nestler DM， et al. Antihypertensive medication use is associated with increased organ system involvement and hospitalization in emergency department patients with anaphylaxis[J].J Allergy Clin Immunol，2013， 131：1103-1108.

[27] Rueff F， Przybilla B， Bilo MB， et al. Predictors of severe systemic anaphylactic reactions in patients with Hymenoptera venom allergy：Importance of baseline serum tryptase-a study of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology Interest Group on Insect Venom Hypersensitivity[J].J Allergy Clin Immunol， 2009， 124：1047-1054.

[28] Toogood JH. Risk of anaphylaxis in patients receiving beta-blocker drugs[J].J Allergy Clin Immunol， 1988， 81：1-5.

[29] Blais C， Marceau F， Rouleau JL， et al. The kallikrein-kininogen-kinin system：lessons from the quantification of endogenous kinins[J].Peptides， 2000， 21：1903-1940.

[30] Overlack A. ACE inhibitor-induced cough and bronchospasm-Incidence， mechanisms and management[J].Drug Saf， 1996， 15：72-78.

[31] Nussberger J， Cugno M， Amstutz C， et al. Plasma bradykinin in angioedema[J].Lancet， 1998， 351：1693-1697.

[32] Summers CW， Pumphrey RS， Woods CN， et al. Factors predicting anaphylaxis to peanuts and tree nuts in patients referred to a specialist center[J].J Allergy Clin Immunol， 2008， 121：632-638.

[33] Simons FER. Anaphylaxis[J].J Allergy Clin Immunol，2010， 125：S161-S181.