狄浩然劉丹妮高曉藝許亞梅王銀樹王再生

（1北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100029；2北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院血液腫瘤科，北京，100700）

骨髓增生異常綜合征的中醫(yī)診療現(xiàn)狀

狄浩然1劉丹妮1高曉藝1許亞梅2王銀樹1王再生1

（1北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100029；2北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院血液腫瘤科，北京，100700）

目前中醫(yī)對于骨髓增生異常綜合征的病機基本取得共識，主要責之于“脾、腎”，脾腎虧虛為本，瘀毒阻絡(luò)為標。根據(jù)常見臨床表現(xiàn)可將其分為氣血兩虛證、氣陰兩虛證、陰虛內(nèi)熱證、陰陽兩虛證、瘀毒內(nèi)阻證等5種證候；中醫(yī)治療可與疾病分期相結(jié)合，疾病早期以扶助正氣為主，在后期加強解毒祛瘀。針對MDS的慢性發(fā)病過程，充分發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢與特色，推廣能改善患者臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、延長生存期，延緩白血病轉(zhuǎn)化速度與降低白血病轉(zhuǎn)化率的中藥有重要的學(xué)術(shù)理論價值及廣泛的臨床應(yīng)用前景。

骨髓增生異常綜合征；中醫(yī)；治療

骨髓增生異常綜合征（Myelodysplastic Syndromes，MDS）是一種造血干/祖細胞的惡性克隆增殖性疾病，是長期累計的多重突變作用于造血干/祖細胞，造成骨髓中分化異常的髓系細胞克隆性擴增所致。MDS臨床主要表現(xiàn)為長期的進行性難治性血細胞減少、高風(fēng)險的向急性白血病轉(zhuǎn)化以及成份血輸注的依賴等。MDS在各年齡組均有發(fā)病，老年人較多見，歐美國家文獻報道其發(fā)病率為6.5/10萬，大于70歲者發(fā)病率高達（20～35）/10萬，已超過白血病的發(fā)病率，成為嚴重威脅人類健康的疾?。?］。我國對于MDS確切發(fā)病率的相關(guān)統(tǒng)計較少，但上海、北京血液病門診的MDS患者較國外更年輕化［2］。

在細胞遺傳學(xué)（染色體改變）、表現(xiàn)遺傳學(xué)（DNA甲基化）上，MDS表現(xiàn)出明顯的異質(zhì)性。已發(fā)現(xiàn)的MDS染色體異常種類超過200種，檢出率為60%－75%。中國與西方國家MDS患者具有不同的遺傳學(xué)特征，西方國家最常見的染色體一場發(fā)生頻率依次為5q－（36%）、－7/7q－（21%）、+8（16%）、－20/20q－（7%）［3］；而我國最常見的染色體異常為+8（31%）、－7/7q－（13%）、－20/20q－（12%）、5q－（9%）、復(fù)雜異常（5%）、i（17q）（5%）、－Y（4%）［4－5］。由于受累的造血干/祖細胞的種類、分化階段不同，MDS在臨床上也表現(xiàn)出明顯的異質(zhì)性。美國FDA批準了DNA甲基化抑制劑阿扎胞苷、地西他濱用于治療MDS，但2012年美國ASH年會資料顯示，這兩種藥物治療的總反應(yīng)率為18%～52%，總生存10.0～24.4個月［6］，并未使MDS的預(yù)后出現(xiàn)根本性改變。由于臨床和遺傳學(xué)的高度異質(zhì)性，很難確定MDS的分子機制，因此治療MDS的靶蛋白藥物尚未問世。盡管這些年來國內(nèi)外針對MDS的治療進行了大量的研究，但造血干細胞移植仍是目前唯一可以治愈MDS的手段，其他眾多新藥費用十分昂貴，難以推廣。近年來中醫(yī)學(xué)治療MDS患者，可提高患者生活質(zhì)量，延長患者生存期，并結(jié)合了分子生物學(xué)、現(xiàn)代藥理學(xué)，對中醫(yī)藥治療MDS的機制進行了大量研究。

1 歷史沿革

中醫(yī)古籍中并未記載骨髓增生異常綜合征這一病名，因其臨床表現(xiàn)以倦怠、嗜睡、頭暈、心悸、納差、面色蒼白等虛證為主，兼有出血、發(fā)熱、脅下積塊、脈細數(shù)或細弱等證候，故屬于中醫(yī)學(xué)的“虛勞”“血證”“癥積”等范疇?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》指出：“精氣內(nèi)奪則積虛成損，積損成勞”“骨髓堅固，氣血皆從”，說明虛勞主要與體內(nèi)氣血虛損相關(guān)?！端貑枴ねㄔu虛實論》云：“精氣奪則虛”，提出虛證的總綱。張錫純在《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中指出“氣血虛者，其經(jīng)絡(luò)多瘀滯”?！夺t(yī)碥·虛損癆瘵》說：“虛者，血氣不足也，久則肌膚臟腑亦漸消損，故曰虛損。勞者，久為病苦，不得安息，如勞苦不息者然?！敝赋鎏摀p或虛勞以五臟氣血陰陽的虧虛損耗為基本病機，在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)相應(yīng)的多種癥狀，患者在較長時期內(nèi)為其病所苦。李中梓強調(diào)脾、腎在治療虛勞中的重要性，《醫(yī)宗必讀·虛勞》說：“夫人身之虛，不屬于氣，即屬于血，五藏六府，莫能外焉。而獨主脾腎者，水為萬物之元，土為萬物之母，二藏安和，一身皆治，百疾不生?！鄙蚴显凇峨s病源流犀燭·虛損癆瘵源流》中說：“其所以致?lián)p者有四，曰氣虛，曰血虛，曰陽虛，曰陰虛。陽氣陰血，精又為血本，不離氣血，不外水火，水火得其正則為精為氣，水火失其和則為寒為熱，此虛損之大概?！?/p>

中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會血液學(xué)專業(yè)委員會于2008年召開專門“常見血液病中醫(yī)命名規(guī)范化研討會”，提出MDS中醫(yī)病名為“髓毒勞”，并通過了大多數(shù)血液專家認可，其中“髓”代表病位，“毒勞”代表病機和病性［7］。

2 病因病機

本病總屬本虛標實，以脾虛、腎虧為本，氣血陰陽虧虛為先。繼而邪毒內(nèi)侵，致臟腑功能失調(diào)，氣血阻滯，內(nèi)生痰瘀。終致虛實夾雜，髓枯精絕，氣血衰敗而亡，或邪氣獨盛而轉(zhuǎn)為急勞。目前中醫(yī)對于MDS的研究取得了一定的共識。多由稟賦不足，后天失養(yǎng)或勞倦內(nèi)傷，正氣虧虛復(fù)感外邪所致，病位多在脾、腎［8－10］，脾腎虧虛為本，瘀血阻絡(luò)為標［9］。腎為先天之本，腎虛則諸臟俱虛，腎精虧虛，腎陰不足，則見乏力盜汗、低熱消瘦等腎陰虛的癥狀，日久則陰損及陽，陰陽兩虛；脾為后天之本，氣血生化之源，脾胃虛損，氣血生化乏源，脾主統(tǒng)血，脾氣虛則無力攝血，故見各種出血癥狀。離經(jīng)之血阻絡(luò)，日久則髓海瘀阻，氣虛則血瘀，瘀血不去，久病入絡(luò)。

起病初期，一般病初淺者多為氣陰兩虛，臟腑失養(yǎng)，故見面色蒼白，心悸氣短，頭暈?zāi)垦＃郊咨?，或面色黃白，自汗盜汗，午后潮熱，或五心煩熱，口干舌燥。病情發(fā)展可累及脾腎，陰陽失衡，可見腰膝酸軟、少寐多夢，五心煩熱，低熱盜汗，舌淡紅少苔，脈細數(shù)無力，或腰膝冷痛，形寒肢冷，耳鳴健忘，小便清長，脈細弱或沉遲。病程日久易見血瘀，氣虛不能行血、血凝不行致血瘀內(nèi)生，所謂久必兼瘀、髓絡(luò)瘀阻，則面色晦暗，口唇色黯，皮膚紫斑，舌質(zhì)淡黯、瘀斑；瘀久化熱或虛熱內(nèi)生可致發(fā)熱，風(fēng)熱毒邪乘虛而入又可形成熱毒熾盛或邪毒內(nèi)攻的高熱。氣虛無力統(tǒng)血，或陰虛火旺，熱迫血行均可導(dǎo)致出血。終致虛實夾雜，髓枯精絕，氣血衰敗而亡，或邪氣獨盛而轉(zhuǎn)為急勞。

3 辨證論治

《素問·三部九候論》所提出的“虛則補之”，為治療虛勞的總則?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》進而指出“因其衰而彰之，形不足者，溫之以氣，精不足者，補之以味?！薄督饏T要略·血痹虛勞病》首提“虛勞”這一病名，在治療上，著重溫補脾腎，方用腎氣丸、小建中湯、黃芪建中湯等。此外，還用到薯蕷丸以扶正祛邪，大黃蟄蟲丸以祛瘀生新，治療虛勞感邪及因瘀致虛的病證。《景岳全書·虛損》“虛邪之至，害必歸陰，五臟之傷，窮必及腎”，健脾補腎、填精生血治療本虛，清熱解毒、活血化瘀治療標實。常將MDS分為以下證型施治［11］。

3.1 氣血兩虛證 證候：面色萎黃，唇甲色淡，頭暈?zāi)垦?，失眠多夢，耳鳴眼花，氣短懶言，疲乏無力，胸悶心悸，動則尤甚，脅下癥積，舌體胖大，舌質(zhì)淡紅，舌苔薄白，脈虛無力。治法：益氣補血；處方：八珍湯加減；用藥：黨參、白術(shù)、茯苓、熟地黃、白芍、當歸、黃芪、何首烏、黃精、炙甘草、仙鶴草、茜草、枸杞子等。

3.2 氣陰兩虛證 證候：面色淡紅，唇甲淡白，氣短懶言，疲乏無力，口干咽燥，五心煩熱，潮熱盜汗，失眠多夢，脅下癥積，舌體胖大或瘦小，舌質(zhì)淡紅，舌苔少或無苔，脈象細數(shù)。治法：益氣養(yǎng)陰；處方：大補元煎加減；常用藥：黃芪、天冬、黃精、雞血藤、生地黃、黨參、熟地黃、杜仲、山茱萸、枸杞子、阿膠、龜甲膠、鹿角膠、砂仁、陳皮、茯苓、白術(shù)等。

3.3 陰虛內(nèi)熱證 證候：顏面潮紅，五心煩熱，虛煩不眠，午后低熱，夜間盜汗，口干咽燥，腰膝酸軟，大便干結(jié)，小便黃赤，舌體瘦小，舌質(zhì)紫紅或絳紅，舌苔薄少，脈象細數(shù)。治法：滋陰清熱；處方：清骨散加減；常用藥：升麻、黃連、當歸、生地黃、牡丹皮、石膏、沙參、麥冬、杏仁、地骨皮、青蒿、鱉甲、胡黃連、銀柴胡等。

3.4 陰陽兩虛證 證候：面色潮紅，畏寒肢冷，腰膝酸軟，口干咽燥，午后低熱，自汗盜汗，失眠多夢，舌體胖大或瘦小，舌質(zhì)淡紅或淡白，舌苔少或薄白，脈沉細，或細數(shù)。治法：陰陽雙補；處方：右歸丸合左歸丸加減；常用藥：熟地黃、山茱萸、山藥、枸杞子、黃柏、地骨皮、鹿角膠、菟絲子、巴戟天、附子、淫羊藿、當歸等。

3.5 瘀毒內(nèi)阻證 證候：面色淡暗，肌膚甲錯，皮膚瘀斑，脅下癥積，周身疼痛，胸脅苦滿，午后潮熱，夜間低熱，大便干結(jié)，舌質(zhì)紫暗，舌有瘀斑、瘀點，舌苔薄白，脈象細澀。治法：化瘀解毒；處方：桃仁紅花煎加減；常用藥：川芎、當歸、白芍、桃仁、紅花、貝母、夏枯草、玄參、黃芪、黨參、首烏、三棱、丹參、土鱉蟲等。

4 專方驗方

參芪仙補湯［12］（人參、黃芪、仙鶴草、白術(shù)、山藥、熟地黃、枸杞子、女貞子、墨旱蓮、補骨脂、白花蛇舌草、甘草、苦參等），補腎益精，治療MDS 30例，總有效率86.7%。

青黃散膠囊［13］加用補腎健脾中藥湯劑（熟地黃、山藥、山茱萸、茯苓、澤瀉、補骨脂、菟絲子、桑椹、制何首烏、黨參、炒白術(shù)等），治療MDS 40例，總有效率75.0%。

再生方［14］（人參、黃芪、淫羊藿、補骨脂、黃精、熟地黃、枸杞子、肉蓯蓉、雞血藤、當歸、阿膠、附子、菟絲子等），治療MDS 36例，3個月后總有效率58.3%。

以補虛解毒法為原則的中藥方［15］（黨參、白術(shù)、茯苓、炙甘草、菟絲子、黃精、白花蛇舌草、半枝蓮、三七片等）治療MDS 14例，4～6個月后總有效率78.57%。

用亞砷酸聯(lián)合補腎健脾解毒方藥［16］（黃芪、黨參、白術(shù)、白花蛇舌草、制首烏、半枝蓮、甘草等）治療MDS 30例，4個療程后總有效率63.4%。

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院開展中醫(yī)藥治療MDS應(yīng)用基礎(chǔ)與臨床研究已有近30年歷史。根據(jù)MDS“氣陰兩虛、血瘀內(nèi)阻”證候，確立“益氣養(yǎng)陰活血”為治療大法，經(jīng)多名血液病專家的反復(fù)臨床實踐探索，總結(jié)了用于治療RCUD、RARS、RCMD與輔助治療MDSRAEB的“益髓顆粒（原名益髓靈）”?！耙嫠桀w?！庇牲S芪、黨參、生地黃、熟地黃、阿膠、龜甲膠、紅花、菟絲子、丹參、雞血藤組成，具有“益氣養(yǎng)陰，活血通絡(luò)，祛瘀生新”功效?？捎糜谥委烳DS表現(xiàn)為疲乏無力，心悸氣短，失眠健忘，易于外感，口燥咽干，兩顴潮紅，五心煩熱，低熱盜汗，面色淡暗，身有瘀斑，肌膚甲錯，舌淡質(zhì)暗，脈象細澀等［17］，是中醫(yī)治本為主、標本兼治的總體治療原則的體現(xiàn)。與最佳支持治療相比，益髓顆粒在治療有效率和生存期方面具有優(yōu)勢［18］，同時益髓顆粒在調(diào)節(jié)細胞周期［19］和T細胞免疫［20］、控制感染［21］等方面也顯示了一定的療效。益髓顆粒具有抑制細胞增殖和促進細胞分化的雙重作用［22］，并可以誘導(dǎo)細胞凋亡［23－24］，提高血清中TGF－β水平，調(diào)節(jié)細胞免疫［26］等作用。

5 討論

骨髓增生異常綜合征（MDS）以難治性全血細胞減少和易轉(zhuǎn)化為急性白血病為特征。本病發(fā)生率近年來日益增多，多累及中老年人，但青少年發(fā)病率有逐漸增多的趨勢，已成為最常見的惡性血液病。治療策略經(jīng)常以支持治療為主，包括造血細胞生成因子、輸注紅細胞和血小板以及抗感染治療。另外誘導(dǎo)分化、免疫抑制治療、刺激造血、去甲基化治療、化療、異基因造血干細胞移植等根據(jù)具體病情選擇應(yīng)用?；颊叩念A(yù)后、并發(fā)癥、年齡和經(jīng)濟狀況是決定治療策略時必須考慮的因素。盡管這些年來國內(nèi)外對診治MDS進行了大量研究，異基因造血干細胞移植仍是目前唯一可以治愈MDS的手段，但對于老年患者難以實施；去甲基化治療、免疫調(diào)節(jié)劑是重要的治療措施，因治療費用較為昂貴，我國部分患者難以接受，眾多患者尋求中醫(yī)藥治療。目前對于MDS的中醫(yī)病機已取得基本共識，多責之于“脾、腎”，脾腎虧虛為本，瘀毒阻絡(luò)為標。年輕患者與稟賦薄弱，體質(zhì)不強有密切關(guān)系。父母體弱、遺傳缺陷、胎中失養(yǎng)、孕育不足及生后失養(yǎng)等是先天不足、體質(zhì)不強的主要原因。在此基礎(chǔ)上，易罹疾病，因虛致病，或因病致虛，日久不復(fù)，氣血虧損，漸至陰陽，連及五臟而成。外在因素中，主要以飲食起居、藥毒侵襲方面尤為突出。飲食起居以及其他生活因素可直接中傷脾胃，損傷氣血，連及陰陽，造成氣血陰陽的虧損，而病變部位在脾腎與骨髓。其中，脾腎虛弱、骨髓損傷尤為關(guān)鍵。部分MDS患者常繼發(fā)于服用或注射細胞毒類藥物、接觸放射線及化學(xué)品引起藥毒損傷骨髓，致使精髓空虛，精血化生無源。主病位多在“脾、腎”，以“補腎健脾、益氣養(yǎng)陰、活血解毒”為治療大法?？色@效。中醫(yī)治療應(yīng)與疾病分期相結(jié)合，疾病早期以扶助正氣為主，患者常有脾虛證候，但從腎論治兼補脾，臨床收效常優(yōu)于單純從脾論治；在后期應(yīng)注意加強解毒祛瘀治療，延長患者生存期，延緩急變轉(zhuǎn)白，是目前中醫(yī)臨證治療此病的主要思路。長期臨床實踐證明，中醫(yī)藥治療MDS療效確切，能提高患者生存質(zhì)量，延長生存期，降低轉(zhuǎn)白率，且經(jīng)濟負擔相對減輕。中西醫(yī)結(jié)合治療，可減少西藥用量，降低不良反應(yīng)。針對MDS的慢性發(fā)病過程，充分發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢與特色，進一步明確中醫(yī)藥在治療MDS中的作用，并推廣能改善患者臨床癥狀、延緩白血病轉(zhuǎn)化速度與降低白血病轉(zhuǎn)化率的中藥新藥有重要的學(xué)術(shù)理論價值及廣泛的臨床應(yīng)用前景。

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（2014－09－23收稿 責任編輯：王明）

TCM Diagnosis and Treatment Status of M yelodysp lastic Syndrome

Di Haoran1，Liu Danni1，Gao Xiaoyi1，Xu Yamei2，Wang Yinshu1，Wang Zaisheng1
（1 Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100700，China；2 Hematological Malignancies Department，Dongzhimen Hospital Affiliated to Beijing University of Traditional Chinese Medicine，Beijing 100700，China）

Currently TCM has basically reached a common view on the pathogenesismechanism formyelodysplastic syndrome，mainly due to the problems of“spleen and kidney”.Deficiency of spleen and kidney is the fundamental.Etiological factors and pathogenesis is the surface performance.According to the common clinicalmanifestations，it can be divided into five kinds of syndromes，including the deficiency syndrome of both Qiand blood，deficiency syndrome of both Qiand Yin，syndrome of endogenous heat due to yin deficiency，deficiency syndrome of the Yin and Yang and blood stasis and toxin stasis.TCM can be applied in different stages of diseases，which means to supporthealthy qi at the early stage of the disease，and to strengthen detoxification and removing stasis later.Ithas important academic theoretical value and wide prospect of clinical application when giving full play to the advantages and characteristics of Chinese medicine which can improve clinical symptoms，improve life quality，prolong the survival period，slow the speed of leukemic transformation and reduce conversion rate of leukemia according to the chronic pathogenesis of MDS.

Myelodysplastic Syndromes；Traditional Chinesemedicine；Treatment

R273；R259

A

10.3969/j.issn.1673－7202.2014.11.042

北京中醫(yī)藥大學(xué)2013年國家級大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃項目（編號：201310026048）——“益氣養(yǎng)陰活血法治療骨髓增生異常綜合征臨床應(yīng)用研究”

許亞梅（1975.12—），女，博士，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治血液腫瘤性疾病，（010）84013145，E－mail：xuyamei＠sina.com