孫彥波，鞠 波

患者，男，26歲。主因“雙眼視力進行性下降7個月”于2010－04－08入院。患者于2009年09月末無明顯誘因出現(xiàn)雙眼視物模糊，不能讀書看報，癥狀進行性加重，無發(fā)熱、頭痛、眶后痛，無頭昏、耳鳴、肢體抽搐及意識障礙。半年來曾在全國各地多家醫(yī)院就診，經(jīng)頭顱MRI、VEP、腦脊液等各項檢查，均診斷為視神經(jīng)炎，予激素沖擊、丙種球蛋白沖擊、營養(yǎng)神經(jīng)、活血、針灸、中藥等治療，病情進行性加重，視力由發(fā)病時1．0逐漸下降至0．02，現(xiàn)為明確診治來筆者所在醫(yī)院。病前1年內(nèi)無疫苗接種史、1月內(nèi)無感染病史。神經(jīng)?？撇轶w：意識清，語言流利，雙眼視物不清，可見指動，右眼視力 0．02，左眼視力 0．03，眼壓正常；眼底：雙視盤色略淡，邊界清楚，A／V＝2／3，黃斑可；色覺檢查：紅色可辨，綠色不可辨；雙瞳孔直徑3．0 mm，對光反射均靈敏，雙眼球活動靈活，無震顫，余顱神經(jīng)查體無異常。實驗室檢查：血尿便常規(guī)、血生化無異常；胸片未見異常；心電圖：竇性心律，大致正常心電圖；頭顱MRI：雙側額頂葉皮質(zhì)下白質(zhì)、側腦室旁白質(zhì)可見散在點片狀長T2信號，DWI未見異常信號，腦實質(zhì)及腦膜無強化，雙側視神經(jīng)未見異常；頸椎MRI示頸3／4椎間盤輕度膨出，脊髓無異常信號；VEP：右眼在低、中、高三種空間頻率條件下均未引出正常P100波，左眼在低空間頻率條件下P100波潛時及振幅尚可，在中、高兩種空間頻率條件下P100波反應低平，幾無波形；SEP、BAR未見異常；腦脊液壓力180 mmH2O（1 mmH2O＝0．0098 kPa），細胞數(shù) 0，蛋白 535 mg／L，糖 2．6 mmol／L，氯 118 mmol／L；水通道蛋白陰性；乳酸 ／丙酮酸運動試驗：運動前乳酸 1．8 mmol／L、丙酮酸 36．6 μmol／L，運動即刻乳酸 6．428 mmol／L、丙酮酸 116．8 μmol／L，運動后10 min 乳酸 4．27 mmol／L、丙酮酸 126．3 μmol／L；線粒體 DNA基因分析發(fā)現(xiàn)存在3460 G＞A均質(zhì)性突變；右股四頭肌肉組織病理檢查：僅見個別角形肌纖維。入科診斷：Leber遺傳性視神經(jīng)病。入科后予活血、營養(yǎng)神經(jīng)、保護心肌、補充維生素B類、輔酶Q10等對癥治療，患者雙眼視力變化不明顯，于2010－04－26 出院。

Leber遺 傳 性 視 神 經(jīng) 病 （Leberhereditary optic neuropathy，LHON）是一種最為常見的線粒體遺傳性視神經(jīng)病，主要累及視網(wǎng)膜、鞏膜篩板前部視盤黃斑束纖維，從而導致視神經(jīng)退行性病變的母系遺傳病，主要表現(xiàn)為雙眼急性或亞急性中心視力下降。該病最早由Von Graefe等于1858年首先報道，1871年德國眼科醫(yī)師Teodor Leber通過收集16個家系中的55例患者，確認為是一種獨立的遺傳性疾病，但該病的病理機制一直不清，直至1988年Wallance等明確線粒體DNA突變與該病密切相關，從而揭開了LHON分子研究的序幕?，F(xiàn)已研究證實，有多個線粒體DNA突變位點與LHON相關，但目前研究較多較為清楚的為線粒體DNA突變位點為3460、11778、14484。國內(nèi)外研究顯示，臨床90%以上的Leber病患者分別由這三個位點突變引起視力下降，根據(jù)mtDNA突變位點在LHON致病的影響程度，通常將這三個位點上發(fā)生的突變稱之為原發(fā)性突變點；此外其他的罕見突變位點既可見于LHON患者中，也存在于母系家族中未發(fā)病的成員中，可單獨導致LHON發(fā)病，也可與原發(fā)性突變點共同致病，稱之為繼發(fā)性突變點。

Leber病約有50%～82%G11778A位點突變，即線粒體脫氧核糖核酸第11778位點鳥嘌呤（G）被腺嘌呤（A）替代，此突變使呼吸鏈上還原型輔酶Ⅰ （NADH）脫氫酶亞單位4（ND4）基因編碼的第340位氨基酸由精氨酸變?yōu)榻M氨酸，使NADH的活性下降30%～50%；G3460A位點突變約占LHON患者的20%，此突變使mtDNA ND1基因的第3460位點鳥嘌呤（G）被腺嘌呤（A）替代，使ND1的第52位疏水的丙氨酸變?yōu)橛H水的蘇氨酸，使NADH的活性下降20%；mtDNA在14484位點發(fā)生胸腺嘧啶（T）被胞嘧啶（C）替代，使mtDNA ND6的第64位氨基酸由蛋氨酸變?yōu)槔i氨酸，降低呼吸鏈復合物Ⅰ的活性，有人認為此突變僅影響氧耗量，故臨床癥狀表現(xiàn)輕。ND1、ND4、ND6為呼吸鏈鏈酶活性所必需，其基因改變會使酶活性降低，引起視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞死亡和視神經(jīng)萎縮。11778點突變發(fā)病率高，病情最重，預后最差，僅4%患者視力有所恢復；3460位點突變次之，約22%患者視力有所恢復；而14484位點突變者有37%～50%視力可恢復。

本文患者亞急性起病，逐漸出現(xiàn)雙眼視力進行性下降、中央視野缺損、紅綠色覺障礙；頭顱MRI未見視神經(jīng)器質(zhì)性病變，雙側額頂葉皮質(zhì)下白質(zhì)、側腦室旁白質(zhì)可見散在點片狀長T2信號；VEP：右眼在低、中、高三種空間頻率條件下均未引出正常P100波，左眼在中、高兩種空間頻率條件下P100波反應低平；乳酸／丙酮酸運動試驗：運動前乳酸1．8 mmol／L、丙酮酸 36．6 μmol／L，運動后 10 min 乳酸 4．27 mmol／L、丙酮酸 126．3 μmol／L；線粒體 DNA 基因分析發(fā)現(xiàn)存在 3460G＞A均質(zhì)性突變；右股四頭肌肉組織病理檢查：僅見個別角形肌纖維。因此患者診斷：Leber遺傳性視神經(jīng)病明確，是由mtDNA ND1基因的第3460位點突變，鳥嘌呤被腺嘌呤替代，使ND1的第52位疏水的丙氨酸變?yōu)橛H水的蘇氨酸所引起，降低線粒體電子流動效率而影響酶的活性，從而減少神經(jīng)細胞ATP的產(chǎn)生，導致患者視力受損；與一般神經(jīng)元相比，神經(jīng)節(jié)細胞的長的軸突對能量缺乏的敏感性較高，因此線粒體病變時視神經(jīng)首先受累，造成視神經(jīng)無髓纖維及神經(jīng)節(jié)細胞的軸突退行性變。3460位點突變約占所有LHON的20%，ND1基因在進化上屬高度保守的ND基因，其多肽鏈富含疏水性氨基酸，突變后恰恰使ND1的第52位疏水的丙氨酸變?yōu)橛H水的蘇氨酸，因此使該蛋白質(zhì)結構改變，造成復合體I及輔酶Q結合位點發(fā)生變化，使復合物I的活性喪失20%，少數(shù)病例并發(fā)多發(fā)性硬化的臨床表現(xiàn)。因此本文患者在發(fā)病初期各項檢查中發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)多發(fā)脫髓鞘改變和腦脊液中蛋白升高、寡克隆陽性等改變皆符合該病之改變。

因此在臨床工作中對于雙眼視力進行性下降特別是激素沖擊無效的有家族史患者，應進行詳細視力、視野、眼底、VEP等檢查，及早進行了mtDNA基因檢測，以早日明確診斷和減少不必要的治療。