劉彬麗 戎 堃 李木子 許涼涼 伊 辛 蔡程科

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京，100102； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京，100029)

緩控釋系統(tǒng)在關(guān)節(jié)腔注射中的應(yīng)用研究進(jìn)展

劉彬麗1戎 堃1李木子1許涼涼1伊 辛1蔡程科2

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，北京，100102； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京，100029)

緩控釋系統(tǒng)用于關(guān)節(jié)腔注射給藥，可用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis，RA)和膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(Knee Osteoarthritis，OA)等，除具有起效快，局部有效濃度高，不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)外，還具有緩慢控制藥物釋放，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)，提高藥物安全性和有效性的作用。因此，藥物緩控釋系統(tǒng)在關(guān)節(jié)腔注射中具有廣闊的應(yīng)用前景。

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；關(guān)節(jié)腔注射；緩控釋系統(tǒng)

滑膜關(guān)節(jié)是最常見(jiàn)的關(guān)節(jié)類(lèi)型，也是關(guān)節(jié)疾病的多發(fā)部位，由關(guān)節(jié)囊、關(guān)節(jié)面、關(guān)節(jié)腔、關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨、滑膜和滑液等構(gòu)成。關(guān)節(jié)腔是一不連續(xù)的腔，這一生理結(jié)構(gòu)為關(guān)節(jié)腔注射提供了可能性[1]。關(guān)節(jié)腔給藥(Intra-articular，IA)在治療關(guān)節(jié)炎疾病中具有良好的療效，特別是在RA和OA中療效顯著。IA可直接將藥物輸送到炎性反應(yīng)部位，改變藥物在體內(nèi)的分布模式，避開(kāi)藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)中的生理屏障，能有效的降低藥物用量，以最小的藥量發(fā)揮最大的藥效[2]，減輕不良反應(yīng)，顯著地控制病情進(jìn)展，有效改善關(guān)節(jié)功能，充分提高患者的生活質(zhì)量，故IA治療RA從1951年開(kāi)始沿用至今。目前上市的關(guān)節(jié)腔注射制劑多是以溶液劑形式給藥，給藥后藥物易迅速滲透到體循環(huán)，在病變部位清除快，駐留時(shí)間短，導(dǎo)致藥效持續(xù)時(shí)間短且需頻繁給藥[3]。所以具有長(zhǎng)效作用的緩控釋給藥系統(tǒng)在IA系統(tǒng)中的研究越來(lái)越多?，F(xiàn)對(duì)緩控釋系統(tǒng)在IA中的應(yīng)用近況做一綜述，為緩控釋給藥系統(tǒng)的進(jìn)一步發(fā)展提供指導(dǎo)意義。

1 中西醫(yī)對(duì)RA的認(rèn)識(shí)

RA是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫疾病[4]。屬常見(jiàn)、多發(fā)性疾病，主要侵犯關(guān)節(jié)滑膜，對(duì)心、肺、腎、動(dòng)脈、神經(jīng)及眼等臟器也會(huì)造成嚴(yán)重?fù)p害。臨床表現(xiàn)形式多種多樣，輕者可引起患者關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、活動(dòng)受限，重者可致關(guān)節(jié)畸形，生活不能自理。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示[5]，RA在全世界均有發(fā)病，平均發(fā)病率約為0.8%，而我國(guó)患病率為0.3%～0.4%。其確切病因尚不清楚，但主要病理改變表現(xiàn)為：1)關(guān)節(jié)滑膜炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；2)滑膜充血水腫肥厚增生；3)滑膜新生血管大量形成，繼而血管翳形成，破壞骨質(zhì)，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞，功能喪失[6]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為RA是以虛實(shí)夾雜為主要表現(xiàn)的虛損性疾病[7]，屬“痹證”范疇。古代醫(yī)家多認(rèn)為風(fēng)寒濕熱邪是其發(fā)生的外因，而氣血不足，營(yíng)衛(wèi)失調(diào)才是其重要內(nèi)因。早在《素問(wèn)·痹論》中就有“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹”之說(shuō)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“痹證”的病機(jī)主要是以下三方面：氣血不足，營(yíng)衛(wèi)失調(diào)；脾胃虛弱，濕濁內(nèi)生；痰瘀互結(jié)，脈絡(luò)阻滯。

2 用于關(guān)節(jié)腔注射的藥物緩控釋系統(tǒng)

目前RA的治療多采用口服、靜脈注射及IA等方式，IA在治療RA中有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，主要是：1)局部用藥安全性高，不良反應(yīng)小，可減少口服藥物的用量；2)不通過(guò)全身血液循環(huán)，起效快；3)藥物可在局部維持較長(zhǎng)時(shí)間，有效濃度高；4)可達(dá)到確切的治療作用。適用于單關(guān)節(jié)型或少關(guān)節(jié)型患者，對(duì)于關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、積液明顯的早期患者，或關(guān)節(jié)軟骨破壞、滑膜增厚、功能障礙的晚期患者也均可使用[8]。但藥物易從關(guān)節(jié)腔中快速清除，縮短了藥物在局部的作用時(shí)間[9]，而且滲漏引起全身吸收，長(zhǎng)期、頻繁用藥不僅降低了患者的順應(yīng)性，而且存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)，增加了患者的痛苦。因此新型長(zhǎng)效緩控釋制劑成為其主攻方向。近年來(lái)，廣大學(xué)者嘗試制備各種不同藥物傳遞系統(tǒng)，以聚合物為載體材料通過(guò)乳化、包裹等分散技術(shù)將藥物制備成脂質(zhì)體、微乳、微球、納米粒以及多種新制劑手段聯(lián)合制備復(fù)合微粒分散體系，以延長(zhǎng)藥物在關(guān)節(jié)腔的作用時(shí)間。該類(lèi)制劑數(shù)日甚至數(shù)月注射一次，可明顯減少用藥次數(shù)，提高了藥物的安全性和有效性。隨著可生物降解聚合物微粒分散體系的研究日益增多，藥物緩控釋系統(tǒng)在關(guān)節(jié)腔中的應(yīng)用也逐漸受到人們的青睞[10-11]。

2.1 微球制劑 微球是指藥物溶解或者分散在高分子材料基質(zhì)中形成的微小球狀實(shí)體[12]，通常粒徑在1～500 μm之間，屬于基質(zhì)型骨架微粒。制備微球所用的高分子載體材料可分為生物可降解型和非生物降解型，可生物降解材料是制備長(zhǎng)效緩釋制劑的首選材料。聚乳酸(Poly Lactic Acid，PLA)及聚乳酸-羥基乙酸共聚物(Polylactic-co-glycolic Acid，PLGA)作為微球載體材料應(yīng)用較多[13]，是美國(guó)食品藥物管理局批準(zhǔn)用于人體的可生物降解輔料。PLA和PLGA均可在體內(nèi)緩慢降解，最終產(chǎn)物是水和二氧化碳[14]，并且可通過(guò)調(diào)整聚合物分子量和兩單體比例控制PLGA的降解速度，最終達(dá)到控制釋藥的目的。黃桂華等[15]采用改良的O/W型乳化-溶劑揮發(fā)法制備了IA用川芎嗪PLGA微球，平均粒徑(10.0±2.11) μm，24 h累計(jì)釋放16.57%，32 d累計(jì)釋放82.24%。IA后體內(nèi)滲漏和局部組織藥動(dòng)學(xué)研究表明，血漿中的AUC 0→∞注射液組是微球組的5.02倍；測(cè)定關(guān)節(jié)組織和滑液中總藥物濃度與時(shí)間，得出微球組和溶液組半衰期(t1/2)分別為130.75 h和16.93 h，延長(zhǎng)了7.22倍?？梢?jiàn)，藥物包封于微球后，滲漏進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少，關(guān)節(jié)腔局部藥物濃度明顯增加，藥物在關(guān)節(jié)腔中作用時(shí)間明顯延長(zhǎng)，達(dá)到了緩控釋目的。李志平[16]等采用乳化-溶劑揮發(fā)法制備了醋酸地塞米松微球，平均粒徑小于10 μm，突釋小于7%，體內(nèi)外均可釋放1個(gè)月左右，且重現(xiàn)性好，關(guān)節(jié)腔注射后16 d內(nèi)未見(jiàn)炎性反應(yīng)發(fā)生，說(shuō)明微球的組織相容性好。郭軍[17]等采用乳化-化學(xué)交聯(lián)法制備鹽酸青藤堿明膠微球，平均粒徑7.06 μm，載藥量和包封率分別為10.4%和73.3%，體外釋放速率常數(shù)K=0.132 5 h-1，t1/2為9.58 h，達(dá)到了良好緩釋作用。

2.2 脂質(zhì)體 脂質(zhì)體是一種類(lèi)似生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子層微小囊泡，是將脂溶性藥物包封于類(lèi)脂質(zhì)雙分子層薄膜中間，或?qū)⑺苄运幬锇庥谒纬傻目涨粌?nèi)形成超微型球狀載體[18]，具有緩釋、靶向特性。目前Dingle等[19]報(bào)道稱(chēng)關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射后，由脂質(zhì)體包載的糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物可的松棕櫚酸鹽相比可的松水溶液，顯示出更好的抗炎作用及更長(zhǎng)的抗炎作用時(shí)間。此外，Lopez-Garcia等[20]對(duì)經(jīng)脂質(zhì)體包載的糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物氫輕強(qiáng)的松龍棕櫚酸鹽進(jìn)行了考察，研究發(fā)現(xiàn)該劑型延長(zhǎng)了藥物在兔關(guān)節(jié)腔內(nèi)的滯留時(shí)間，提高了藥物的抗炎效果。在放射標(biāo)記實(shí)驗(yàn)中，對(duì)IA包載有改變病程藥物的甲氨喋呤脂質(zhì)體后，發(fā)現(xiàn)載有甲氨喋呤的脂質(zhì)體在滑膜部位聚集，而且經(jīng)放射標(biāo)記的甲氨喋呤在該部位呈現(xiàn)出緩慢釋藥的行為[21]。

2.3 納米粒 納米粒是指由天然或合成高分子材料制成的粒徑在1～1 000 nm之間的膠體微粒[22]，通常以固態(tài)天然或合成的類(lèi)脂(如卵磷脂、單硬脂酸甘油等)為載體，將藥物包裹或夾嵌于類(lèi)脂核中制成的固體膠粒給藥系統(tǒng)，具有生物相容性好，可生物降解，毒性低等優(yōu)點(diǎn)而廣泛應(yīng)用于緩控釋系統(tǒng)中[23-24]。余克福等[25]采用乳化分散-超聲法制備了布洛芬固體脂質(zhì)納米粒，平均粒徑(134±18) nm，48 h累計(jì)釋放量達(dá)92.33%。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，布洛芬固體脂質(zhì)納米粒IA后能顯著抑制家兔關(guān)節(jié)腫脹和家兔體內(nèi)抗卵蛋白抗體產(chǎn)生，與布洛芬注射液相比，達(dá)到了延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，減少給藥次數(shù)的目的。

2.4 原位凝膠 原位凝膠系指一類(lèi)能以溶液狀態(tài)給藥后，立即在用藥部位發(fā)生相轉(zhuǎn)變，由液態(tài)轉(zhuǎn)化形成非化學(xué)交聯(lián)半固體凝膠的一類(lèi)制劑[26]。形成機(jī)制是利用高分子材料對(duì)外界刺激(如溫度、離子強(qiáng)度或pH等)的響應(yīng)，完成由溶液狀態(tài)向半固體凝膠狀態(tài)的相轉(zhuǎn)變[27]。原位凝膠在提高藥效的同時(shí)，能緩慢控制藥物的釋放，且具有良好的組織相容性。頊佳音等[28]制備的參麥溫度敏感原位凝膠釋藥平穩(wěn)，2 h累計(jì)釋放4.63%，24 h內(nèi)累計(jì)釋放39.65%，48 h累計(jì)釋放64.78%，168 h累計(jì)釋放98.19%。而參麥提取物溶液體外2 h累計(jì)釋放8.63%，24 h累計(jì)釋放58.51%，48 h累計(jì)釋放66.83%，且48 h后累計(jì)釋放保持在70%左右。說(shuō)明原位凝膠釋藥時(shí)間比普通制劑長(zhǎng)，0～48 h內(nèi)原位凝膠緩釋制劑累計(jì)釋放率較普通制劑低，但48 h后隨時(shí)間延長(zhǎng)原位凝膠緩釋制劑能夠達(dá)到完全釋放。參麥溫敏凝膠與參麥提取物水溶液比較，可明顯減少給藥頻率，達(dá)到長(zhǎng)效緩釋效果。

2.5 復(fù)合微粒分散體系 王建[29]等制備獲得了一種能降低突釋?zhuān)糜贗A的長(zhǎng)效馬錢(qián)子堿納米粒微球系統(tǒng)，包封率、載藥量和粒徑分別為97.35%、3.17%和1.48 μm。體外釋放結(jié)果顯示，將納米粒包裹在殼聚糖微球后起到加強(qiáng)藥物緩釋的作用，尤其對(duì)藥物突釋具有較強(qiáng)抑制作用。危紅華[30]等制備得到IA用鹽酸青藤堿固體脂質(zhì)納米粒溫敏凝膠，體外釋放結(jié)果顯示24 h內(nèi)累計(jì)釋放率為(57.79±0.36)%，48 h內(nèi)累計(jì)釋放率為(75.16±0.12)%，具有明顯緩釋作用。劉文[31]等以馬錢(qián)子堿為模型藥物，制備殼聚糖微球-溫敏凝膠復(fù)合系統(tǒng)，關(guān)節(jié)腔內(nèi)釋放結(jié)果表明，將微球分散于凝膠中，可以明顯延長(zhǎng)在關(guān)節(jié)腔內(nèi)作用時(shí)間，緩釋時(shí)間長(zhǎng)達(dá)7 d以上。

3 總結(jié)與展望

3.1 藥物緩控釋系統(tǒng)在治療癌癥、心血管疾病等方面的應(yīng)用已經(jīng)十分廣泛，相比而言，在局部IA中的研究則相對(duì)落后。進(jìn)一步開(kāi)發(fā)緩控釋制劑新型載體材料及制備方法，為今后的應(yīng)用提供充足的理論依據(jù)和技術(shù)支持。同時(shí)研究藥物的靶向性、載體材料的生物降解性、體內(nèi)外相關(guān)性也是十分重要的。

3.2 用于IA的微粒分散系統(tǒng)，粒徑是影響其長(zhǎng)效性和安全性的重要因素之一。相關(guān)文獻(xiàn)也報(bào)道了關(guān)于IA中微粒的大小與吞噬作用的關(guān)系，并證實(shí)了小顆粒易被吞噬。Horisawa等研究表明，PLGA微粒(3～60 μm)和納米粒(110～670 nm)在大鼠關(guān)節(jié)中具有良好的安全性和耐受性，PLGA納米粒在滑膜中被巨噬細(xì)胞吞噬，而微粒則存留在軟骨和滑膜的表面，巨噬細(xì)胞最大能吞噬粒徑為5 μm的微粒，所以粒徑在5～10 μm的微粒是最合適的，能夠增加保留時(shí)間。選用粒徑稍大的微粒，使其保留在滑液中，提供同等的或更好的耐受性，使藥物緩慢的釋放，在治療中也是個(gè)可行的解決方案。

3.3 目前對(duì)于IA藥效學(xué)的評(píng)價(jià)方法很多，炎性反應(yīng)模型也較多，且存在評(píng)價(jià)指標(biāo)的不合理等問(wèn)題，因此，優(yōu)化和標(biāo)準(zhǔn)化關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型，科學(xué)的評(píng)價(jià)其療效是IA今后研究的重要內(nèi)容。同時(shí)進(jìn)一步規(guī)范關(guān)節(jié)腔內(nèi)使用的緩控釋制劑的規(guī)格和劑量，確定規(guī)范的治療方案，選擇合適的注射次數(shù)和注射劑量，提高患者的順應(yīng)性，為緩控釋給藥系統(tǒng)用于IA提供更廣闊的前景。

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(2013-07-02收稿 責(zé)任編輯：徐穎)

Research progress of the application of sustained-release system in intra-articular injection

Liu Binli1， Rong Kun1， Li Muzi1，Xu Liangliang1，Yi Xin1，Cai Chengke2

(1SchoolofChinesePharmacy，BeijingUniversityofChineseMedicine，Beijing100102，China; 2GraduateSchoolofBeijingUniversityofChineseMedicine，Beijing100029，China)

Sustained and controlled release system for intra-articular injection can be used to treat diseases such as rheumatoid arthritis and knee osteoarthritis.It has many advantages， such as fast effect， high local effective concentration， little side effect， control the drug release slowly， prolongation of treatment， reduced frequency of administration， and improving safety and efficacy.Sustained and controlled release system for intra-articular injection has wide application prospect.

Rheumatoid arthritis;Intra-articular injection;Sustained and controlled release system

國(guó)家自然科學(xué)基金(編號(hào)：81173562)

蔡程科，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：從事新劑型與新制劑研究，E-mail：cck98@126.com

R255.6；R245.9+5；R283.6；R593.22

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.05.040