宋 琦 王學(xué)春

(泰山醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，山東 泰安 271000)

鋅α2-糖蛋白(Zinc-α2-glycoprotein , AZGP1)是一種分布于多種體液中且功能復(fù)雜的蛋白質(zhì)，因此成為多種學(xué)科的研究熱點(diǎn)。早在1961年Burgi W等就對(duì)正常人血漿中的AZGP1進(jìn)行了分離提純，并對(duì)其化學(xué)結(jié)構(gòu)及化學(xué)特性進(jìn)行研究[1]。AZGP1是一種41 kDa的分泌性糖蛋白，因能夠被鋅離子沉淀而得名，并存在于多種體液中[2]。AZGP1與MHCI類分子的序列及結(jié)構(gòu)高度相似，其晶體結(jié)構(gòu)包含一個(gè)非極性槽，該槽的結(jié)構(gòu)雖與MHC I 類分子的肽結(jié)合槽非常相似但又具獨(dú)特性[3]，這就提示AZGP1的功能已經(jīng)偏離了MHC I類分子的功能，或許能夠與不同的肽、抗原和配體結(jié)合[4]。AZGP1能夠刺激小鼠附睪脂肪細(xì)胞的脂解作用，消耗脂肪組織中的脂肪酸，因此被稱為脂肪動(dòng)員因子[5]。AZGP1在腫瘤惡病質(zhì)中高表達(dá)，它的特點(diǎn)即為大量消耗人體內(nèi)的脂肪。AZGP1與腫瘤的研究最初是在前列腺癌及乳腺癌中進(jìn)行的，研究發(fā)現(xiàn)，AZGP1是一個(gè)潛在的前列腺癌的生物標(biāo)志物，可用于腫瘤的早期診斷[6]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在乳腺腫瘤中，AZGP1水平與乳腺癌的組織學(xué)分級(jí)相關(guān)[7]。隨后，AZGP1與各種常見腫瘤的研究陸續(xù)展開，故作一綜述以總結(jié)其在腫瘤方向的研究進(jìn)展。

1 AZGP1的表達(dá)與結(jié)構(gòu)

1.1AZGP1的表達(dá) AZGP1最初在人血清中發(fā)現(xiàn)并純化。有研究發(fā)現(xiàn)，人精液中AZGP1的含量超過了血清中的含量，這就提示AZGP1可能在受精過程中起作用[8]。血清AZGP1是肝臟的基因表達(dá)產(chǎn)物，然而精液中的AZGP1來(lái)源于前列腺。隨后人們?cè)谄渌ｓw液和腎臟提取物中均發(fā)現(xiàn)了AZGP1。由前列腺和肝臟的上皮細(xì)胞表達(dá)的AZGP1，分泌到多種體液中，如血清、精液、汗液、唾液、腦脊液和乳汁[9]。通過免疫組化分析，Mazoujian等研究了正常皮膚和41例良性汗腺瘤，發(fā)現(xiàn)AZGP1主要在頂漿分泌分化的腫瘤中表達(dá)[10]。然而它同時(shí)也在一些分泌腺分化的腫瘤中表達(dá)。通過蛋白組學(xué)分析和大量指紋印記分析，在人唾液中表達(dá)的異常蛋白是AZGP1和一些其他蛋白。近來(lái)，有報(bào)道稱在人表皮和口腔上皮中存在AZGP1基因的表達(dá)。AZGP1同樣由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生，通過RT-PCR在小鼠白色脂肪組織和肩胛間棕色脂肪組織檢測(cè)到AZGP1 mRNA的表達(dá)。AZGP1的濃度在腫瘤中升高明顯。因此，它被認(rèn)為可作為前列腺癌，乳腺癌，口腔鱗癌，表皮腫瘤等的良好生物標(biāo)志物。

1.2AZGP1的蛋白結(jié)構(gòu) 在AZGP1的cDNA序列確定后，Araki等運(yùn)用生物化學(xué)的方法首次對(duì)AZGP1的多肽序列進(jìn)行分析[3]。研究表明，來(lái)自不同體液的AZGP1有著同樣的多肽序列，即使有差異，也是來(lái)源于翻譯后水平。剛合成的AZGP1是一個(gè)由295個(gè)氨基酸組成的不成熟多肽鏈，隨后切除其氨基端信號(hào)肽(含17個(gè)氨基酸)后，其轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓腁ZGP1，因此成熟AZGP1 的多態(tài)結(jié)構(gòu)包含278個(gè)氨基酸殘基，分子量為31889 Da。AZGP1折疊成三個(gè)結(jié)構(gòu)域，分別為α1、α2和α3結(jié)構(gòu)域，每個(gè)結(jié)構(gòu)域的氨基酸殘基數(shù)基本相同。AZGP1的α1和α2結(jié)構(gòu)域在與MHC I類分子相應(yīng)的區(qū)域也有二硫鍵，用以與抗原結(jié)合。從人血清中提純的AZGP1的晶體結(jié)構(gòu)證實(shí)，AZGP1有一個(gè)類似MHC的折疊，盡管AZGP1的槽與MHC的肽結(jié)合槽相似，但卻無(wú)法解釋該槽的電子密度，AZGP1的天然配體為不飽和脂肪酸。由催乳素誘導(dǎo)的人精液中的AZGP1與血清中的AZGP1在晶體結(jié)構(gòu)上有著相同的折疊。

2 基因結(jié)構(gòu)與調(diào)節(jié)

通過熒光原位雜交及染色體核型分析，AZGP1的基因位于染色體7q22.1上，包括4個(gè)外顯子和3個(gè)內(nèi)含子[11]。第一外顯子(exon 1)的區(qū)域是從帽子位點(diǎn)到第6氨基酸(Gly)，第二外顯子(exon 2)的區(qū)域是從第6到第93氨基酸(Gly)，第三外顯子(exon 3)區(qū)域是從第93到第185氨基酸(Asp)，第4外顯子(exon 4)區(qū)域是從第185氨基酸到mRNA的末端。exon 4同時(shí)包含完整的3’-非翻譯區(qū)，可能代表了基因的多腺苷酸化信號(hào)[11]。血清AZGP1與前列腺來(lái)源的AZGP1表現(xiàn)了完全的核苷酸序列同源性[12]。AZGP1的基因序列包括一個(gè)開放的閱讀框，編碼一個(gè)18氨基酸的長(zhǎng)疏水信號(hào)肽和成熟蛋白的278個(gè)殘基。通過將由核苷酸序列推論出的氨基酸序列與通過化學(xué)手段從血清中分離的蛋白序列比較發(fā)現(xiàn)，兩者存在一些細(xì)微的差別[3]。

AZGP1基因的表達(dá)主要由雄激素類和孕激素類調(diào)節(jié)[13]。糖皮質(zhì)激素也對(duì)脂肪組織中AZGP1的高表達(dá)起作用[14]。另外，地塞米松的脂解作用在抗AZGP1抗體的存在下減弱提示，脂解作用的誘導(dǎo)通過AZGP1的表達(dá)而增強(qiáng)。這就進(jìn)一步證明AZGP1的表達(dá)是通過β3-腎上腺素受體在AZGP1基因上的存在來(lái)介導(dǎo)的[13]。

3 AZGP1與腫瘤

盡管AZGP1在腫瘤增殖中是如何發(fā)揮作用的機(jī)制仍不明確，大量數(shù)據(jù)表明AZGP1的表達(dá)與腫瘤分級(jí)有關(guān)。因此，AZGP1被認(rèn)為是不同類型腫瘤的潛在生物標(biāo)志物，與腫瘤密切相關(guān)。

3.1AZGP1與前列腺腫瘤 AZGP1由前列腺上皮細(xì)胞自身合成，并分泌到精液中，其占精液總蛋白的30%[15]。AZGP1在前列腺組織及前列腺分泌物中的高濃度表達(dá)，與前列腺的生理學(xué)及病理生理學(xué)行為相關(guān)[6]。Hale等研究AZGP1在前列腺腫瘤中的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，73%的前列腺癌分泌AZGP1[16]。通過二維凝膠電泳和質(zhì)譜分析，我們發(fā)現(xiàn)與正常樣本相比，在前列腺癌患者精漿中的AZGP1的表達(dá)是增高的[17]。分析發(fā)現(xiàn)大多數(shù)考察的前列腺癌細(xì)胞能夠與抗AZGP1抗體起反應(yīng)，高級(jí)別的腫瘤比中級(jí)別的腫瘤表達(dá)AZGP1少[16]。近來(lái)，Lapointe等運(yùn)用包含26000個(gè)基因的cDNA微陣列研究前列腺癌基因的表達(dá)，樣本包括62例原發(fā)前列腺腫瘤、41例正常前列腺樣本以及9例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌[18]。他們提出前列腺腫瘤能夠根據(jù)它們的基因表達(dá)類型分類，這些腫瘤類型或許能夠提供一個(gè)改善預(yù)后和治療分層的基準(zhǔn)。而AZGP1正是一個(gè)在前列腺癌樣本中差異表達(dá)的基因。此外，他們對(duì)一組232例腫瘤樣本運(yùn)用免疫組化評(píng)估AZGP1的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)AZGP1的強(qiáng)著色與低復(fù)發(fā)相關(guān)。AZGP1在前列腺癌中的表達(dá)與其他前列腺相關(guān)蛋白相似，如前列腺特異性抗原和前列腺酸性磷酸酶，而兩者的表達(dá)均在前列腺腫瘤中顯著降低[19]。此外，免疫組化結(jié)果證實(shí)，惡性轉(zhuǎn)移后AZGP1在前列腺組織中的表達(dá)部分損失。Hull等對(duì)1000例前列腺癌患者進(jìn)行了臨床與病理的多元分析[20]，他們發(fā)現(xiàn)術(shù)前PSA水平、活檢標(biāo)本的Gleason分級(jí)及臨床分期是前列腺癌的獨(dú)立預(yù)后因素，前列腺切除術(shù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因子是五個(gè)獨(dú)立的變量：前列腺切除術(shù)樣本的Gleason分級(jí)、囊外擴(kuò)散、精囊累及情況、淋巴轉(zhuǎn)移及手術(shù)切緣情況。Gillian O’Hurley等對(duì)199例Gleason評(píng)分為5到10分不等的前列腺癌樣本進(jìn)行免疫組化分析[21]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AZGP1的表達(dá)與Gleason分級(jí)呈負(fù)相關(guān)。John Mills等指出，AZGP1的表達(dá)與Gleason分級(jí)的關(guān)系可作為評(píng)估臨床療效的指標(biāo)[22]。AZGP1作為前列腺癌發(fā)展中的生物標(biāo)志物的設(shè)想運(yùn)用半自動(dòng)顯微鏡系統(tǒng)在前列腺癌樣本大范圍的表達(dá)來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。AZGP1表達(dá)已經(jīng)用來(lái)預(yù)測(cè)臨床復(fù)發(fā)和腫瘤轉(zhuǎn)移進(jìn)程。此外，仍有人提出，AZGP1可作為前列腺癌的早期診斷[23]、骨轉(zhuǎn)移[24]的生物標(biāo)志物。然而近來(lái)，Petra Massoner等[25]指出，AZGP1不能有效的作為前列腺癌的生物標(biāo)志物并應(yīng)用于臨床，其表達(dá)只能說(shuō)明樣本組織為ERG+的前列腺腫瘤。

3.2AZGP1與乳腺腫瘤 AZGP1同樣被認(rèn)為是乳腺癌的潛在標(biāo)志物，與正常和良性乳腺組織相比，其在乳腺癌組織中高表達(dá)，AZGP1同時(shí)也是一個(gè)女性早期乳腺癌的預(yù)后因素[9]。晚期乳腺癌患者血清中的AZGP1水平較早期患者高。一個(gè)來(lái)自不同疾病的女性患者乳腺組織的比較分析表明，在良性乳腺疾病中AZGP1基因表達(dá)增強(qiáng)，而在乳腺癌組織中基因的表達(dá)是變化的[7]。Sanchez等對(duì)大量的在乳腺癌細(xì)胞系中表達(dá)的蛋白進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，與中分化和低分化的腫瘤相比，AZGP1在高分化的腫瘤中AZGP1有更高的表達(dá)水平[26]。這就提示我們可以認(rèn)為AZGP1是乳腺癌分化程度的生物學(xué)標(biāo)志物[7]。Toshima Z.Parris等發(fā)現(xiàn)，AZGP1是乳腺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵基因，或許其能成為乳腺癌的新藥物開發(fā)的治療靶點(diǎn)[27]。大量研究表明，AZGP1是一個(gè)可靠的乳腺癌上皮組織中頂漿分泌細(xì)胞的免疫組化標(biāo)志物[7,13]。AZGP1在頂漿分泌及分泌腺分化的腫瘤中表達(dá)占優(yōu)勢(shì)[28]。Helene Tuft Stavnes等發(fā)現(xiàn)，與卵巢腫瘤相比，乳腺癌中AZGP1的mRNA過表達(dá)，與乳腺癌積液相比，AZGP1的mRNA在原發(fā)性乳腺癌中過表達(dá)[29]。

3.3AZGP1與其他常見腫瘤 AZGP1在其他常見腫瘤上的研究也非常廣泛。Irmak等通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了兩種蛋白血清黏蛋白和人AZGP1，與正常志愿者尿樣相比，兩者在膀胱癌患者尿樣中表達(dá)上升[30]。AZGP1或許與表淺膀胱癌的發(fā)展相關(guān)，能夠?qū)⑵滢D(zhuǎn)變成侵襲性腫瘤。將口腔鱗狀上皮細(xì)胞癌的AZGP1基因表達(dá)與癌旁正常組織進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，AZGP1水平在對(duì)照組比腫瘤組高，高分化腫瘤比低分化腫瘤高。通過這些發(fā)現(xiàn)我們得出，AZGP1也可以作為口腔上皮成熟的標(biāo)志物。Abdul-Rahman等[31]第一次發(fā)現(xiàn)AZGP1存在于婦科腫瘤中。與正常對(duì)照血清相比，AZGP1在宮頸鱗癌和宮頸腺癌患者血清中高表達(dá)。F Haugen等發(fā)現(xiàn)，胰腺導(dǎo)管腺癌患者的腹內(nèi)脂肪組織及皮下脂肪組織中均存在增高的AZGP1的mRNA水平[32]。B Kong等指出，AZGP1通過抑制TGF-β-介導(dǎo)的ERK信號(hào)通路誘導(dǎo)間質(zhì)細(xì)胞-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化(MET)，是胰腺癌的腫瘤抑制子[33]。結(jié)直腸癌、肺癌、胃癌、多發(fā)性骨髓瘤、食管鱗癌的預(yù)后標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。AZGP1 不僅是前列腺癌和乳腺癌的生物標(biāo)志物，同時(shí)是大多數(shù)常見腫瘤及其他一些疾病的標(biāo)志物。

4 AZGP1與腫瘤惡病質(zhì)

由人類白色脂肪組織釋放的AZGP1對(duì)循環(huán)中的AZGP1含量無(wú)影響，無(wú)論在癌癥還是在非惡性狀態(tài)下，白色脂肪組織分泌的AZGP1并不是與脂肪重量有關(guān)而是與營(yíng)養(yǎng)狀況相關(guān)。因此，脂肪組織來(lái)源的AZGP1是一個(gè)主要由代謝狀態(tài)激動(dòng)的局部因子[34]。AZGP1由脂肪組織的表達(dá)和釋放在體重減輕的癌癥患者中是上調(diào)的，血清AZGP1已被證實(shí)是胰腺癌相關(guān)惡病質(zhì)的生物標(biāo)志物，這提示AZGP1也許能夠系統(tǒng)局部的刺激脂肪代謝。

研究已證實(shí)，AZGP1在腫瘤惡病質(zhì)中高表達(dá)[5, 14]。Russell等使用凍結(jié)/解凍的方法以研究AZGP1在體內(nèi)的脂解作用[35]。AZGP1二級(jí)結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變是由于凍結(jié)/解凍轉(zhuǎn)變了AZGP1的構(gòu)造，這對(duì)其與β3-腎上腺素受體的相互作用是很重要的，或許β3-腎上腺素受體需要AZGP1來(lái)完成生物學(xué)活動(dòng)。AZGP1與LMF的高度的序列同源性進(jìn)一步表明AZGP1在脂肪動(dòng)員中潛在的作用。盡管AZGP1和LMF間存在一些細(xì)小的化學(xué)差異，AZGP1的生物學(xué)行為與LMF卻非常相似，同時(shí)藥理學(xué)及生物化學(xué)證據(jù)表明兩種分子在體外均是通過一個(gè)cAMP-介導(dǎo)的系統(tǒng)通過與β3-腎上腺素受體的相互作用誘導(dǎo)脂解作用。客觀上講，惡病質(zhì)在疾病的進(jìn)程中表現(xiàn)為過度的體重減低，經(jīng)常伴有不成比例的肌肉損耗。Bing等研究[36]顯示，AZGP1是由白色和棕色脂肪組織生產(chǎn)的，它們的mRNA和蛋白水平在腫瘤惡病質(zhì)小鼠的脂肪組織中是顯著提高的。此外，他們提示AZGP1可能是局部脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)中的一種獨(dú)特的蛋白因子，尤其在腫瘤惡病質(zhì)脂肪組織的絕對(duì)降低中起重要作用。AZGP1誘導(dǎo)解偶聯(lián)蛋白表達(dá)的能力已經(jīng)得到證實(shí)，研究發(fā)現(xiàn)AZGP1直接影響解偶聯(lián)蛋白的表達(dá)，其在腫瘤惡病質(zhì)的脂質(zhì)利用中起著重要的作用。Rolli等利用一種AZGP1-缺失小鼠來(lái)闡述AZGP1的病理生理學(xué)[37]。他們使用標(biāo)準(zhǔn)的基因靶向技術(shù)融化了小鼠基因組中兩種類型的AZGP1，發(fā)現(xiàn)AZGP1缺失小鼠與野生型相比體重偏重。這就是說(shuō)，AZGP1過表達(dá)應(yīng)該能夠?qū)е麦w重降低，最終導(dǎo)致惡病質(zhì)。AZGP1在腫瘤惡病質(zhì)中的表達(dá)與其在尿中的濃度有直接的相關(guān)，因此，同樣把AZGP1認(rèn)為是腫瘤惡病質(zhì)的生物標(biāo)志物。同時(shí)，AZGP1在脂肪組織中功能的闡述或許能夠使其成為腫瘤惡病質(zhì)的新的治療靶點(diǎn)。

5 總結(jié)與展望

AZGP1在前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌等腫瘤中的表達(dá)與癌旁組織相比是增高的，其表達(dá)與腫瘤的分級(jí)、預(yù)后有關(guān)。AZGP1對(duì)腫瘤的診斷、治療、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等方面的作用是顯而易見的。但是真正能夠?qū)⑵渥鳛樯飿?biāo)志物在臨床很好的應(yīng)用，需要對(duì)AZGP1的表達(dá)通過大樣本的分析進(jìn)行量化。AZGP1的過表達(dá)與腫瘤惡病質(zhì)相關(guān)，因此同樣把其作為腫瘤惡病質(zhì)的生物標(biāo)志物。AZGP1與腫瘤的關(guān)系已成為目前研究的熱點(diǎn)。相信在不遠(yuǎn)的將來(lái)，AZGP1在腫瘤及腫瘤惡病質(zhì)發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制將會(huì)得以闡釋，以服務(wù)于腫瘤的預(yù)防、診斷與治療。

[1] Burgi W, Schmid K.Preparation and properties of Zn-α2-glycoprotein of normal human plasma[J].J Biol Chem, 1961, 236: 1066-1074.

[2] Tada T, Ohkubo I, Niwa M, et al.Immunohistochemical localization of Zn-α2-glycoprotein in normal human tissues[J].J Histochem Cytochem, 1991, 39(9): 1221-1226.

[3] Araki T, Gejyo F, Takagaki K, et al.Complete amino acid sequence of human plasma Zn-α2-glycoprotein and its homology to histocompatibility antigens[J].Proc Natl Acad Sci USA, 1988, 85(3): 679-683.

[4] Sanchez LM, Lopez-Otin C, Bjorkman PJ.Biochemical characterization and crystalization of human Zn-α2-glycoprotein, a soluble class I major histocompatibility complex homolog[J].Proc Natl Acad Sci USA, 1997, 94(9): 4626-4630.

[5] Bao Y, Bing C, Hunter L, et al.Zinc-α2-glycoprotein, a lipid mobilizing factor, is expressed and secreted by human (SGBS) adipocytes[J].FEBS Lett, 2005, 579(1): 41-47.

[6] Frenette G, Dube JY, Lazure C, et al.The major 40-kDa glycoprotein in human prostatic fluid is identical to Zn-a2-glycoprotein[J].Prostate, 1987, 11(3): 257-270.

[7] Diez-Itza I, Sanchez LM, Allende MT, et al.Zn-α2-glycoprotein levels in breast cancer cytosols and correlation with clinical, histological and biochemical parameters[J].Eur J Cancer, 1993, 29A(9): 1256-1260.

[8] Ohkubo I, Niwa M, Takashima A, et al.Human seminal plasma Zn-a2-glycoprotein: its purification and properties as compared with human plasma Zn-α2-glycoprotein[J].Biochim Biophys Acta, 1990, 1034(2): 152-156.

[9] Bundred NJ, Miller WR, Walker RA.An immunohistochemical study of the tissue distribution of the breast cyst fluid protein, zinc α2 glycoprotein[J].Histopathology, 1987, 11(6): 603-610.

[10] Mazoujian G.Immunohistochemistry of GCDFP-24 and zinca2 glycoprotein in benign sweat gland tumors[J].Am J Dermatopathol, 1990, 12(5): 452-457.

[11] Freije JP, Fueyo A, Uria JA, et al.Human Zn-α2-glycoprotein: complete genomic sequence, identification of a related pseudogene and relationship to class I major histocompatibility complex genes[J].Genomics, 1993, 18(3): 575-587.

[12] Lei G, Arany I, Selvanayagam P, et al.Detection and cloning of epidermal zinc-α2-glycoprotein cDNA and expression in normal human skin and in tumors[J].J Cell Biochem, 1997, 67(2): 216-222.

[13] Lopez-Boado YS, Diez-Itza I, Tolivia J, Lopez-Otin C.Glucocorticoids and androgens up-regulate the Zn-α2-glycoprotein messenger RNA in human breast cancer cells[J].Breast Cancer Res Treat, 1994, 29(3): 247-258.

[14] Russell ST, Tisdale MJ.Effect of eicosapentaenoic acid (EPA) on expression of a lipid mobilizing factor in adipose tissue in cancer cachexia[J].Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids, 2005, 72(6): 409-414.

[15] Poortmans JR, Schmid K.The level of Zn-α2-glycoprotein in normal human body fluids and kidney extract[J].J Lab Clin Med, 1968, 71(5): 807-811.

[16] Hale LP, Price DT, Sanchez LM, et al.Zinc-α2-glycoprotein is expressed by malignant prostatic epithelium and may serve as a potential serum marker for prostate cancer[J].Clin Cancer Res, 2001, 7(4): 846-853.

[17] Hassan MI, Kumar V, Kashav T, et al.Proteomic approach for the purification of major seminal plasma proteins involved in tumor proliferation[J].J Sep Sci, 2007, 30(12): 1979-1988.

[18] Lapointe J, Li C, Higgins JP, et al.Gene expression profiling identifies clinically relevant subtypes of prostate cancer[J].Proc Natl Acad Sci USA, 2004, 101(3): 811-816.

[19] Lopez-Otin C, Diamandis EP.Breast and prostate cancer: an analysis of common epidemiological, genetic, and biochemical features[J].Endocr Rev, 1998, 19(4): 365-396.

[20] Hull GW, Rabbani F, Abbas F, et al.Cancer control with radical prostatectomy alone in 1,000 consecutive patients[J].J Urol, 2002, 167(2 Pt 1): 528-534.

[21] Ohurley G,Ogrady A,Smyth P,et al.Evaluation of Zinc-alpha-2-Glycoprotein and Proteasome Subunit beta-Type 6 Expression in Prostate Cancer Using Tissue Microarray Technology[J].Appl Immunohistochem Mol Morphol, 2010, 18: 512-517.

[22] Mills J, Oliver A, Sherwin JC, et al.Utility of RhoC and ZAG protein expression as biomarkers for prediction of PSA failure following radical prostatectomy for high grade prostate cancer[J].Pathology, 2012, 44(6): 513-518.

[23] Katafigiotis I, Tyritzis SI, Stravodimos KG,et al.Zinc α2-glycoprotein as a potential novel urine biomarker for the early diagnosis of prostate cancer[J].BJU Int, 2012, 110(11 Pt B): E688-693.

[24] 張雪梅,沈影,鮮于志群.前列腺癌骨轉(zhuǎn)移血清蛋白質(zhì)組學(xué)研究[J].中華男科學(xué),2010, 16(8): 721-725.

[25] Massoner P, Kugler KG, Unterberger K, et al.Characterization of Transcriptional Changes in ERG Rearrangement-Positive Prostate Cancer Identifies the Regulation of Metabolic Sensors Such as Neuropeptide Y[J].PLoS One,2013,8(2): e55207.

[26] Sanchez LM, Vizoso F, Diez-Itza I, et al.Identification of the major protein components in breast secretions from women with benign and malignant breast diseases[J].Cancer Res, 1992, 52(1): 95-100.

[27] Parris TZ, Danielsson A, Nemes S,et al.Clinical Implications of Gene Dosage and Gene Expression Patterns in Diploid Breast Carcinoma[J].Clin Cancer Res, 2010, 16(15): 3860-3874.

[28] Mazoujian G.Apocrine carcinoma of the breast[J].Am J Clin Pathol, 1990, 94(4): 485-486.

[29] Stavnes HT, Nymoen DA, Langer d A,et al.AZGP1 and SPDEF mRNA expression differentiates breast carcinoma from ovarian serous carcinoma[J].Virchows Arch, 2013, 462(2): 163-173.

[30] Irmak S, Tilki D, Heukeshoven J, et al.Stage-dependent increase of orosomucoid and zinc-α2-glycoprotein in urinary bladder cancer[J].Proteomics, 2005, 5(16): 4296-4304.

[31] Abdul-Rahman PS, Lim B, Hashim OH.Expression of high-abundance proteins in sera of patients with endometrial and cervical cancers: analysis using 2-DE with silver staining and lectin detection methods[J].Electrophoresis, 2007, 28(12): 1989-1996.

[32] Haugen F, Labori KJ, Noreng HJ, et al.Altered expression of genes in adipose tissues associated with reduced fat mass in patients with pancreatic cancer[J].Arch Physiol Biochem, 2011, 117(2): 78-87.

[33] Kong B, Michalski CW, Hong X, et al.AZGP1 is a tumor suppressor in pancreatic cancer inducing mesenchymal-to-epithelial transdifferentiation by inhibiting TGF-b-mediated ERK signaling[J].Oncogene, 2010, 29(37): 5146-5158.

[34] Rydn M, Agustsson T, Andersson J, et al.Adipose zinc-α2-glycoprotein is a catabolic marker in cancer and noncancerous states[J].J Intern Med,2012, 271(4): 414-4120.

[35] Russell ST, Zimmerman TP, Domin BA, et al.Induction of lipolysis in vitro and loss of body fatin vivo by zinc-α2-glycoprotein[J].Biochim Biophys Acta, 2004, 1636(1): 59-68.

[36] Bing C, Bao Y, Jenkins J, et al.Zinc-α2-glycoprotein, a lipid mobilizing factor, is expressed in adipocytes and is up-regulated in mice with cancer cachexia[J].Proc Natl Acad Sci USA, 2004, 101(8): 2500-2505.

[37] Rolli V, Radosavljevic M, Astier V, et al.Lipolysis is altered in MHC class I zinc-α(2)-glycoprotein deficient mice[J].FEBS Lett, 2007, 581(3): 394-400.