王連心 謝雁鳴 艾青華 姜俊杰

（中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學研究所，北京，100700）

參麥注射液上市后再評價系列研究

王連心 謝雁鳴 艾青華 姜俊杰

（中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學研究所，北京，100700）

參麥注射液臨床上常用于休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒細胞減少癥的治療。藥品上市后在臨床真實世界的使用中，其有效性與安全性往往會與已知情況有所不同，因而，藥品上市后臨床再評價非常必須與必要。本文從本團隊進行的參麥注射液上市后文獻計量分析、系統(tǒng)評價以及基于電子醫(yī)療數(shù)據(jù)分析和自發(fā)呈報系統(tǒng)安全性數(shù)據(jù)分析等方面，進行系列研究綜述，以為臨床安全合理用藥提供依據(jù)。

參麥注射液；上市后再評價；系列研究；方法學；聯(lián)合用藥

參麥注射液是由古方“生脈散”衍變而來，并根據(jù)明代秦景明《癥因脈治》卷二記載的“參冬飲”古方，運用現(xiàn)代科技經(jīng)劑型改革而成的中藥注射劑，由紅參、麥冬兩味藥組成［1-2］。用于治療氣陰兩虛型之休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒細胞減少癥。能提高腫瘤患者的免疫功能，與化療藥物合用時，有一定的增效作用，并能減少化療藥物所引起的不良反應［3-4］。參麥注射液適用于各種休克［5］，可興奮腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)及增加網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對休克時各種病理性物質(zhì)的清除作用，可改善心、肝、腦等重要臟器的供血、改善微循環(huán)及抗凝作用；同時，可用于冠心病心絞痛、心肌梗死，病毒性心肌炎，肺原性心臟病，心力衰竭等，能強心升壓，改善冠脈流量，增加機體耐缺氧能力，減少心肌耗氧量，并有保護、修復心肌細胞及一定的抗心律失常作用；以及對于各種癌癥患者，配合化療、放療有明顯的增效減毒作用，能改善癌癥患者全身健康狀況，保護骨髓造血功能，改善腫瘤患者的細胞免疫功能（提高NK、LAK活性及TH/TS值等），提高腫瘤消失縮小率。

由于藥品上市前的研究往往受到研究對象限制嚴格、研究時間短、研究目的局限、研究藥品品種單一等因素的限制［6-7］，藥品上市后在臨床真實世界的使用中，其有效性與安全性往往會與已知情況有所不同，因而，進行藥品上市后臨床再評價非常必須與必要［8-9］。下面從本團隊進行的參麥注射液上市后文獻計量分析、系統(tǒng)評價以及基于電子醫(yī)療數(shù)據(jù)分析和自發(fā)呈報系統(tǒng)安全性數(shù)據(jù)分析等方面研究，對參麥注射液上市后再評價的系列研究予以綜述。

1 文獻計量分析

對參麥注射液上市后臨床文獻進行計量分析，可以為了解其臨床有效性與安全性的基本情況提供線索［10］。

1.1 臨床有效性文獻分析 我們對說明書規(guī)定的參麥注射液適應病證逐一進行臨床文獻分析，其中，參麥注射液治療冠心病以治療心絞痛的文獻報道為最多，以8～14 d的療程較常用，以日用劑量為21～40 mL、41～60 mL較多見，并且與西醫(yī)常規(guī)治療和中藥注射劑丹紅注射液合用較多。參麥注射液治療病毒性心肌炎關(guān)于成人的有42篇，關(guān)于兒童的有24篇；以8～14 d的療程較常用。參麥注射液治療肺心病以8～14 d的療程、日用劑量為41～60 mL較常見；其中報道有效率為90%以上的文獻有13篇。參麥注射液治療休克文獻報道全部為聯(lián)合用藥，根據(jù)休克的原因的不同，聯(lián)合用藥有所不同，但多聯(lián)合應用多巴胺。對參麥注射液輔助治療腫瘤的臨床應用文獻分析涉及臨床研究多為100人以下的小規(guī)模研究，所治療的腫瘤以肺癌居多，并且文獻報道中多以KPS評分改善、毒性反應減少、總有效率提高、臨床癥狀改善、一年生存率提高及NK、LAK活性、TH/TS值等理化指標改善等作為臨床療效的評價指標?？梢?，在治療冠心病、病毒性心肌炎、肺心病、腫瘤、休克、粒細胞減少癥、休克等臨床應用中取得一定的療效［11-12］。

1.2 臨床安全性文獻分析 文獻分析共得到109例使用參麥注射液的ADR患者，主要與基礎(chǔ)疾病西醫(yī)常規(guī)治療用藥、抗感染/抗炎治療用藥、能量合劑類藥品、中藥注射液等聯(lián)合使用發(fā)生了不良反應。文獻報道中往往未深入探討不良反應的發(fā)生是否與聯(lián)合用藥有直接關(guān)系，但此應引起臨床醫(yī)生的重視，按說明書的規(guī)定規(guī)范用藥。ADR的發(fā)生時間多為30 min以內(nèi)的速發(fā)反應，其中發(fā)生時間為5 min以內(nèi)的為48例，5～30 min的為40例，占ADR發(fā)生的絕大多數(shù)。參麥注射液的不良反應主要表現(xiàn)為過敏反應，以過敏性休克最為嚴重［10］。

1.3 臨床特殊人群（兒童）應用文獻分析 以維普資訊數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)為資料來源，采用文獻計量分析法，對參麥注射液在兒科臨床應用的特點進行了分析和歸納。結(jié)果表明，雖然參麥注射液說明書中無兒童用藥相關(guān)說明，但在兒科臨床應用廣泛，可治療小兒病毒性心肌炎、肺炎、新生兒缺血缺氧性腦病、新生兒硬腫癥、腹瀉等多種疾病，取得了較好療效。但用藥中存在用量用法、療程、溶媒不統(tǒng)一，且有藥物熱、皮疹、臉紅、胸悶等不良反應發(fā)生，故建議采取有效措施加強兒童用藥規(guī)范，減少用藥風險，提高臨床治療水平［13］。

2 文獻系統(tǒng)評價

由上可見，雖然參麥注射液臨床試驗報道有一定篇幅，但這些試驗的質(zhì)量和研究的結(jié)果未獲得充分的肯定。從循證醫(yī)學的視角，全面搜集參麥注射液臨床文獻系統(tǒng)評價，有助于客觀評價參麥注射液的臨床有效性和安全性。Meta分析結(jié)果顯示：參麥注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)用藥治療不穩(wěn)定心絞痛有效率（OR＝4.04，95%CI［2.67，6.11］）和心電圖有效率（OR＝2.89，95%CI［1.82，4.59］），優(yōu)于單用西醫(yī)常規(guī)用藥。本研究納入的9篇文章，均未報道與參麥注射液有關(guān)的嚴重不良反應，得到西醫(yī)常規(guī)用藥的基礎(chǔ)上加用參麥注射液可以提高治療不穩(wěn)定心絞痛療效的結(jié)論，但由于本系統(tǒng)評價納入研究樣本量小且質(zhì)量較低，增加了本次系統(tǒng)評價結(jié)論產(chǎn)生偏倚的風險，因此參麥注射液治療不穩(wěn)定心絞痛療效和安全性需要更多高質(zhì)量臨床試驗加以證實［14］。

類似的檢索策略對參麥注射液治療急性心肌梗死（Acute Myocardial Infarction，AMI）的有效性和安全性進行系統(tǒng)評價，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：有效性分析共納入15個研究，僅1個研究采用恰當?shù)碾S機分配方法；所有研究均未提及分配隱藏、盲法及失訪。常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用參麥組在住院期間病死率（OR＝0.43，95%CI［0.31，0.60］）、心衰發(fā)生率（OR＝0.49，95%CI［0.34，0.70］）、休克發(fā)生率（OR＝0.53，95%CI［0.30，0.93］）及再梗發(fā)生率（OR＝0.16，95%CI［0.03，0.77］）方面均低于單獨常規(guī)治療組，但在冠脈再通率方面未顯示明顯效果（OR＝1.24，95%CI［0.90，1.71］）。安全性方面，納入?yún)Ⅺ溨委烝MI所有類型的臨床研究，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)嚴重的不良反應/不良事件（ADR/AE），進而就現(xiàn)有研究得出結(jié)論：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用參麥注射液可降低AMI患者的住院期間病死率、心衰、休克及再梗發(fā)生率，而在冠脈再通率方面未顯示明顯效果。同樣由于本系統(tǒng)評價納入研究樣本量小且質(zhì)量較低，上述結(jié)論尚需高質(zhì)量RCTs予以證實［15］。

3 基于電子醫(yī)療數(shù)據(jù)的臨床評價

醫(yī)院信息系統(tǒng)（Hospital Information System，HIS），即利用電子計算機和通信設(shè)備，為醫(yī)院所屬各部門提供對患者診療信息和行政管理信息的收集、存儲、處理、提取及數(shù)據(jù)交換的能力，并滿足所有授權(quán)用戶的功能需求［16-18］?；贖IS系統(tǒng)進行研究，既可以保證客觀性與真實性，又可以從“HIS”提供的海量數(shù)據(jù)信息中發(fā)現(xiàn)隱含的內(nèi)在規(guī)律［19］。本團隊選擇全國20家三級甲等綜合醫(yī)院HIS中的住院患者信息，參照集成數(shù)據(jù)倉庫構(gòu)建模式整合為總數(shù)據(jù)量為240萬例的HIS數(shù)據(jù)倉庫［20］，對參麥注射液臨床使用進行分析。包括對患者住院信息，主要包括患者一般信息、診斷信息、醫(yī)囑信息、實驗室檢查記錄等幾方面內(nèi)容進行分析研究。采用描述統(tǒng)計的方法，對數(shù)據(jù)庫進行全面有效的分析。其中描述統(tǒng)計中使用的方法有頻數(shù)統(tǒng)計、均值、方差、中位數(shù)統(tǒng)計、針對服從正態(tài)分布的t檢驗、卡方檢驗，針對非正態(tài)分布的秩和檢驗。并且，使用關(guān)聯(lián)規(guī)則探索醫(yī)囑之間的關(guān)系，探索診斷結(jié)果之間的關(guān)系；采用logistic統(tǒng)計模型，目的是探索可疑過敏人群中，引起過敏的影響因素。在對理化指標的分析過程中，使用了傾向評分來評價使用參麥注射液患者肝功能指標（谷丙轉(zhuǎn)氨酶，谷草轉(zhuǎn)氨酶），腎功能指標（肌酐，尿素氮）之間的差異。

3.1 患者一般情況分析 對使用參麥注射液32 844位患者的性別、年齡、職業(yè)等自然信息進行描述性統(tǒng)計分析。在HIS數(shù)據(jù)庫記錄的性別信息中，男性患者占分析總?cè)藬?shù)的54.90%，女性患者占分析總?cè)藬?shù)的45.10%，男女性別比例基本相當?；颊吣挲g以60～80歲之間為最多，住院天數(shù)在20 d以下居多，動脈粥樣硬化、肺惡性腫瘤、冠心病、高血壓、白血病、惡性腫瘤等是應用參麥注射液較多的疾病，約1.7%的醫(yī)囑記錄給藥途徑與說明書不符，呋塞米注射液、阿司匹林腸溶片、螺內(nèi)酯片等是參麥注射液的主要聯(lián)合用藥［21-22］。

3.2 基于巢式病例對照研究的處方序列分析 巢式病例對照研究（Nested Case-control Study，NCCS）是將傳統(tǒng)的病例對照研究和隊列研究的一些要素進行組合后形成的一種研究方法［23］。本團隊基于全國20家三級甲等醫(yī)院的醫(yī)院信息系統(tǒng)，采用NCCS方法對使用參麥注射液后發(fā)生過敏反應與未發(fā)生過敏反應的患者年齡、性別、入院病情、過敏史、用藥劑量、溶媒及合并用藥等具體信息及真實世界臨床應用特征進行比較，令使用參麥注射液前和使用參麥注射液期間均未使用過地塞米松、異丙嗪（非那根）、氯雷他定、維生素C和葡萄糖酸鈣等抗過敏藥，但在停用參麥注射液24 h內(nèi)使用過敏藥者作為過敏組，并進一步將過敏組分成三個亞組，分別為開始使用參麥注射液至停止使用參麥注射液時間為0～1 d、1～2 d、2～7 d，將其作為過敏組a、過敏組b與過敏組c。同時，將開始使用參麥注射液后，未使用過地塞米松、異丙嗪（非那根）、氯雷他定、維生素C和葡萄糖酸鈣等抗過敏藥，并且開始使用參麥注射液至停止使用參麥注射液時間大于7 d的患者作為對照組。采用隨機抽樣方法在納入標準的患者中按照1∶4比例進行配比，以年齡±5歲、性別相同作為配比條件，同時一個患者作為一組的匹配后便不再作為下一組匹配的備選對象?？梢?，基于巢式病例對照研究，用處方序列分析法探討可能使參麥注射液產(chǎn)生過敏反應的因素，方法學上是可行的，但致過敏因素的最終發(fā)現(xiàn)與確定還需要藥學實驗與臨床前瞻性研究等進一步證實［24］。

3.3 “時-毒”關(guān)系探索 參麥注射液因直接進入血液循環(huán)而不經(jīng)胃腸道吸收，肝腎毒性尤當重點關(guān)注?！皶r-毒”關(guān)系是探討肝腎毒性的一個重點問題。本團隊基于HIS提供的使用參麥注射液患者的數(shù)據(jù)信息，探討“超療程”（臨床連續(xù)使用超過14 d）對丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、肌苷（Cr）和尿素氮（Bun）等四個反應肝腎功能指標的影響，采用列聯(lián)分析、Logistic回歸及傾向性評分法（Propensity Score，PS）、傾向性評分的加權(quán)分析法（Propensity Score Weighting，PSW）等分析方法，發(fā)現(xiàn)尚不能說明“超療程”對肝腎功能有明顯影響。然而，肝腎毒性監(jiān)測是一個長期與重要的問題，尚需毒理學實驗及臨床前瞻性觀察進一步探索［25］。

3.4 “量-毒”關(guān)系探索 “量-毒”關(guān)系是探討肝腎毒性的又一個重點問題。為了解參麥注射液不同使用劑量對腎功能是否有影響，本團隊以全國20家三級甲等醫(yī)院的醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）為數(shù)據(jù)來源，從中選擇使用參麥注射液、年齡在18～80歲、使用參麥注射液前后7 d有2次血肌酐與尿素氮檢測者作為研究對象，將患者2次理化指標測定期間內(nèi)的最大單次給藥劑量大于100 mL的納入超說明書推薦劑量組，其余納入未超說明書推薦劑量組。采用傾向性評分法，比較2組間腎功能發(fā)生異常的差異。結(jié)果顯示，超說明書推薦劑量組與未超說明書推薦劑量組比較，導致血肌酐、尿素氮發(fā)生異常變化的可能性相同，無統(tǒng)計學意義?？梢姡诂F(xiàn)有數(shù)據(jù)，雖未發(fā)現(xiàn)“超說明書推薦劑量使用參麥注射液對腎功能有損害”的情況，但臨床中用藥仍需謹慎［26］。

4 自發(fā)呈報系統(tǒng)ADR信號評估

自發(fā)呈報系統(tǒng)是目前國際上進行ADR監(jiān)測、發(fā)現(xiàn)ADR信號的基本方法［27-28］，也是為準確掌握上市藥品安全性情況，保障群眾用藥安全，國家藥品不良反應監(jiān)測中心所采取的ADR監(jiān)測主要方法?；贏DR自發(fā)呈報系統(tǒng)，可以及時有效地發(fā)現(xiàn)藥品不良反應信號并主動預警，進而可以有效預防和避免藥害事件的發(fā)生［29］。本團隊以來自國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品評價中心（國家藥品不良反應監(jiān)測中心）SRS數(shù)據(jù)庫中2009年1月1日至2012年12月31日間參麥注射液不良反應/事件4 220例病例報告進行分析，每個ADR報告病例包括患者一般信息（性別、年齡、ADR家族史、既往ADR史等）、醫(yī)囑記錄（用藥原因、原患疾病、給藥方式、用藥劑量等）、不良反應信息（名稱、程度、發(fā)生時間、結(jié)局等）等主要內(nèi)容，應用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)標準化；采用matlab軟件進行編程，運用傳統(tǒng)頻數(shù)法中的報告率比例法與貝葉斯法中用于信號監(jiān)測的貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡法將信息內(nèi)容轉(zhuǎn)化為代碼，計算出藥物預警信號，形成藥物預警趨勢圖，并基于傾向性評分法對預警信號進行分析驗證。結(jié)果顯示國家藥品不良反應監(jiān)測中心提供的參麥注射液藥品不良反應/事件共4 220例病例報告中，ADR事件6 794次（每個ADR病例報告可能出現(xiàn)多種ADR），涉及全身多個系統(tǒng)和器官，主要累及皮膚及其附件損害、全身性損害、胃腸系統(tǒng)損害、呼吸系統(tǒng)損害等，有憋氣、皮疹、過敏樣反應、瘙癢、寒戰(zhàn)、心悸、潮紅、頭暈、惡心、呼吸困難等主要癥狀表現(xiàn)；其中嚴重不良反應病例430例，嚴重ADR事件655次，主要表現(xiàn)為過敏樣反應、憋氣、過敏性休克、呼吸困難、寒戰(zhàn)、心悸、頭暈、發(fā)紺、皮疹、潮紅等主要癥狀。采用貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡法（Bayesian Confidence Propagation Neural Network，BCPNN）與報告率比例法（Proportional Reporting Ratio，PRR）l兩種數(shù)據(jù)挖掘方法進行藥物警戒研究，并采用傾向性評分法（Propensity Score，PS）控制SRS數(shù)據(jù)分析時產(chǎn)生的混雜偏倚，結(jié)果表明基于BCPNN法和PRR法分析得到的ADR預警結(jié)果一致，并且“憋氣”“過敏樣反應”和“潮紅”傾向性評分計算顯示匹配前和匹配后都有預警。同時，基于關(guān)聯(lián)規(guī)則方法（Association Rules，AR）挖掘不同因素之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，發(fā)現(xiàn)ADR既往史、ADR家族史與瘙癢之間的關(guān)系最為密切［30］。

5 討論

參麥注射液在藥品說明書及常用注射藥物配伍禁忌表中尚未查及參麥注射液與其他藥品存在配伍禁忌。參麥注射液作為中藥注射劑，成分較為復雜，在生產(chǎn)過程中，酶、蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)在提取過程中往往難以提純，《中華人民共和國藥典》也未做不溶性檢測規(guī)定，在藥品制備過程中這些物質(zhì)若直接進入血液，可刺激機體產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細胞，當肌體再次接觸該抗原后易引起變態(tài)反應。再者，參麥注射液的輔助材料為聚山梨酯80，如果患者對聚山梨酯過敏，也可能會引起過敏性哮喘，甚至休克等不良反應［10］。同樣，在參麥注射液的臨床應用中，也有諸多環(huán)節(jié)與因素易導致不良反應的發(fā)生，諸如藥物不合理配伍、藥物濃度過高、滴注速度過快、使用療程過長、輸液器具不合格、醫(yī)療環(huán)境不夠潔凈、消毒不徹底、滴注時注射液溫度過高或過低等，另外，不同個體對藥物的敏感性也有所不同，如性別、年齡、生理/病理狀態(tài)，尤其遺傳、新陳代謝、酶系統(tǒng)以及個人生活習慣等方面的不同往往導致不同的不良反應［21-26，30］。本文從文獻計量分析、系統(tǒng)評價以及基于電子醫(yī)療數(shù)據(jù)分析和自發(fā)呈報系統(tǒng)安全性數(shù)據(jù)分析等方面，對本團隊進行的參麥注射液上市后系列研究進行綜述與總結(jié)，以期為臨床安全、合理用藥提供依據(jù)。

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［29］孫亞林.基于自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)的藥物不良反應信號檢測數(shù)據(jù)挖掘研究［D］.上海：第二軍醫(yī)大學，2010.

［30］王連心，向永洋，謝雁鳴，等.參麥注射液自發(fā)呈報系統(tǒng)的藥物警戒研究［J］.中國中藥雜志，2013，38（18）：2987-2993.

（2014-08-06收稿 責任編輯：洪志強）

Series of Studies on Post-marketing Evaluation of Shenmai Injection

Wang Lianxin，Xie Yanming，Ai Qinghua，Jiang Junjie
（Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China）

Shenmai injection is commonly used for treatment of shock，coronary heart disease，viralmyocarditis，chronic pulmonary heart disease and neutropenia.A fter going on market drugs can have effectiveness and safety that differ from our expectation.Thus，post-marketing evaluation is both necessary and essential.The research will summarize series of studies of Shenmai injection conducted by our team（bibliometric analysis，systems analysis，electronicmedical data analysis and safety data analysis of spontaneous reporting system），to provide scientific basis for proper use.

Shenmai injection；Post-marketing evaluation；Series of studies；Methodology；Multi-therapy

R283.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.09.007

中國中醫(yī)科學院自主選題項目（編號：ZZ0808016）；國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項（編號：2009XZ09520-030）；中國中醫(yī)科學院科技創(chuàng)新團隊建設(shè)項目（編號：PY1303）

王連心，副研究員，醫(yī)學博士，研究方向為中醫(yī)診療規(guī)范化及療效再評價，Tel：（010）64014411-3316，E-mail：wanglianxin＿tcm＠126.com

謝雁鳴，研究員，博士生導師，研究方向為中醫(yī)臨床評價，Tel：（010）64014411-3316，E-mail：datamining5288＠163.com