王連心謝雁鳴常艷鵬，2易丹輝

（1中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京，100700；2沈陽(yáng)市骨科醫(yī)院，沈陽(yáng)，110044；3中國(guó)人民大學(xué)，北京，100872）

主動(dòng)監(jiān)測(cè)在中藥注射劑上市后臨床安全性評(píng)價(jià)的應(yīng)用及范例

王連心1謝雁鳴1常艷鵬1，2易丹輝3

（1中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京，100700；2沈陽(yáng)市骨科醫(yī)院，沈陽(yáng)，110044；3中國(guó)人民大學(xué)，北京，100872）

目的：以三種清熱解毒類中藥注射劑為例，為其上市后臨床安全性評(píng)價(jià)及方法學(xué)研究提供范例。方法：基于前瞻性、多中心、大樣本主動(dòng)監(jiān)測(cè)嵌套巢式病例對(duì)照設(shè)計(jì)的方法，監(jiān)測(cè)使用三種中藥注射劑的患者，探索不良反應(yīng)發(fā)生率、發(fā)生特征及過(guò)敏反應(yīng)可能的影響因素。結(jié)果：監(jiān)測(cè)10 029例患者，共發(fā)生26例ADR，包括5例過(guò)敏反應(yīng)，經(jīng)過(guò)人體免疫毒理學(xué)指標(biāo)檢測(cè)，患者的IgE皆有所升高。結(jié)論：基于監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)計(jì)算總體ADR發(fā)生率為0.26%，屬于偶見(jiàn)（0.1%～1%），過(guò)敏反應(yīng)可能由IgE介導(dǎo)，這也為此類問(wèn)題的研究探索了方法學(xué)范式。

中藥注射劑；安全性；主動(dòng)監(jiān)測(cè)；巢式病例對(duì)照；真實(shí)世界

中藥注射劑是在中醫(yī)古方基礎(chǔ)上的技術(shù)創(chuàng)新，已在臨床中得到廣泛應(yīng)用，經(jīng)過(guò)幾十年的驗(yàn)證，在各種急性病、慢性病、傳染病的治療中均發(fā)揮著顯著的療效。百余種中藥注射劑中，功效主治主要分為活血化瘀、益氣養(yǎng)陰、清熱解毒等種類［1］。任何新藥上市前的研究，一般具有設(shè)計(jì)相對(duì)單一、范圍相對(duì)較窄、樣本量相對(duì)較少、時(shí)間相對(duì)較短、人群年齡較為中青年化（一般不將老人、兒童、妊娠或哺乳期婦女納入研究）等局限性，而往往在其上市后在廣泛人群的長(zhǎng)期使用中，安全性問(wèn)題會(huì)漸漸凸顯［2］。中藥注射劑更是如此，因其成分復(fù)雜、作用靶點(diǎn)較多、原藥材批次、制備工藝和質(zhì)量控制不穩(wěn)定等特點(diǎn)，安全性問(wèn)題尤為引人關(guān)注［3］。中藥注射劑的不良反應(yīng)占上市后中藥的絕大多數(shù)，并以過(guò)敏反應(yīng)為最多［4］，引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的因素尚在探索階段。尤其感染性疾病常用的清熱解毒類中藥注射劑，一方面可能由于其藥物組成多為易引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的“花類”，往往含有綠原酸等易致敏成分；另一方面，可能由于病毒入侵，患者機(jī)體往往處于應(yīng)激狀態(tài)，也較易導(dǎo)致過(guò)敏的發(fā)生［5］。國(guó)家、政府主管部門對(duì)中藥安全性十分重視，2011年出版的《中華人民共和國(guó)國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展第十二個(gè)五年規(guī)劃綱要》特別指出要“加強(qiáng)中藥資源保護(hù)、研究開(kāi)發(fā)和合理利用，推進(jìn)質(zhì)量認(rèn)證和標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)”；2011年12月7日，國(guó)務(wù)院常務(wù)會(huì)議討論通過(guò)了《國(guó)家藥品安全規(guī)劃（2011—2015年）》，提出“確保質(zhì)量安全、公平可及、建立藥品安全監(jiān)管長(zhǎng)效機(jī)制、深化改革、完善法制”等要求。我們進(jìn)行的國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥行業(yè)科研專項(xiàng)資助項(xiàng)目“感染性疾病常用中藥注射劑臨床安全性監(jiān)測(cè)及過(guò)敏反應(yīng)機(jī)理研究”（200907001-5-6）旨在以幾種感染性疾病常用中藥注射劑為例進(jìn)行臨床安全性監(jiān)測(cè)，獲得不良反應(yīng)發(fā)生率、發(fā)生特征，探討過(guò)敏反應(yīng)可能的機(jī)理。

選擇合適的安全性評(píng)價(jià)研究和試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法是進(jìn)行中藥注射劑上市后臨床安全性監(jiān)測(cè)的關(guān)鍵點(diǎn)之一［6］。目前，對(duì)臨床真實(shí)世界的研究，已從經(jīng)典的RCT拓展為實(shí)效研究。RCT是確定醫(yī)療手段有效性和安全性的標(biāo)準(zhǔn)方法，但RCT納入的人群、診治條件及檢測(cè)內(nèi)容同臨床實(shí)踐差距很大，所以其結(jié)論往往不適用具有不同特征的患者；實(shí)效研究是在RCT基礎(chǔ)上提供實(shí)際臨床操作依據(jù)的研究，大樣本主動(dòng)監(jiān)測(cè)為實(shí)效研究的一種方法，更接近于“實(shí)際醫(yī)療”的環(huán)境［7］。主動(dòng)監(jiān)測(cè)是實(shí)效研究的方法之一，注冊(cè)登記式醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)是主動(dòng)監(jiān)測(cè)的主要方法［8］。巢式病例對(duì)照研究（Nested Case-control Study，NCCS）是目前較為適合過(guò)敏反應(yīng)機(jī)理研究的另一種藥物流行病學(xué)方法，相對(duì)于對(duì)樣本量與科研經(jīng)費(fèi)都需求較高的大規(guī)模隊(duì)列研究，NCCS將病例對(duì)照研究與隊(duì)列研究相結(jié)合，在全隊(duì)列內(nèi)套用病例對(duì)照設(shè)計(jì)。在NCCS中，因?yàn)椴±蛯?duì)照的某些資料已經(jīng)存在，一些潛在混雜因素的影響就能被減少或避免，其研究結(jié)果在闡述暴露因素與疾病聯(lián)系上與全隊(duì)列研究設(shè)計(jì)所能說(shuō)明的問(wèn)題基本一致，這也正是NCCS的主要特點(diǎn)［9-10］。NCCS以隊(duì)列中一定時(shí)期內(nèi)發(fā)生研究疾病的全部病例作為病例組，再根據(jù)病例發(fā)病時(shí)間，在研究隊(duì)列的非病例中按一定比例匹配（按年齡、性別、住址、民族等）1個(gè)或多個(gè)對(duì)照（一般為1∶4）組成對(duì)照組，然后抽取已收集到的2組患者相關(guān)信息和生物標(biāo)本做必要的化驗(yàn)、整理作統(tǒng)計(jì)分析［11］。因而，我們采用前瞻性、多中心、大樣本、注冊(cè)登記式醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)這一大樣本主動(dòng)監(jiān)測(cè)的方法，同時(shí)嵌套NCCS，以A、B、C三種感染性疾病常用清熱解毒類中藥注射劑為范例，進(jìn)行臨床安全性監(jiān)測(cè)及過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)理研究，監(jiān)測(cè)患者不良反應(yīng)特征，獲得不良反應(yīng)發(fā)生率，探索不良反應(yīng)可能的影響因素；同時(shí)，在患者知情、自愿的基礎(chǔ)上，采集過(guò)敏患者與匹配患者的血液樣本，進(jìn)行IgE、IgA、IgG、C3、C4、IFN-g、IL-2、IL-4、IL -6、IL-10等過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)，研究過(guò)敏反應(yīng)可能的機(jī)理，綜合評(píng)判其上市后的臨床安全性。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 參照2013年3月國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站上發(fā)布的《生產(chǎn)企業(yè)藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)工作指南》［12］中規(guī)定“主動(dòng)收集重點(diǎn)監(jiān)測(cè)藥品，原則上納入統(tǒng)計(jì)分析的病例數(shù)量不應(yīng)少于3 000例，同時(shí)對(duì)收集的信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和評(píng)述，監(jiān)測(cè)對(duì)象來(lái)自具備二級(jí)以上資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)（如醫(yī)院、社區(qū)醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)）、藥店、計(jì)生站、戒毒所等相關(guān)藥品使用單位，基本無(wú)條件納入，并為避免信息收集的偏倚，病例選取應(yīng)有連續(xù)性，如收集固定醫(yī)療機(jī)構(gòu)某一時(shí)間段內(nèi)所有用藥患者的信息。”基于此，我們進(jìn)行A、B、C三種清熱解毒類中藥注射劑的監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)自2012年9月至2013年10月，來(lái)自全國(guó)10家負(fù)責(zé)醫(yī)院、24家分中心使用三種中藥注射劑的患者，每個(gè)品種不少于3 000例，總計(jì)監(jiān)測(cè)10 000例，只要用藥即納入，不設(shè)排除標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 患者信息采集 以填寫(xiě)監(jiān)測(cè)表［13］的方式獲取患者信息。根據(jù)藥品使用的臨床實(shí)際情況，制定《臨床安全性注冊(cè)登記式注冊(cè)登記表》，包括《基本信息表》（簡(jiǎn)稱“A表”，包括患者基本信息、生命體征、醫(yī)囑、藥物配置等情況）和《不良反應(yīng)/事件報(bào)告表》（簡(jiǎn)稱“B表”，是在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局《藥品不良反應(yīng)報(bào)告表》基礎(chǔ)上制定的，并增加ADR發(fā)生時(shí)患者生命體征信息，以及該藥品聯(lián)合用藥、溶媒、輸液器、注射期間飲食情況等配置與注射信息）。臨床監(jiān)測(cè)者首先填寫(xiě)A表，如果被監(jiān)測(cè)者在用藥期間出現(xiàn)不良反應(yīng)或不良事件，監(jiān)測(cè)者需要另填寫(xiě)B(tài)表，以詳細(xì)記錄患者的臨床表現(xiàn)及相關(guān)因素。同時(shí)，本團(tuán)隊(duì)建立中藥注射劑監(jiān)測(cè)平臺(tái)［14］（http：//www.crpcm.com/），具有快速、準(zhǔn)確地采集患者臨床用藥信息的功能。

1.3 倫理學(xué)問(wèn)題 注冊(cè)登記式醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)本身屬于一項(xiàng)臨床觀察性研究，不干預(yù)臨床醫(yī)生對(duì)患者的診斷及用藥情況，臨床醫(yī)生根據(jù)患者的病情制定治療方案。并對(duì)患者的隱私進(jìn)行保密。但對(duì)于需要采集血液樣本的患者，需要明確告知并簽署知情同意書(shū)。我們?cè)谄浔救嘶蚝戏ù砣饲逍选⒄５木駹顟B(tài)下，詳細(xì)、明確告知采血目的、用途、方式、采血量以及可能存在的風(fēng)險(xiǎn)等，不干涉患者決定，如果患者同意采血，請(qǐng)其仔細(xì)閱讀知情同意書(shū)，簽署《血樣采集知情同意書(shū)》。或在有證人的情況下，將知情同意書(shū)的內(nèi)容念給其聽(tīng)，同意后親自簽字或按手印。同時(shí)告知患者的隱私權(quán)將被嚴(yán)格保密，未經(jīng)同意不會(huì)泄漏有關(guān)信息［15-16］。

1.4 生物樣本采集與分析

1.4.1 過(guò)敏反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn) 我們采用美國(guó)國(guó)立變態(tài)反應(yīng)和感染性疾病研究所（NIAID）與食物過(guò)敏及急性全身過(guò)敏反應(yīng)聯(lián)盟（FAAN）在第2次專題討論會(huì)上制定的急性全身過(guò)敏反應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)［17］，具備以下癥狀或之一判斷為過(guò)敏反應(yīng)急性發(fā)作：幾分鐘到幾小時(shí)之內(nèi)皮膚、黏膜組織，或兩者同時(shí)出現(xiàn)異常，如全身性蕁麻疹、瘙癢或潮紅，嘴唇、舌體、懸雍垂腫脹；同時(shí)出現(xiàn)呼吸障礙、呼吸困難、哮鳴音、支氣管痙攣、喘鳴、呼氣峰流速（PEF）評(píng)分降低、低氧血癥、血壓下降或者終末器官功能障礙癥狀。過(guò)敏性休克多呈閃電樣發(fā)作，50%出現(xiàn)于給藥后5 min內(nèi)，10%出現(xiàn)于30 min內(nèi)，主要表現(xiàn)為喉頭水腫、支氣管痙攣，肺水腫所引起的胸悶、氣促、哮喘、呼吸困難等呼吸系統(tǒng)癥狀；以及面色蒼白、冷汗、發(fā)紺、脈搏細(xì)弱、血壓下降等循環(huán)系統(tǒng)癥狀（往往由于周圍血管擴(kuò)張導(dǎo)致有效循環(huán)量不足）和意識(shí)喪失、抽搐、大小便失禁等的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。器官或組織的過(guò)敏反應(yīng)判斷一般包括皮膚過(guò)敏反應(yīng)（如瘙癢、蕁麻疹、剝脫性皮炎）、呼吸道過(guò)敏反應(yīng)（如哮喘）、消化系統(tǒng)過(guò)敏反應(yīng)（如過(guò)敏性紫癜等）。

1.4.2 血樣采集 采血前，采血護(hù)師要核對(duì)監(jiān)測(cè)表編號(hào)及被采血人姓名、性別；然后，采血使用的醫(yī)療用品符合GB15980-1995標(biāo)準(zhǔn)，以無(wú)菌操作法進(jìn)行靜脈采血；采血后，將血樣放置在室溫中30 min以上，使血清析出；并以3 000 r/min離心5 min，并以無(wú)菌吸管將血清分別吸入凍存管保存，同時(shí)監(jiān)測(cè)者填寫(xiě)好血清采集登記相關(guān)信息。

1.4.3 血樣標(biāo)識(shí) 采用條形碼技術(shù)［18］，使被采血患者具有唯一的條形碼標(biāo)識(shí)，條形碼標(biāo)簽為白色并全部與血清凍存管管壁牢固結(jié)合；標(biāo)簽材質(zhì)防水、耐低溫、耐磨損，標(biāo)簽信息通過(guò)打印或印刷產(chǎn)生，每份標(biāo)識(shí)標(biāo)簽中包含被采血患者標(biāo)識(shí)、標(biāo)本類別標(biāo)識(shí)、過(guò)敏類別標(biāo)識(shí)和采集日期標(biāo)識(shí)四部分，并且，標(biāo)識(shí)上不顯示被采血患者姓名以保護(hù)患者隱私。同時(shí)，為使發(fā)生錯(cuò)誤的潛在危險(xiǎn)降低到最小，負(fù)責(zé)貼簽的人員皆經(jīng)過(guò)充分培訓(xùn)與評(píng)估，并把所有標(biāo)簽備份存檔。

1.4.4 低溫儲(chǔ)存及冷鏈運(yùn)輸 血液樣本貼好標(biāo)簽后，立即置于-20℃或更低溫度條件中，需說(shuō)明的是，血樣在-20℃條件時(shí)可貯存2個(gè)月，在-80℃時(shí)可貯存6個(gè)月，在液氮中可永久保存［19］。血樣入庫(kù)、出庫(kù)或使用標(biāo)本時(shí)，由專職管理人員書(shū)面填寫(xiě)、記錄清楚相關(guān)信息及過(guò)程。

1.4.5 血樣分析 檢測(cè)試劑主要廠家及批號(hào)為：白介素試劑（BD CBA Human Th1/Th2 Cytokine Kit II），廠家：Becton Dickinson公司，批號(hào)：2314785；抗人IgA抗體（山羊），廠家：德國(guó)羅氏診斷有限公司，批號(hào)：國(guó)食藥監(jiān)械（進(jìn)）字2009第2401572號(hào)；抗人IgG抗體（山羊），廠家：德國(guó)羅氏診斷有限公司，批號(hào)：國(guó)食藥監(jiān)械（進(jìn)）字2009第2401617號(hào)；抗人C3抗體抗體（山羊），廠家：德國(guó)羅氏診斷有限公司，批號(hào)：國(guó)食藥監(jiān)械（進(jìn)）字2009第2400734號(hào)；抗人C4抗體（山羊），廠家：德國(guó)羅氏診斷有限公司，批號(hào)：國(guó)食藥監(jiān)械（進(jìn)）字2009第2400863號(hào)；免疫球蛋白E檢測(cè)試劑盒（電化學(xué)發(fā)光法），廠家：德國(guó)羅氏診斷有限公司，批號(hào)：168340；TRIS緩沖液、聚乙二醇，廠家：德國(guó)羅氏診斷有限公司。檢測(cè)儀器為全自動(dòng)生化分析儀（ROCHE COBASC 311），BD FACSCalibur流式細(xì)胞儀，羅氏cobas e601。對(duì)總IgE采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)，IgA、IgG、C3、C4采用免疫比濁法檢測(cè)，IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IFN-g采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)。

1.5 質(zhì)量控制

1.5.1 主動(dòng)監(jiān)測(cè)質(zhì)量控制 對(duì)于主動(dòng)監(jiān)測(cè)質(zhì)量的控制［20］，我們采用參加醫(yī)院一級(jí)檢查、負(fù)責(zé)單位二級(jí)監(jiān)查、高層專家三級(jí)稽查的稽查制度，進(jìn)行監(jiān)測(cè)質(zhì)量控制。首先，參加醫(yī)院自身進(jìn)行針對(duì)本醫(yī)院監(jiān)測(cè)質(zhì)量的自檢，檢查所有原始文件，以及安全性監(jiān)測(cè)檔案資料的管理、研究進(jìn)度、不良反應(yīng)判斷等，即一級(jí)檢查。進(jìn)而，在參加醫(yī)院自身管理（一級(jí)檢查）基礎(chǔ)上，負(fù)責(zé)醫(yī)院定期對(duì)分中心進(jìn)行的全面監(jiān)查，以保證監(jiān)測(cè)的實(shí)施遵循研究方案和各項(xiàng)SOP，并保證研究數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整，且能由源文件核實(shí)，即二級(jí)監(jiān)查。另外，由臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、流行病學(xué)、循證醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)等高層專家組成稽查組，每半年一次對(duì)牽頭單位進(jìn)行稽查，旨在評(píng)價(jià)各區(qū)域監(jiān)測(cè)體系是否有效運(yùn)行，即三級(jí)稽查。對(duì)于不良反應(yīng)的判斷，我們創(chuàng)建由臨床醫(yī)生-院不良反應(yīng)判定專家委員會(huì)-高層專家組成的典型病例三級(jí)討論模式，進(jìn)行不良反應(yīng)判定及可疑因素分析。

1.5.2 監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)質(zhì)量控制 因?yàn)楦鞅O(jiān)測(cè)醫(yī)院在數(shù)據(jù)采集時(shí)使用的標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，因而我們對(duì)診斷信息和用藥信息等進(jìn)行規(guī)范化［21］。其中，西醫(yī)診斷信息參照西醫(yī)第七版教材［22］進(jìn)行規(guī)范化；中醫(yī)診斷及辨證信息參照新世紀(jì)第二版中醫(yī)學(xué)教材［23］進(jìn)行規(guī)范化。對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中記錄為商品名稱的化學(xué)藥，將其轉(zhuǎn)化為化學(xué)名稱，再將同種化學(xué)成分合并并轉(zhuǎn)化為其治療作用的方式進(jìn)行規(guī)范；對(duì)于中成藥，將同類藥物成分但劑型不同者進(jìn)行合并，根據(jù)其治療作用進(jìn)行規(guī)范。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 本文所涉及到的部分為利用R 2.15.3軟件中的epicalc和Twang程序包，對(duì)觀察到的不良反應(yīng)患者特征進(jìn)行描述性分析。

2 研究結(jié)果

2.1 監(jiān)測(cè)結(jié)果 2012年9月至2013年10月間，監(jiān)測(cè)來(lái)自全國(guó)10家負(fù)責(zé)醫(yī)院、24家分中心使用三種中藥注射劑的感染性疾病患者10 029例，監(jiān)測(cè)人群中共有26例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)。我國(guó)藥品不良反應(yīng)自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)只提供了ADR發(fā)生的絕對(duì)數(shù)量，因而無(wú)法依此計(jì)算ADR發(fā)生率。本監(jiān)測(cè)可以基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)進(jìn)行不良反應(yīng)發(fā)生率的計(jì)算。共出現(xiàn)26例不良反應(yīng)，依此計(jì)算ADR總體發(fā)生率為26/10 029×100%＝2.59‰，約等于0.26%（偶見(jiàn)，0.1%～1%）。其中A藥ADR發(fā)生率為7/4 023×100%＝0.17%（偶見(jiàn)，0.1%～1%）；B藥ADR發(fā)生率為16/3 000×100%＝0.53%（偶見(jiàn)，0.1%～1%）；C藥發(fā)生率為3/3 006×100%＝0.0998%（罕見(jiàn)，0.01%～0.1%）。

對(duì)26例ADR患者進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，均為首次報(bào)告，報(bào)告類別中有24例患者為一般不良反應(yīng)，1例嚴(yán)重不良反應(yīng)，1例新發(fā)不良反應(yīng)?；颊咦钚∧挲g為1歲，最大年齡為90歲，平均年齡為12.58，以9歲以下嬰幼兒及兒童為最多；患者最小體重為1 kg，最大體重為90 kg，平均體重為12.58 kg。原患疾病主要為呼吸系統(tǒng)為主。ADR發(fā)生距用藥時(shí)間間隔最短0.33 h，最長(zhǎng)17 h，平均1.29 h，發(fā)生在用藥后半小時(shí)的患者有13例，占50%。26例ADR患者ADR的主要癥狀表現(xiàn)為腹痛（14人次）、腹瀉（14人次）、惡心（6人次）、嘔吐（6人次）、皮膚瘙癢（3人次）、呼吸困難（2人次）、腹脹（2人次）、胃脘痛（1人次）、發(fā)熱、寒戰(zhàn)（1人次）、雙眼刺痛、干咳（1人次）；體征主要為雙肺哮鳴音（1人次）、皮疹（3）、高熱（4人次）。26例ADR患者中24例為痊愈，2例為好轉(zhuǎn)，對(duì)原患疾病無(wú)明顯影響。聯(lián)合用藥及聯(lián)合用藥的方式方法、配置措施、注射條件等是ADR發(fā)生的一個(gè)重要外因［24］，臨床醫(yī)生應(yīng)加以重視，

2.2 過(guò)敏反應(yīng)機(jī)理研究 變態(tài)反應(yīng)是指機(jī)體接觸某些抗原，經(jīng)過(guò)初次應(yīng)答后，再次接受到相同抗原刺激時(shí)，發(fā)生的一種以機(jī)體生理功能紊亂或組織細(xì)胞損傷為主的特異性免疫應(yīng)答，可以分為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型等四種類型。中藥注射劑引起的過(guò)敏反應(yīng)多為Ⅰ型過(guò)敏反應(yīng)及類過(guò)敏反應(yīng)。Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)又稱為過(guò)敏反應(yīng)，主要是由IgE介導(dǎo)。當(dāng)過(guò)敏原首次進(jìn)入機(jī)體后，引起T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞活化，分化成熟的效應(yīng)B細(xì)胞分泌大量的IgE抗體，當(dāng)抗原再次入侵致敏的機(jī)體時(shí)，與IgE抗體結(jié)合，引發(fā)一系列的免疫效應(yīng)［25］。

對(duì)A注射劑過(guò)敏患者及匹配患者的生物樣本進(jìn)行檢測(cè)，總IgE、IgA、IgG、C3、C4、IL-2均在正常范圍內(nèi)，IL-4略高，IFN-g、IL-6、IL-10明顯高于正常范圍，提示患者機(jī)體免疫應(yīng)答系統(tǒng)激活，可能與發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)有關(guān)，也可能與患者原患肺炎、支氣管炎有關(guān)。B注射劑的2例過(guò)敏反應(yīng)患者，第1例患者患者入院時(shí)檢測(cè)：IgG：6.26 g/L；IgA：0.801 g/L；C3：0.523 g/L；C4：0.256 g/L；總蛋白：59.7 g/L（正常值60-80）；白蛋白：39.3 g/L（正常值40-60）；結(jié)合患兒過(guò)敏后血液樣本檢測(cè)結(jié)果：患兒IgE明顯高于正常值，IgG（7.96 g/L）、IgA（1.23 g/L）在正常范圍之內(nèi)，與患者入院檢測(cè)變化不大，結(jié)合患兒出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)時(shí)不是首次應(yīng)用該藥物的使用史，考慮患兒發(fā)生的過(guò)敏反應(yīng)為I型過(guò)敏反應(yīng)；第2例結(jié)合患者發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)后血液樣本檢測(cè)結(jié)果：其IgE（＞2 500）顯著高于正常值，IgG、IgA在正常范圍之內(nèi)；補(bǔ)體C3、C4處于正常值范圍；IFN-γ、IL -2、IL-4、IL-6、IL-10升高表明機(jī)體免疫機(jī)制激活，促進(jìn)T細(xì)胞、B細(xì)胞的增殖，綜合上述考慮患者發(fā)生的過(guò)敏反應(yīng)為I型過(guò)敏反應(yīng)。C注射劑2例過(guò)敏患者的總IgE皆高于正常范圍，且明顯高于匹配患者和全部健康志愿者。過(guò)敏患者1的IgA超出正常范圍，同時(shí)高于5位健康志愿者及匹配患者2、3的檢測(cè)結(jié)果，只是低于匹配患者1的結(jié)果，可能與匹配患者1的原患疾病有關(guān)；過(guò)敏患者2的IgA處于正常范圍內(nèi)。過(guò)敏患者1的IgG檢測(cè)結(jié)果處于正常范圍，而過(guò)敏患者2的IgG明顯高于正常范圍。過(guò)敏患者1的C3處于正常檢測(cè)范圍內(nèi)，而過(guò)敏患者2的C3檢測(cè)結(jié)果明顯低于正常范圍。過(guò)敏患者1的IL-10顯著高出正常范圍，且明顯高于匹配患者和健康志愿者的檢測(cè)結(jié)果；過(guò)敏患者2的IL-10檢測(cè)結(jié)果處于正常范圍內(nèi)。過(guò)敏患者1的IL-6明顯高出正常檢測(cè)范圍，并高于健康志愿者與匹配患者的檢測(cè)結(jié)果；而過(guò)敏患者2的IL -6處于正常檢測(cè)范圍內(nèi)。2例過(guò)敏患者的C4、IFN-g、IL-4、IL-2皆處于正常范圍。由上可見(jiàn)，三種中藥注射劑的5例過(guò)敏反應(yīng)患者可能皆為IgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)，個(gè)別IgE升高也可能與原患疾病有關(guān)。

3 討論

中藥注射劑作為具有中國(guó)特色、中醫(yī)特色的一種特殊注射劑，其藥品本身及在臨床實(shí)際使用過(guò)程的各種因素都是其發(fā)生ADR的影響因素［26］。大多數(shù)有關(guān)其ADR的報(bào)道主要來(lái)自個(gè)案分析或者文獻(xiàn)分析、醫(yī)院回顧性病例分析等，少有前瞻性、多中心、大樣本醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)。我們采用主動(dòng)監(jiān)測(cè)嵌套巢式病例對(duì)照研究方法，探索ADR發(fā)生率、發(fā)生特征以及過(guò)敏反應(yīng)可能的機(jī)理，為此類問(wèn)題的研究提供了方法學(xué)范式。對(duì)于中藥注射劑的主動(dòng)監(jiān)測(cè)及過(guò)敏反應(yīng)機(jī)理研究，有利于節(jié)約科研資源，同時(shí)，研究成果可以使基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)聚焦，可為藥品生產(chǎn)企業(yè)改進(jìn)工藝技術(shù)、降低不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)提供方向與借鑒；并使產(chǎn)學(xué)研醫(yī)用相結(jié)合，也可為醫(yī)療保險(xiǎn)、基本藥物目錄的遴選提供參考。

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（2014-08-06收稿 責(zé)任編輯：洪志強(qiáng)）

Clinical Application and Example of Active Post-marketing Safety Surveillance of Traditional Chinese M edicine

Wang Lianxin1，Xie Yanming1，Chang Yanpeng1，2，Yi Danhui3
（1 Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China；2 Shenyang Orthopaedic Hospital，Shenyang 110044，China；3 Renmin University of China，Beijing 100872，China）

Objective：To explore and evaluate the post-marketing safety evaluationmethodswith the example of three heat-clearing and detoxifying injections of traditional Chinesemedicine.Methods：Wemonitored patients taken the above injectionsbased on active surveillance methods.It is a prospective，multi-center，large sample and nested case-controlled design，to investigate the incidence，characteristics and influencing factors of adverse reaction（ADR）.Results：Among 10，029 patientsmonitored，26 patients had ADR，5 of them experienced allergic reactions.IgE of the 5 patients who had allergic reactions was elevated.Conclusion：The overall ADR incidence rate is 0.26%（0.1%～1%）and allergic reactions are probably mediated by IgE.

TCM injections；Safety；Active Surveillance；Nested case-control design；Realworld

R283.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.09.006

國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥行業(yè)科研專項(xiàng)資助項(xiàng)目（編號(hào)：200907001-5-6）；“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)“中藥上市后再評(píng)價(jià)關(guān)鍵技術(shù)研究”（編號(hào)：2009ZX09502-030）；中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院科技創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)建設(shè)項(xiàng)目（編號(hào)：PY1303）

王連心，博士，副研究員，研究方向?yàn)橹兴幧鲜泻笈R床再評(píng)價(jià)，Tel：（010）64014411-3316，E-mail：wlxing＠126.com

謝雁鳴，研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)臨床評(píng)價(jià)方法研究，Tel：（010）64014411-3302，E-mail：ktzu2014＠163.com