黎元元 謝雁鳴

（中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京，100700）

國外藥品風(fēng)險管理案例對制定中藥注射劑上市后風(fēng)險管理計劃啟示

黎元元 謝雁鳴

（中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京，100700）

隨著中藥注射劑的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)也日漸引起重視。本文通過分析中藥注射劑風(fēng)險來源因素，以國內(nèi)外藥品風(fēng)險管理的案例為借鑒，引入風(fēng)險管理可以促進(jìn)藥品全過程安全管理的規(guī)范化與標(biāo)準(zhǔn)化，最大化藥品的收益，最小化藥品的風(fēng)險，從而最終達(dá)到風(fēng)險最小化的目的。

中藥注射劑；風(fēng)險管理；風(fēng)險管理計劃；案例

中藥注射劑是指以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或天然藥物的單方或復(fù)方中提取的有效物質(zhì)制成的無菌溶液、混懸液或臨用前配成溶體的滅菌粉末供注入體內(nèi)的制劑［1］。目前，我國有中藥注射劑品種141個，現(xiàn)有已上市中藥注射劑品種主要分布在心腦血管治療和上呼吸道疾病以及腫瘤的輔助治療等領(lǐng)域。隨著中藥注射劑的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)也日漸引起重視。根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）2014年5月發(fā)布的《國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告（2013年）》［2］，2013年全國藥品ADR監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)收到《藥品ADR/ADE報告表》131.7萬份，其中化學(xué)藥占81.3%、中藥占17.3%、生物制品占1.4%。盡管相對化學(xué)藥品，中成藥的不良反應(yīng)不高，但在中成藥的不良反應(yīng)中，中藥注射劑占據(jù)了最大的比例。中藥注射劑ADR/ADE報告12.1萬例次，其中嚴(yán)重報告占5.6%；報告前十位的藥品為：清開靈注射劑、參麥注射劑、丹參注射劑、雙黃連注射劑、香丹注射劑、血塞通注射劑、脈絡(luò)寧注射劑、舒血寧注射劑、生脈注射劑和黃芪注射液。

1 中藥注射劑風(fēng)險管理相關(guān)政策法規(guī)

2010年10月CFDA印發(fā)的《中藥注射劑安全性再評價生產(chǎn)工藝評價等7個技術(shù)指導(dǎo)原則》（以下簡稱指導(dǎo)原則）［3］，2011年國家衛(wèi)生部發(fā)布《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》（衛(wèi)生部令第81號）［4］，對ADR報告的管理體系，執(zhí)行主體、報告方式、報告范圍、報告時間與程序都作了更加具體而明晰的規(guī)定。

2 中藥注射劑風(fēng)險來源分析

2.1 天然風(fēng)險 藥品的天然風(fēng)險是指藥品自身屬性帶來的安全風(fēng)險，即經(jīng)典意義上的藥品不良反應(yīng)，又可分為已知的不良反應(yīng)和未知的不良反應(yīng)［5］。中藥注射劑發(fā)生不良反應(yīng)的原因多樣化，首先中藥注射劑組成復(fù)雜，有幾乎半數(shù)的中藥注射劑是由1種以上的藥物組成，而即使僅僅是1種藥物組成，也可能還有多種成分，如黃芪注射液［6］的已知有效成分就有包括皂苷類、多糖類、黃酮類和氨基酸類等幾十種化學(xué)成分。由于中藥注射劑成分復(fù)雜，某些大分子多肽及多糖成分本身可以引起免疫應(yīng)答反應(yīng)。其二有些中藥注射劑含有有毒藥材組分，特別是治療皮膚病和腫瘤的中藥注射劑如狼毒注射液、蟾酥注射液，目前CFDA專門發(fā)布了《關(guān)于修訂含毒性中藥飲片中成藥品種說明書的通知》，要求在說明書成分下表明并增加警示語。

2.2 人為風(fēng)險

2.2.1 藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)風(fēng)險 包括生產(chǎn)領(lǐng)域的質(zhì)量風(fēng)險如假藥、劣藥。

2.2.2 用藥環(huán)節(jié)風(fēng)險 可分為醫(yī)療源性和患者源性的用藥風(fēng)險。醫(yī)療源性的用藥風(fēng)險常由于醫(yī)務(wù)人員的不合理處方或用藥失誤而產(chǎn)生，如用藥不對癥、不合理的藥品選擇、超劑量、藥物相互作用，藥物配伍不當(dāng)，用藥后監(jiān)測不力等?；颊咴葱缘挠盟庯L(fēng)險涉及到患者的用藥風(fēng)險認(rèn)知水平和用藥的依從性，包括自行減少或加大藥品劑量、錯服、漏服、隨意停藥等。

2.2.3 流通環(huán)節(jié)風(fēng)險 藥品供應(yīng)流通環(huán)節(jié)過程中產(chǎn)生的藥品質(zhì)量風(fēng)險，與藥品的進(jìn)貨途徑、儲存環(huán)境和出庫管理有關(guān)。

3 國內(nèi)外藥品風(fēng)險管理案例

3.1 美國FDA 迄今為止，美國FDA已對10余個藥品采取了特殊風(fēng)險管理措施，包括異維A酸、芬太尼、氯氮平、阿洛司瓊、米非司酮、沙利度胺、多非特利、伯森坦、甲磺酸曲伐沙星、羥丁酸鈉。

3.1.1 異維A酸［7］的風(fēng)險管理 異維A酸最嚴(yán)重的安全性問題是致畸和導(dǎo)致患者自殺或產(chǎn)生自殺企圖，在美國，異維A酸被列為X類藥物，即孕婦禁用。為了根本杜絕此類嚴(yán)重問題的發(fā)生，F(xiàn)DA于2006年3月正式實(shí)施了一項名為iPLEDGE的風(fēng)險管理措施：1）所有患者在用藥之前都要知道異維A酸存在出生缺陷的風(fēng)險，育齡婦女需簽署知情同意書；2）患者必須登記才能得到藥品；3）育齡婦女應(yīng)在用藥期間和停藥后1個月內(nèi)采取有效的避孕措施；4）患者服藥期間和停藥1個月內(nèi)不能獻(xiàn)血。同時對供藥方面也采取了相應(yīng)措施：批發(fā)商每年需要在iPLEDGE系統(tǒng)注冊并遵守相關(guān)要求，才能銷售異維A酸；醫(yī)生和藥師需要在iPLEDGE系統(tǒng)注冊并遵守相關(guān)要求，才能為患者開處方和發(fā)藥。iPLEDGE還包括強(qiáng)制培訓(xùn)、強(qiáng)制監(jiān)測和上市后評價。

3.1.2 阿洛司瓊的風(fēng)險管理［8］阿洛司瓊于2000年2月9日被美國FDA批準(zhǔn)用于治療婦女腸易激綜合征。FDA于2000年6月收到7例致嚴(yán)重便秘報告，8例缺血性結(jié)腸炎報告，據(jù)此，F(xiàn)DA要求廠家修改說明書，并告誡醫(yī)生、藥師和患者應(yīng)用該藥的風(fēng)險。2000年11月28日，F(xiàn)DA和葛蘭素公司舉行會議，討論了風(fēng)險的處理意見，即限制該藥品在市場的銷售或從市場收回。最終葛蘭素公司自愿收回市場上的阿洛司瓊。2001年12月，葛蘭素公司就本品提出了一份新藥增補(bǔ)申請，F(xiàn)DA專家小組以14票對2票支持該藥重返美國市場，但伴有嚴(yán)格的控制措施：產(chǎn)品說明書上示以嚴(yán)重警告和患者用藥指南；對患者和合格開處方者加以限制；為患者就治療的利益和風(fēng)險進(jìn)行強(qiáng)制性咨詢；對患者主動進(jìn)行隨訪的說明與指導(dǎo)。

3.1.3 甲磺酸曲伐沙星風(fēng)險管理 曲伐沙星為第四代喹諾酮類藥物，美國FDA于1997年12月批準(zhǔn)其用于許多不同類型的感染，1998年2月上市。幾個月后，F(xiàn)DA就陸續(xù)收到因應(yīng)用曲伐沙星而引起轉(zhuǎn)氨酶升高或肝炎癥狀的病例報告，還收到14例與應(yīng)用該藥密切相關(guān)的急性肝衰竭病例報告?；谇ド承前踩詥栴}，F(xiàn)DA建議該藥只用于嚴(yán)重和有生命威脅的感染，包括院內(nèi)獲得性肺炎，社區(qū)獲得性肺炎，復(fù)雜的腹內(nèi)感染如術(shù)后感染，婦科和骨盆感染，復(fù)雜的皮膚和皮膚組織感染如糖尿病引起的腳部感染。此外，F(xiàn)DA要求該藥只能直接銷售到住院藥房，醫(yī)生要進(jìn)行培訓(xùn)，藥品要進(jìn)行上市后評價。

3.2 歐盟對沙利度胺的風(fēng)險管理［9］沙利度胺對人類具有致畸作用，20世紀(jì)50至60年代，沙利度胺曾作為鎮(zhèn)靜劑處方給孕婦用于緩解妊娠期間的惡心和嘔吐。結(jié)果導(dǎo)致1萬～1.2萬名兒童在出生時便帶有嚴(yán)重缺陷，于1961年撤市。此后醫(yī)學(xué)界并未停止對沙利度胺的研究，并發(fā)現(xiàn)了沙利度胺對多發(fā)性骨髓瘤等疾病的治療作用。2008年4月16日，歐洲委員會批準(zhǔn)Cilgene公司的沙利度胺50 mg硬膠囊在歐洲上市，與美法侖、潑尼松聯(lián)合使用，作為65歲以上或不能接受高劑量化療的多發(fā)性骨髓瘤患者（未曾接受過治療的）的一線治療藥物?！吧忱劝啡焉锓婪队媱潯保═halidomide Pharmion Pregnancy Prevention Programme，PPP）包括處方和分發(fā)沙利度胺的詳細(xì)規(guī)定：1）沙利度胺50 mg硬膠囊不得在懷孕期間使用，同時所有男性和女性患者都必須符合“沙利度胺妊娠防范計劃”中的所有條件。2）開始服用沙利度胺前：應(yīng)讓所有患者充分了解沙利度胺的致畸作用，并告知患者不可把沙利度胺送給其他人，應(yīng)將未服用的膠囊退還藥房。在服藥后1周內(nèi)不宜獻(xiàn)血。3）應(yīng)對所有患者進(jìn)行評估，并分為以下三類：具備生育能力的女性患者、不具備生育能力的女性患者以及男性患者。所有患者應(yīng)針對他們的風(fēng)險類別填寫治療初始表。處方人員向所有患者發(fā)放患者信息手冊，該手冊概括了要遵從PPP概述和安全信息。4）對具有生育能力的女性、不具有生育能力的女性和男性患者分別提出特殊要求。

3.3 我國對龍膽瀉肝丸風(fēng)險管理 1993年，比利時通報了該國一些婦女因服用含廣防己的減肥丸導(dǎo)致腎病時間，并將此稱為“中草藥腎病”，此后在法國、英國、美國又有類似事件報道，在國際引起軒然大波。美國FDA于2001年決定：禁止進(jìn)口和全面回收市場上含馬兜鈴酸的植物制品，敦促醫(yī)師在開具植物藥處方時，去除含馬兜鈴酸成分的制品。加拿大、英國、西班牙等十幾個國家也作出禁止進(jìn)口和銷售含馬兜鈴酸成分的植物制品的決定。2002年7月，CFDA已經(jīng)通過“藥品不良反應(yīng)信息通報”，向有關(guān)部門通報這個情況。風(fēng)險管理行動：CFDA 2003年4月發(fā)出通知，用木通替代關(guān)木通，取消關(guān)木通藥用標(biāo)準(zhǔn)（國藥監(jiān)注［2003］121號），加強(qiáng)對龍膽瀉肝丸監(jiān)督管理（國藥監(jiān)安［2003］79號），加強(qiáng)含關(guān)木通中藥制劑監(jiān)督管理（食藥監(jiān)市函［2004］34號）。按處方藥品管理，修改藥品說明書，提示用藥風(fēng)險。鼓勵開展藥材代用品研究（國食藥監(jiān)注［2004］379號）。

4 制定中藥注射劑風(fēng)險管理計劃的流程

根據(jù)指導(dǎo)原則附件之一《中藥注射劑風(fēng)險管理計劃指導(dǎo)原則（試行）》，藥品風(fēng)險管理計劃包括品種的風(fēng)險梳理、啟動風(fēng)險最小化行動計劃必要性評估、制定風(fēng)險最小化行動計劃、風(fēng)險最小化行動計劃的后效評估、風(fēng)險管理計劃的其他要求五部分。

4.1 品種的風(fēng)險梳理

4.1.1 藥品基本信息描述 藥品基本信息，包括藥品名稱（商品名、通用名）、批準(zhǔn)文號、生產(chǎn)企業(yè)名稱、中國首次上市銷售的時間、藥品藥物類別與作用機(jī)制簡述、適應(yīng)證（或功能主治）、用法用量、劑型、規(guī)格、簡要的藥品歷史沿革，簡要的研發(fā)情況與生產(chǎn)情況、以及目前所執(zhí)行的國家標(biāo)準(zhǔn)等信息。

4.1.2 非臨床安全性特征描述 非臨床安全性特征描述包括：1）藥學(xué)研究綜述。2）毒理學(xué)研究綜述，如重復(fù)給藥毒性、生殖/發(fā)育毒性、肝腎毒性、遺傳毒性等研究綜述。3）一般藥理學(xué)，如心血管藥理（包括QT間期延長）、神經(jīng)系統(tǒng)藥理等研究綜述。4）其他研究綜述，如藥物相互作用機(jī)制研究、藥品在特殊人群使用的非臨床研究以及與用藥安全有關(guān)的其他研究。

4.1.3 臨床安全性特征描述 1）臨床試驗(yàn)綜述。包括上市前和上市后臨床試驗(yàn)綜述。重點(diǎn)在不良反應(yīng)/事件的描述以發(fā)現(xiàn)藥品風(fēng)險。2）流行病學(xué)研究綜述。采用描述性研究方法，逐一梳理每一研究的研究類型、研究人群、研究周期（用藥時間）、用藥人數(shù)、人時等信息。3）上市后使用資料綜述。根據(jù)不同適應(yīng)證，分別按照年齡性別、劑量水平總結(jié)用藥人數(shù)、人年（或包裝）等藥品上市后的使用數(shù)據(jù)（如果用銷售數(shù)據(jù)推算使用人數(shù)時應(yīng)提供計算的具體情況及理由），總結(jié)與說明書不同（包括超說明書使用）的實(shí)際使用情況。4）未經(jīng)上市研究的人群。重點(diǎn)討論：a.未列入藥品禁忌證但在研究中被排除的患者的用藥情況。b.特殊人群的用藥安全，包括兒童、老人、孕婦或哺乳期婦女、患有相關(guān)疾病者（如心肝腎功能不全者）、與上市前臨床試驗(yàn)病情嚴(yán)重程度不同的患者、具有遺傳多態(tài)性的亞組人群、不同種族和/或人種。

4.1.4 不良反應(yīng)/事件監(jiān)測資料綜述 1）藥品不良反應(yīng)/事件。包括兩方面的內(nèi)容：a.不良反應(yīng)/事件文獻(xiàn)報道總結(jié)；b.自發(fā)呈報系統(tǒng)不良反應(yīng)/事件數(shù)據(jù)庫分析總結(jié)。分析風(fēng)險的嚴(yán)重程度與結(jié)局、風(fēng)險的性質(zhì)和嚴(yán)重性、風(fēng)險因素、可能的發(fā)生機(jī)制、可預(yù)防性、該事件對公眾健康的潛在影響、證據(jù)來源以及所采取的管理措施等。2）同類藥品的不良反應(yīng)/事件信息。如果該藥品具有相同藥理學(xué)作用的同類藥品，可以總結(jié)同類藥品發(fā)生同一不良反應(yīng)/事件的數(shù)量，并討論該風(fēng)險是否是同類藥品所共有的風(fēng)險。3）適應(yīng)證和嚴(yán)重不良反應(yīng)的流行病學(xué)資料?？偨Y(jié)每一適應(yīng)證目標(biāo)人群和發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的目標(biāo)人群的人口學(xué)特征、發(fā)病率、患病率、死亡率以及重要并發(fā)癥。

4.1.5 安全性問題總結(jié) 總結(jié)重要的已確認(rèn)風(fēng)險，重要的潛在風(fēng)險，重要的可能遺漏應(yīng)該被關(guān)注的安全信息，在藥品不良反應(yīng)、注意事項、禁忌等項目補(bǔ)充哪些安全性信息。

4.2 啟動風(fēng)險最小化行動計劃必要性評估 基于風(fēng)險梳理總結(jié)出來的突出安全性問題，評估每一個突出安全性問題是否有必要實(shí)施風(fēng)險最小化措施。

逐一評判藥品標(biāo)準(zhǔn)、藥品說明書和標(biāo)簽的相關(guān)內(nèi)容是否已經(jīng)足以控制某一具體突出安全性問題，是否有必要實(shí)施其他風(fēng)險最小化措施。如果企業(yè)認(rèn)為某一突出安全性問題不需要采取風(fēng)險最小化措施，需要有充分的證據(jù)支持。對于潛在風(fēng)險與高危人群，企業(yè)在開展啟動風(fēng)險最小化行動計劃必要性評估的同時，需要制定進(jìn)一步的主動監(jiān)測和研究方案。

4.3 制定風(fēng)險最小化行動計劃

4.3.1 對藥品標(biāo)準(zhǔn)、藥品說明書和標(biāo)簽的修訂 根據(jù)風(fēng)險最小化需求，及時增加藥品不良反應(yīng)警示內(nèi)容，增改注意事項、禁忌項內(nèi)容，給臨床安全用藥提供指導(dǎo)。

4.3.2 有針對性的藥品安全宣傳教育 1）致醫(yī)生的信件；2）針對醫(yī)務(wù)工作者/患者的培訓(xùn)項目、針對藥品的醫(yī)務(wù)工作者繼續(xù)教育項目；3）針對專業(yè)人員的通告或者針對公眾的通告；4）給患者提供藥物治療指南；5）直接面向消費(fèi)者的突出合理用藥的宣傳；6）患者企業(yè)相互交流與培訓(xùn)系統(tǒng)等。

4.3.3 藥品獲得各環(huán)節(jié)的提醒 是在處方、配藥、拿藥或使用過程中，通過處方時提示、配藥拿藥時提醒、雙重核對或其他指導(dǎo)醫(yī)藥專業(yè)人員以使風(fēng)險最小化的措施。1）患者教育，例如患者的知情同意；2）醫(yī)務(wù)工作者培訓(xùn)，例如通過測試或其他方法反映醫(yī)師的知識和理解力；3）醫(yī)生、藥店和患者的注冊登記；4）控制單一處方劑量或處方量；5）設(shè)計特殊產(chǎn)品包裝來促進(jìn)藥品的安全使用；6）其他的有效方法，如處方的不干膠說明、醫(yī)師能力的證明等。

4.3.4 限制藥品使用 對于特殊患者群體或者在特殊情況下，藥品有顯著的、無可替代的療效，但是也具有不同一般的重大風(fēng)險，如無法治愈的殘疾或死亡等；同時，已經(jīng)采取的上述風(fēng)險最小化措施均不足以實(shí)現(xiàn)藥品風(fēng)險最小化，這時應(yīng)當(dāng)限制藥品使用。1）用藥人群限制，明確各種限制條件；2）建立用藥登記制度；3）增加用藥患者使用過程中的生物指標(biāo)監(jiān)測等。

4.4 風(fēng)險最小化行動計劃的后效評估 在制定風(fēng)險最小化行動計劃時，應(yīng)當(dāng)針對每一個突出安全性問題的風(fēng)險最小化措施，制定評估計劃，并在風(fēng)險最小化行動計劃實(shí)施一段時間后，進(jìn)行后效評估。風(fēng)險最小化措施后效評估計劃應(yīng)當(dāng)根據(jù)品種以及風(fēng)險的具體情況而定，主要為考察是否實(shí)現(xiàn)了藥品風(fēng)險最小化行動的目標(biāo)。

5 小結(jié)

中藥注射劑的風(fēng)險管理是生產(chǎn)企業(yè)，臨床醫(yī)療機(jī)構(gòu)和監(jiān)管部門都要面臨的挑戰(zhàn)，總體思路上應(yīng)該綜合科學(xué)性、管理要求（包括相關(guān)法規(guī)和技術(shù)指導(dǎo)原則）并結(jié)合國情來全面考慮。把握指導(dǎo)原則的基本要求和技術(shù)思路，并結(jié)合品種特點(diǎn)具體問題具體分析，從而最終達(dá)到風(fēng)險最小化的目的。

［1］趙新先.中藥注射劑學(xué)［M］.廣州：廣東科技出版社，2000：1.

［2］國家食品藥品監(jiān)督管理總局.國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告（2013年）［Z］.http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/99794.htm l.

［3］國家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于印發(fā)中藥注射劑安全性再評價生產(chǎn)工藝評價等7個技術(shù)指導(dǎo)原則的通知［Z］.國食藥監(jiān)辦［2010］395號，2010.

［4］國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法［Z］.衛(wèi)生部令第81號，2011.

［5］武志昂，畢開順.藥品風(fēng)險管理之風(fēng)險的起因分析——關(guān)于藥品天然風(fēng)險［J］.中國處方藥，2008，7（1）：5-7.

［6］竇輝，付鐵軍，張帆，等.黃芪注射液的化學(xué)成分［J］.天然產(chǎn)物研究與開發(fā)，2002，14（6）：14-17.

［7］邊博洋，常峰，邵蓉.美國藥品安全風(fēng)險管理最終指南對我國藥品安全風(fēng)險管理的啟示［J］.中國藥事，2007，21（12）：956-960.

［8］魏晶，潘衛(wèi)三，楊悅.藥品風(fēng)險管理手段在阿洛司瓊案例中的應(yīng)用［J］.中國新藥雜志，2009，18（13）：1190-1193.

［9］王永炎，謝雁鳴.中藥上市后臨床再評價設(shè)計方法與實(shí)施［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2012：432.

（2014-08-06收稿 責(zé)任編輯：洪志強(qiáng)）

Risk M anagement of the Postmarketing Chinesem edicine Injections

Li Yuanyuan，Xie Yanming
（Institute of Basic Research in ClinicalMedicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China）

Extensive use of traditional Chinesemedicine injections has draw people's eye toward adverse reactions，that is the reason in this research we analyzed various risk factors of traditional Chinesemedicine injections，took examples from domestic and foreign drug risk management，and concluded introducing risk management can enhance safety control of a drug during the whole process ofmaximizing the drug benefitswhileminimizing various risks.

Chinesemedicine injection；Risk management；Risk management plan；Case

R283.6

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.09.004

“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項“中藥上市后再評價關(guān)鍵技術(shù)研究”（編號：2009ZX09502-030）；中國中醫(yī)科學(xué)院科技創(chuàng)新團(tuán)隊建設(shè)項目（編號：PY1303）

謝雁鳴，Tel：（010）64014411-3302，E-mail：ktzu2014＠163.com