姜俊杰王建農(nóng)謝雁鳴

（1中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京，100700；2中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京，100091）

基于個體化治療思想的中藥群體藥代動力學(xué)芻議

姜俊杰1王建農(nóng)2謝雁鳴1

（1中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京，100700；2中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京，100091）

目前，臨床中，醫(yī)生常不考慮患者的生理、病理等多種因素，而采用固定的治療劑量對患者進(jìn)行治療，常造成療效不佳、不良反應(yīng)增多等情況。因此，開展可體現(xiàn)個體化治療思想的群體藥代動力學(xué)尤為重要。本文針對個體化治療的必要性、中醫(yī)理論中的個體化治療及其局限性、開展中藥群體藥代動力學(xué)的意義、研究對象及關(guān)鍵問題進(jìn)行詳細(xì)闡述。

中藥群體藥代動力學(xué)；個體化治療；關(guān)鍵問題

近年來，新藥日益涌現(xiàn)，研發(fā)成本不斷增加，研發(fā)周期不斷延長［1］。但臨床中，藥物治療與患者的生理、病理等多種因素相關(guān)，治療方案常因未考慮上述因素而存在未達(dá)到預(yù)期療效、安全性不佳等諸多問題。因此，必須尋求一種可以根據(jù)患者自身病情的特點而優(yōu)化治療方案的個體化治療方法。群體藥代動力學(xué)應(yīng)運而生，它可以根據(jù)患者的年齡、性別、體重、疾病狀態(tài)、遺傳、食物等具體情況，制定個體化的給藥方案，而將群體藥代動力學(xué)（Population Pharmacokinetics，PPK）方法引入中醫(yī)中藥領(lǐng)域亦非常必要。

1 個體化治療的必要性

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展和醫(yī)療模式的轉(zhuǎn)變，個體化治療逐漸被人們所重視。長期以來，對于同一種疾病的治療，臨床用藥總是采用相同的劑量。但因個體間存在著或多或少的差異，故同一用藥劑量不可能適合于所有患者，以至于具有相當(dāng)比例的人群用藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)，或者療效較差。

個體差異，具體表現(xiàn)為生物學(xué)差異，如年齡、性別、身高、體重、基因遺傳特征等，和個性、心理、價值觀差異［2］。個體差異導(dǎo)致臨床中應(yīng)用同一種藥物、同一個劑量，而出現(xiàn)不同的藥物代謝過程和療效。有的患者有效，有的患者無效，有的患者甚至發(fā)生過敏等不良反應(yīng)。

所以，在臨床上，醫(yī)生首先應(yīng)該對患者的具體情況進(jìn)行分析，然后制定出最佳治療方案和用藥劑量。這樣不僅能夠提高藥效，而且減少藥物毒性反應(yīng)。個體化治療將為臨床更安全、有效、經(jīng)濟地合理使用藥物提供重要的途徑，充分體現(xiàn)以人為本的醫(yī)療理念。世界衛(wèi)生組織（WHO）指出21世紀(jì)的醫(yī)學(xué)將從疾病醫(yī)學(xué)向健康醫(yī)學(xué)發(fā)展，從群體治療向個體治療發(fā)展。個體化醫(yī)療的模式，反映了醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域?qū)W科發(fā)展的前沿，在未來醫(yī)學(xué)發(fā)展中具有舉足輕重的作用。

2 中醫(yī)理論中的個體化治療思想及其局限性

事實上，中醫(yī)兩千多年來的臨床實踐是最典型的個體化治療。整體觀念和辨證論治是中醫(yī)思想的精髓所在。中醫(yī)天人相應(yīng)的整體觀，不僅考慮人自身的因素，比如先天稟賦、飲食、七情等對健康及疾病的影響，而且，社會環(huán)境、自然環(huán)境、地理氣候等亦受到同樣的重視。辨證論治是中醫(yī)診療中最具特色、最能體現(xiàn)個體化治療的思想。同一種病，由于致病因素、機體反應(yīng)、氣候環(huán)境等不同，而表現(xiàn)為不同的證。根據(jù)證型來處方用藥，充分體現(xiàn)出個體化治療的特點。中醫(yī)治療疾病時亦重視用藥劑量，比如，《傷寒論》中的小承氣湯治療實熱阻滯、熱結(jié)旁流證，組成為大黃四兩、枳實三枚、厚樸二兩。厚樸三物湯的藥物組成與小承氣湯相同，但劑量不一，大黃四兩、厚樸八兩、枳實五枚，其功效行氣破結(jié)。另外，仲景亦根據(jù)患者的體質(zhì)而酌情用藥，在四逆湯中提到：“用附子一枚，生用，去皮，破八片；強人可大附子一枚?！痹谑畻棞?，有“強人服一錢匕，羸人服半錢”之說。

雖然中醫(yī)理論中處處體現(xiàn)個體化治療思想，但具有明顯的經(jīng)驗型特征。因此，后世醫(yī)家較難把握其本質(zhì)規(guī)律，這就使中醫(yī)臨床用藥造成相當(dāng)?shù)拿つ啃?。古人云：“中醫(yī)不傳之秘在于量”，特別是過去的老中醫(yī)“傳藥不傳量，傳子不傳女”的現(xiàn)象，更是給中藥用量蒙上了一層神秘色彩［3］。個體化治療的理念雖然在中醫(yī)學(xué)辨證論治思想中得以體現(xiàn)，但仍得不到國際認(rèn)可。因此，既要繼承和發(fā)揚中醫(yī)學(xué)個體化用藥的優(yōu)勢，保證療效，又要將傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論及高新技術(shù)手段相結(jié)合，進(jìn)一步闡明中醫(yī)個體化治療的科學(xué)內(nèi)涵。

3 開展中藥PPK的意義

開展中藥PPK研究不僅為中醫(yī)個體化治療提供客觀依據(jù)，解決中成藥應(yīng)用的現(xiàn)狀，同時還可為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在個體化治療方面的研究和發(fā)展提供新的模式和思路。PPK是藥代動力學(xué)領(lǐng)域中近幾十年來發(fā)展起來的一門新分支，它是將經(jīng)典的藥代動力學(xué)基本原理與統(tǒng)計學(xué)模型相結(jié)合，可定量描述生理、病理、合并用藥等多種因素對藥物代謝的影響，分析藥物代謝動力學(xué)特性中存在的變異性，考察患者群體中藥物濃度的決定因素，從而指導(dǎo)用藥方案的調(diào)整，增強藥物的安全性及有效性［4］。PPK的研究思想與中醫(yī)學(xué)的整體觀念、辨證論治等思想高度一致，它的應(yīng)用和發(fā)展可為中醫(yī)臨床用藥提供有力的技術(shù)支撐，可以說，PPK是傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代科學(xué)在藥物應(yīng)用領(lǐng)域相結(jié)合的紐帶。

4 中藥PPK的研究對象

中藥PPK的研究重點和意義之一，在于其研究結(jié)果可以降低中藥不良反應(yīng)事件。因此應(yīng)針對中藥不良反應(yīng)的現(xiàn)狀及其產(chǎn)生原因，如藥物因素、機體因素、用藥因素大力開展中藥PPK研究。目前，中藥PPK主要研究對象是治療窗窄的有毒中藥、不良反應(yīng)較多的中藥注射劑。

4.1 治療窗窄的有毒中藥 由于有毒中藥或其有效成分的有效量、極量、致死量等均比較接近（治療窗窄），而且其毒性成分絕大部分為有效成分，具有較好的治療作用，雖然臨床應(yīng)用極不安全，難以控制劑量，但仍廣泛應(yīng)用于臨床。由于PPK研究結(jié)果具有根據(jù)個體因素，合理指導(dǎo)調(diào)整給藥方案的獨特優(yōu)勢，因此為避免有毒中藥中毒，使有毒中藥安全有效的應(yīng)用于臨床，采用PPK的方法，對有毒中藥進(jìn)行深入探討，對這類中藥的合理應(yīng)用具有十分重要的意義。

4.2 不良反應(yīng)較多的中藥注射劑 中藥注射劑在臨床上廣泛應(yīng)用，特別在治療心腦血管疾病、急性感染性疾病、惡性腫瘤等疾病中發(fā)揮著不可替代的重要作用。隨著中藥注射劑臨床應(yīng)用范圍的擴大，相關(guān)不良事件的報道也日趨增多。因此，采用PPK方法研究中藥注射劑應(yīng)用劑量，為減少不良反應(yīng)的發(fā)生尤為重要。

5 中藥PPK研究的關(guān)鍵問題

隨著檢測儀器的日新月異以及計算機技術(shù)的迅猛發(fā)展，各種靈敏精準(zhǔn)的分析儀器和方便快捷的應(yīng)用軟件應(yīng)運而生，為中藥PPK研究提供了便利的技術(shù)條件，帶來了良好的契機。然而，中藥與化學(xué)藥物不同的是，中藥并非單體，它具有多成分、多靶點、多效應(yīng)的作用特點，這又為中藥PPK研究帶來了困難及挑戰(zhàn)。因此，如何應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段開展有中醫(yī)特色的PPK研究，使其既反應(yīng)中醫(yī)用藥特色，又與現(xiàn)代科學(xué)接軌，被國際所承認(rèn)，是現(xiàn)階段中藥PPK研究面臨的核心問題，而解決這一核心問題的關(guān)鍵在于多成分中藥藥時曲線的擬合［5］。目前的藥代動力學(xué)數(shù)學(xué)模型大多建立在單個成分的基礎(chǔ)上，這與中藥復(fù)方所體現(xiàn)的整體效應(yīng)相違背，因此，建立中藥復(fù)方成分總量的藥代動力學(xué)參數(shù)體系是解決問題的基本思路。

中藥多組分整合藥代動力學(xué)可整合中藥多成分的藥代動力學(xué)參數(shù)，以表征復(fù)方總體代謝特征。它通過綜合評價中藥所含成分的藥代動力學(xué)特征，選擇具有確切藥效和適宜藥代動力學(xué)特征的幾種成分作為標(biāo)志性成分。在獲得各成分的藥時曲線后，根據(jù)各成分對整體藥代和藥效的權(quán)重貢獻(xiàn)，選擇合適的建模方法，對各成分藥時數(shù)據(jù)進(jìn)行模型整合，獲得能夠最大程度表征中藥整體動力學(xué)特征的參數(shù)［6］。以血塞通注射液和脈絡(luò)寧注射液為模型藥物，采用多組分整合藥代動力學(xué)方法開展了兩種注射液的PK、PK/PD、PPK/PPD等研究，證明了該方法的合理性和可行性［7-9］。

另外，總量統(tǒng)計矩方法是另外一種可體現(xiàn)中藥整體特征的曲線擬合方法?？偭拷y(tǒng)計矩分析方法能克服線性模型的局限，整合復(fù)方各單一成分動力學(xué)參數(shù)，能較客觀地描述中藥復(fù)方整體量變行為，達(dá)到中藥復(fù)方微觀各成分參數(shù)與宏觀總量動力學(xué)參數(shù)的統(tǒng)一。既能采用基礎(chǔ)藥代動力學(xué)方法進(jìn)行研究，又與中醫(yī)整體觀念相契合。目前，已利用總量統(tǒng)計矩法評價祛瘀清熱顆粒中大黃酸與大黃酚在家兔體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征［10］，擬合補陽還五湯中有效成分黃芪甲苷、芍藥苷與苦杏仁苷三種成分的藥代動力學(xué)參數(shù)［11］，擬合當(dāng)歸補血湯指紋圖譜成分等［12］。表明本法能反映中藥復(fù)方及制劑應(yīng)用的實際情況，證實了其理論、計算方法、運算過程的正確性。

6 小結(jié)

中藥PPK充分體現(xiàn)個體化治療的思想，且具有較高的科學(xué)性。但對于中藥及復(fù)方這樣復(fù)雜的多成分體系，如何整合多成分藥代動力學(xué)參數(shù)是解決中藥藥代動力學(xué)研究的關(guān)鍵和核心問題。目前，關(guān)于中藥復(fù)方的藥代動力學(xué)研究尚處于探索階段，研究方法尚未達(dá)成共識。因此，針對中藥PPK研究的重點和難點，調(diào)整思路，充分利用新技術(shù)新方法，不斷地深入研究，中藥PPK必將取得更大的發(fā)展。

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（2014-08-06收稿 責(zé)任編輯：洪志強）

Chinese Medicine Group Pharmacokinetic based on Individualized Treatment

Jiang Junjie1，Wang Jiannong2，Xie Yanming1
（1 Institute of Basic Research in Clinical Medicine，China Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100700，China；2 Instituteof Basic Research in Clinical Medicine，Xiyuan hospital，Beijing 100091，China）

Nowadays doctors do not often take into account physiological and pathological factors of patients，instead fixed drug dosage are applied to all patients，resulting in poor efficacy and adverse reactions.The author think individualized treatment using drug group pharmacokinetics is particularly important.The paper deals with the need for individualized treatment of traditional Chinese medicine，the limitations，significance of Chinesemedicine group pharmacokinetics，and key issues in details.

Chinesemedicine group pharmacokinetics；Individualized treatment；Critical issues

R969.1

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2014.09.002

中國中醫(yī)科學(xué)院客座研究員聯(lián)合創(chuàng)新項目（編號：ZZ070834）；中國中醫(yī)科學(xué)院科技創(chuàng)新團隊建設(shè)項目（編號：PY1303）；國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項（編號：2009ZX09502-030）

姜俊杰，博士，助理研究員，研究方向為中藥上市后臨床再評價，Tel：（010）64014411-2802，E-mail：studentjiangjunjie＠163.com

謝雁鳴，研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向為中醫(yī)臨床評價方法研究，Tel：（010）64014411-3302，E-mail：datamining5288＠163.com