宋珊 郄曉娟 于麗麗 霍樹平 王秋筠

全身麻醉中廣泛應(yīng)用鹵族類吸入麻醉藥，包括氟烷(halothane)、恩氟烷(enflurane)、異氟烷(isoflurane)、七氟烷(sevoflurane)和地氟烷(desflurane)等，主要由于其麻醉效能強(qiáng)，誘導(dǎo)、蘇醒快，無燃燒、爆炸等優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于臨床麻醉。但是，這些鹵族吸入麻醉藥具有麻醉、器官保護(hù)作用的同時也有一定的毒性，且大多與細(xì)胞內(nèi)Ca2+的濃度變化密不可分。Ca2+作為一個主要的細(xì)胞內(nèi)信使，參與調(diào)控細(xì)胞的生理活動，在靜息狀態(tài)下，內(nèi)Ca2+濃度總是保持在極低的水平，為10-7mol/L，細(xì)胞外的Ca2+濃度大約為細(xì)胞內(nèi)的一萬倍［1］。細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)的維持依賴于Ca2+跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)以及細(xì)胞內(nèi)鈣庫等的動態(tài)平衡。當(dāng)遇到應(yīng)激等相應(yīng)的刺激時，細(xì)胞經(jīng)過多條途徑會瞬間提高胞內(nèi)局部或全部的Ca2+水平進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞一系列的生理活動。鹵族吸入麻醉藥的各種作用大多與細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的變化有關(guān)。

1 對心肌細(xì)胞的作用

心肌細(xì)胞通過如下機(jī)制使細(xì)胞內(nèi)Ca2+達(dá)到穩(wěn)態(tài):靜息狀態(tài)下胞漿內(nèi)Ca2+濃度維持在10-7mol/L，當(dāng)細(xì)胞受到刺激引起初始去極化時，位于細(xì)胞膜的電壓依賴性Ca2+通道(LTCC)開放，細(xì)胞外Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，激活位于肌漿網(wǎng)(SR)上的蘭尼定受體(RyR)，觸發(fā)進(jìn)一步的Ca2+釋放，通過以上過程使胞漿內(nèi)Ca2+迅速上升達(dá)10-5mol/L，引起心肌收縮。為了完成收縮后的舒張，細(xì)胞通過Na+-Ca2+交換體(NCX)和肌漿網(wǎng)上的鈣泵(SERCA)迅速將胞內(nèi)Ca2+濃度降至靜息水平，前者將Ca2+移至細(xì)胞外，后者將Ca2+重吸收入肌漿網(wǎng)內(nèi)。吸入麻醉藥可能通過多條途徑降低心肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度，進(jìn)而抑制心肌細(xì)胞的收縮力。Inanc等［2］研究表明，1或2MAC的氟烷和異氟烷，都可通過抑制Na+-Ca2+交換體，減少心肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度，進(jìn)而抑制心肌細(xì)胞的收縮力。另外，鹵族吸入麻醉藥還可能通過抑制 L-型 Ca2+通道電流［3，4］、減少肌漿網(wǎng)內(nèi)Ca2+濃度［5，6］，而降低心肌細(xì)胞內(nèi) Ca2+濃度，抑制心肌收縮力。

心肌缺血再灌注損傷(MIRI)是臨床麻醉圍術(shù)期中經(jīng)常面臨的一種病理生理變化，目前有多種學(xué)說解釋，其中以鈣超載、氧自由基增加、高能磷酸化合物缺乏三種觀點(diǎn)最重要。鹵族吸入麻醉藥對心肌預(yù)處理/后處理可產(chǎn)生模擬缺血預(yù)處理樣的心肌保護(hù)作用，主要與減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載有關(guān)，這種作用已在鼠、兔、豬等動物實驗?zāi)Ｐ椭凶C實。肌質(zhì)網(wǎng)上的蘭尼定受體通道在 MIRI中起重要的作用［7］，Jianzhong 等［8］在豬的心臟模型中證實，2.2%的七氟烷預(yù)處理15 min可有效減輕心肌細(xì)胞缺血再灌注后收縮期與舒張期的鈣超載，降低SR鈣循環(huán)蛋白的降解，可能與抑制Na+-Ca2+交換體的作用有關(guān);其后期離體鼠心臟模型實驗證實，1.5%七氟烷預(yù)處理15min，可通過抑制肌質(zhì)網(wǎng)鈣釋放通道(RYR2)和Ca2+-ATP酶(SERCA2a)的損傷，進(jìn)而抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載，減輕缺血再灌注損傷［9］。Akiko等［10］也在大鼠心肌細(xì)胞上證明，七氟烷可以通過抑制瞬時受體電位通道(TRPC)減輕大鼠心肌細(xì)胞鈣超載。Liu等［11］用新生新西蘭白兔的離體心臟模型也證實，七氟烷預(yù)處理可明顯減輕心肌細(xì)胞胞漿以及線粒體內(nèi)的鈣超載，Matthias等［12］也證實七氟烷預(yù)處理可以減輕心肌細(xì)胞線粒體鈣超載，這種作用可以被mKATP通道阻斷劑5-HD所消除。而Bhawana等［13］的最近研究表明，異氟烷預(yù)處理引起線粒體內(nèi)游離Ca2+濃度的輕度增加則可能是吸入麻醉藥心肌保護(hù)的重要機(jī)制之一，這可能與抑制線粒體電子鏈傳遞和質(zhì)子泵的作用，進(jìn)而抑制線粒體的氧化呼吸鏈有關(guān)。這與已知的線粒體內(nèi)鈣超載開放線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mPTP)，進(jìn)而引起細(xì)胞損傷相矛盾，對于吸入麻醉藥對線粒體內(nèi)Ca2+的影響仍需進(jìn)一步研究。

綜上，鹵族吸入麻醉藥的心肌保護(hù)作用，主要與減輕心肌細(xì)胞胞漿與線粒體內(nèi)鈣超載有關(guān)，主要的機(jī)制可能為抑制KATP通道、抗氧自由基生成、抑制Na+-Ca2+交換體、抑制RYR、抑制TRPC等。

2 對神經(jīng)細(xì)胞的作用

鹵族吸入麻醉藥產(chǎn)生麻醉作用主要與抑制中樞的突觸傳遞有關(guān)，而突觸前膜的Ca2+內(nèi)流與大多數(shù)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放有關(guān)，因此抑制鈣通道在其麻醉機(jī)制中存在重要的作用，并有大量研究［14，15］已證明。最近的一項研究表明，異氟烷可以抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的Ca2+，這與抑制IP3R2有關(guān)，并證實此作用與全麻藥的鎮(zhèn)靜作用有關(guān)［16］。

接受鹵族吸入麻醉藥的患者術(shù)后可能出現(xiàn)細(xì)胞凋亡以及神經(jīng)損害，這種現(xiàn)象尤其在處于發(fā)育期的嬰幼兒和大腦結(jié)構(gòu)發(fā)生退行性變的老年人中更為明顯。鹵族吸入麻醉藥的神經(jīng)毒性與細(xì)胞內(nèi)鈣超載有關(guān)。Wei等［17］研究發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞外無Ca2+的環(huán)境下，異氟烷可引起幾乎相同程度的細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，表明細(xì)胞內(nèi)鈣庫對鈣超載發(fā)揮著重要的作用，而應(yīng)用IP3R(1，4，5-三磷酸肌醇受體)拮抗劑后可明顯減輕細(xì)胞毒性，說明了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)IP3R起著重要的作用，這與Wang等［18，19］研究結(jié)果相同。也有研究表明，細(xì)胞外的Ca2+內(nèi)流也是異氟烷產(chǎn)生神經(jīng)毒性的一個重要機(jī)制，應(yīng)用NMDA受體抑制劑后，可以有效抑制Ca2+內(nèi)流，抑制了異氟烷誘導(dǎo)的caspase-3激活、細(xì)胞凋亡;使用Ca2+螯合劑后可以降低細(xì)胞外Ca2+的濃度，抑制異氟烷引起的細(xì)胞內(nèi) Ca2+的濃度升高［20］。

鹵族吸入麻醉藥是否引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡與麻醉藥的種類、劑量以及細(xì)胞的類型有關(guān)，盡管同屬鹵族類吸入麻醉藥，但不同的藥物對細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的影響卻并不相同。對轉(zhuǎn)染了早衰蛋白-1(PS-1)突變基因的PC12(L286)細(xì)胞進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，臨床濃度異氟烷和氟烷(1～1.3 MAC，12 h)可誘導(dǎo)該細(xì)胞胞質(zhì)鈣濃度峰值的顯著增加，并且此作用能被IP3R阻滯劑Xestospongin C部分抑制;而七氟烷和地氟烷在同等劑量下胞質(zhì)Ca2+濃度峰值增加不顯著［21］。Wang 等［18］也證明0.4 mol/L的異氟烷12 h比同濃度的七氟烷，更能顯著增加細(xì)胞內(nèi)鈣濃度峰值。也有研究表明，異氟烷能通過激活RyR，或抑制Ca2+的吸收而誘導(dǎo)Ca2+從肌漿網(wǎng)釋放，而相同濃度的七氟烷則抑制Ca2+從肌漿網(wǎng)釋放，或?qū){網(wǎng) Ca2+濃度影響較小甚至無影響［22］。氟烷與異氟烷相似，可以通過激活RyR或IP3R誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+，引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，產(chǎn)生神經(jīng)細(xì)胞毒性，而同等劑量的地氟烷只引起微小的Ca2+釋放［23］。

腦保護(hù)作用一直是近年來的研究熱點(diǎn)，目前公認(rèn)的缺血缺氧性腦損傷發(fā)生的機(jī)制為細(xì)胞內(nèi)鈣超載、興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的毒性作用、氧化型NO和氧自由基的損害等。大量研究證實，鹵族吸入麻醉藥可以通過減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載而發(fā)揮腦保護(hù)作用。有研究表明，七氟烷可通過抑制電壓依賴性鈣通道和NMDA受體耦聯(lián)鈣通道，有效降低缺氧和KCl引起的細(xì)胞內(nèi)鈣超載，減少神經(jīng)細(xì)胞的凋亡［24］。研究表明，異氟烷預(yù)處理聯(lián)合低氧預(yù)處理，可明顯增加其單獨(dú)預(yù)處理所產(chǎn)生的腦保護(hù)作用，這與降低細(xì)胞Ca2+濃度以及抑制IP3R的表達(dá)有關(guān)［25］。

鹵族吸入麻醉藥減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載的作用與藥物濃度和年齡有關(guān)。王秋筠等［24］研究發(fā)現(xiàn) 0.5、1、2MAC七氟烷均能有效抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，但2MAC七氟烷作用更顯著。Zhan等［26］研究發(fā)現(xiàn)，1%的異氟烷對新生鼠(5～7 d)海馬腦片的缺氧無糖損傷(OGD)具有明顯的保護(hù)作用，與減輕細(xì)胞內(nèi)的鈣超載有關(guān)，但同等條件下老年鼠(23個月)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度則比單獨(dú)OGD組的高，可以認(rèn)為隨著年齡的增長，異氟烷的神經(jīng)保護(hù)作用減弱，但其對缺氧損傷的敏感性則增加。

近來研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血再灌注損傷時，Ca2+內(nèi)流除了依賴上述谷氨酸受體通道外，非谷氨酸依賴的鈣毒性通道也參與了Ca2+內(nèi)流的過程，包括瞬時受體電位通道 TRPM2和 TRPM7，以及酸感受性離子通道(ASICs)［27-29］。抑制瞬時受體電位通道可能也是鹵族吸入麻醉藥發(fā)揮腦保護(hù)作用減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載的機(jī)制之一，但仍需實驗證明。

3 對肝細(xì)胞的作用

鹵族吸入麻醉藥在體內(nèi)代謝，存在不同程度的肝毒性，主要與在體內(nèi)代謝生成酰化產(chǎn)物有關(guān)。俞衛(wèi)鋒等［30］研究發(fā)現(xiàn)，1.25 μl/ml的氟烷、七氟烷均可增加離體鼠肝細(xì)胞Ca2+攝取，而氟烷可明顯抑制Ca2+的釋放，七氟烷抑制作用不明顯，這一現(xiàn)象表明，鹵族吸入麻醉藥的肝毒性與其對肝細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的影響有關(guān)，其中氟烷的肝毒性最明顯。

肝臟缺血再灌注損傷(HIRI)是臨床中常見的病理過程，嚴(yán)重肝外傷、肝移植、休克、感染等均可導(dǎo)致HIRI，胞漿內(nèi)Ca2+超載在HIRI中起重要作用。鹵族吸入麻醉藥預(yù)處理減輕HIRI主要與減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載有關(guān)。Yu等［9］研究表明，1.2 MAC的異氟烷和氟烷可直接抑制電壓門控Ca2+通道減少Ca2+內(nèi)流，并可抑制肌漿網(wǎng)的Ca2+釋放并增加對Ca2+的攝取，進(jìn)而減輕肝細(xì)胞內(nèi)的鈣超載，減輕缺血再灌注損傷。Riess等［31］也發(fā)現(xiàn)，七氟烷預(yù)處理可明顯減輕線粒體鈣超載，這一現(xiàn)象可被5-HD所阻斷，證明七氟烷減輕鈣超載可能與mitoKATP通道的激活有關(guān)。另外，促進(jìn)再灌期ATP形成、Ca2+-ATP酶活性恢復(fù)，也可能是鹵族吸入麻醉藥減輕鈣超載的機(jī)制之一。

4 對氣管平滑肌細(xì)胞的作用

細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度是影響氣管平滑肌張力的主要因素，細(xì)胞外鈣內(nèi)流、肌漿網(wǎng)(SR)中Ca2+滲漏，是氣管平滑肌細(xì)胞收縮的主要機(jī)制。吸入麻醉藥具有直接舒張氣管平滑肌的作用，有很強(qiáng)的臨床應(yīng)用價值，其機(jī)制主要與抑制電壓依賴性的鈣通道、降低肌漿網(wǎng)鈣池中 Ca2+濃度等有關(guān)。儲存鈣調(diào)節(jié)性鈣通道(SOCC)是位于氣管平滑肌細(xì)胞膜上的一特殊的鈣通道，SR中Ca2+濃度較低時促進(jìn)其開放，用以補(bǔ)充SR中的Ca2+。有研究發(fā)現(xiàn)，吸入麻醉藥不僅可以抑制SR中Ca2+的滲漏，還可抑制鈣滲漏引發(fā)的鈣內(nèi)流［32］，其中氟烷的作用最強(qiáng)，其次是異氟烷、七氟烷［33］，這種作用對于降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，維持氣管平滑肌細(xì)胞的舒張具有重要的意義。

5 對骨骼肌細(xì)胞的作用

骨骼肌SR上的RYR1與SERCA1在神經(jīng)肌肉障礙疾病中有重要的作用，研究表明，七氟烷可以通過增加RYR1和SERCA1與Ca2+的親和力，進(jìn)而增加骨骼肌細(xì)胞SR對Ca2+的攝取，并且，這種作用與年齡有關(guān)，在成熟骨骼肌細(xì)胞更明顯［34］。惡性高熱(MH)是一種以RYR1基因突變?yōu)樯飳W(xué)基礎(chǔ)，以全身肌肉強(qiáng)烈收縮、并發(fā)體溫急劇上升的代謝亢進(jìn)危象，目前已經(jīng)證實，鹵族類吸入麻醉藥可引起MH，與其開放RYR1，增加SR的鈣釋放，升高胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度有關(guān)，近來研究表明，鹵族吸入麻醉藥對RYR1的影響，與胞質(zhì)內(nèi)Mg2+、Ca2+、ATP 的濃度有關(guān)。Duke等［35］在正常和MH易感的骨骼肌纖維中證實，氟烷比七氟烷更能明顯的引起SR內(nèi)的鈣釋放，七氟烷所引起的SR內(nèi)的鈣釋放對細(xì)胞內(nèi)的Mg2+濃度有明顯的依賴性，降低Mg2+的濃度則可增加誘發(fā)MH的機(jī)會，維持正常的或適度增加細(xì)胞內(nèi)的Mg2+濃度則可降低發(fā)生MH的可能性。而Paula等［36］的研究則表明，胞質(zhì)內(nèi) ATP和Ca2+濃度的增加則可促進(jìn)氟烷誘發(fā)MH的發(fā)生。

6 其他

在頸動脈球細(xì)胞中的研究表明，氟烷和異氟烷均可不程度的降低缺氧引起的細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，可能與激活酸敏感性鉀通道有關(guān)［37，38］。在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中也表明，恩氟烷和異氟烷可能通過干擾脂質(zhì)雙分子層，成劑量依賴性的降低組胺引起的細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加［39］。在一種膽堿能細(xì)胞SN56中的研究則表明，異氟烷增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度與IP3敏感的鈣庫有關(guān)［40］。

鹵族吸入麻醉藥作為臨床常用的麻醉劑，其麻醉作用的產(chǎn)生以及對各器官系統(tǒng)的毒性或保護(hù)作用已經(jīng)成為近來的研究熱點(diǎn)，而Ca2+作為細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使，參與了細(xì)胞各種生理功能的過程。

綜上所述，鹵族吸入麻醉藥對各種細(xì)胞的作用大多與細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的變化有關(guān)，其通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，產(chǎn)生對心、腦、肝臟等器官的毒性作用或保護(hù)作用，并且可引起氣管平滑肌的舒張以及骨骼肌的收縮，同時也有大量的研究在其他細(xì)胞中進(jìn)行。研究鹵族吸入麻醉藥對細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的具體影響，將有利于進(jìn)一步闡釋其麻醉機(jī)理以及對細(xì)胞的功能抑制、毒性和保護(hù)作用的機(jī)制。

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