常佩芬 常阿喜 金俊杰 馬倩

·病例報告·

替格瑞洛治療支架后氯吡格雷無反應(yīng)患者1例

常佩芬 常阿喜 金俊杰 馬倩

支架；冠心?。惶娓袢鹇?/p>

患者，男，48歲，因“間斷胸悶9年，加重伴胸痛5 d”入院?；颊?年前因胸悶于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱“冠心病”)并予以藥物治療。2年前活動后出現(xiàn)胸痛，來東直門醫(yī)院行冠脈造影示三支病變(前降支中段90%狹窄、回旋支近中段50%～85%狹窄、右冠全程50%～70%狹窄)，于前降支和回旋支各置入支架1枚。術(shù)后規(guī)律服藥，未再出現(xiàn)不適。5 d前再次出現(xiàn)胸痛、大汗。含服硝酸甘油后不緩解，來東直門醫(yī)院就診。診斷為“急性ST段抬高型心肌梗死，缺血性心肌病，心功能Ⅱ級(Killp分級)”。心臟超聲示：左心房47.8 mm×57.9 mm,左心室67.8 mm×56.6 mm,EF 34%。冠脈造影示：前降支支架近端100%閉塞，前向血流TIMI 0級，右冠全程50%～95%彌漫性狹窄，回旋支50%～85%彌漫性狹窄，于前降支置入支架1枚，術(shù)后患者癥狀緩解。10月8日擇期于右冠再次置入支架1枚。

術(shù)后給予阿司匹林、波立維雙聯(lián)抗血小板治療。10月14日血栓彈力圖檢查：MA值為66.5 min,ADP抑制率0，AA抑制率0，ADP的MA值為69 mm。考慮阿司匹林、波立維雙重耐藥?；颊呓招墓δ芊€(wěn)定，液體出入量基本平衡，體重恒定。10月15日開始停服波立維，給予替格瑞洛90 mg，2次/d，首劑量加倍治療，中午12∶10患者突然出現(xiàn)胸悶，呼吸困難，查體：血壓105/70 mm Hg,心率76次/min，雙肺(-)。動脈血氣：血氧分壓96%。心電圖較前無明顯改變。予吸氧。12∶40患者呼吸困難加重，無法平臥，被迫坐起，伴心悸、大汗，無胸痛。查體：血壓 110/70 mm Hg,心率74次/min，雙肺(-)。給予吸氧及硝酸甘油0.5 mg含服，15∶00呼吸困難逐漸緩解。下午繼續(xù)口服替格瑞洛 90 mg，未再出現(xiàn)不適。10月16日，繼續(xù)口服替格瑞洛，14∶00突然出現(xiàn)呼吸困難，較昨日輕微，伴輕微汗出。查體：血壓90/70 mm Hg,心率72次/min，雙肺(-)。予吸氧。14∶30呼吸困難緩解。此后未再出現(xiàn)呼吸困難。10月22日復(fù)查血栓彈力圖ADP抑制率為26.2%，AA抑制率為73.5%，ADP的MA值為44.4 mm?；颊叱鲈汉笠?guī)律服藥，術(shù)后3個月隨訪時，未訴不適，無出血事件。復(fù)查血栓彈力圖ADP抑制率為38.4%,AA抑制率為1.3%，ADP的MA值為41 mm。6個月后復(fù)查血栓彈力圖示：ADP抑制率為18.4%，AA抑制率為1.3%，ADP的MA值為41 mm。超聲示：EF:33%，左心房41.6 mm×62 mm,左心室66.5 mm×55.6 mm。

討論研究顯示，急性冠脈綜合征(ACS)已成為威脅人類健康的重要疾病[1]。近年來，隨著指南的更新，ACS的治療理念和方法不斷完善，但其發(fā)病率和病死率仍較高。對ACS患者抗血小板治療的目的是減少缺血事件，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。目前指南推薦的抗血小板藥物是阿司匹林和波立維雙聯(lián)治療[2,3],但即使這樣，依然有很多患者發(fā)生了缺血事件。一直以來，我們的抗栓治療都是根據(jù)國內(nèi)外指南統(tǒng)一制定，很少關(guān)注個體血小板功能被抑制的程度，這樣可能會引起用藥的過度或是不足，導(dǎo)致血小板功能過高或過低，引起支架內(nèi)血栓形成或出血風(fēng)險，這或許是原因所在。

本病例我們用血栓彈力圖監(jiān)測血小板抑制情況，最初的結(jié)果顯示阿司匹林和波立維雙重耐藥，這應(yīng)該是其入院時前降支支架近端100%閉塞的原因，換用替格瑞洛后顯示了較好的抗血小板作用。血栓彈力圖不同于傳統(tǒng)的血小板檢測，它可以監(jiān)測整個凝血過程。通過血小板功能的檢測，可以制定個體化方案，提高療效。

ACS患者中氯吡格雷已廣泛使用，但其前體藥物，需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化才能發(fā)揮作用，由此導(dǎo)致藥物起效延遲，作用中止緩慢，血小板抑制不完全，同時隨血小板抑制水平的不同，抗血小板效果的個體差異也很顯著，有多達(dá)1/3患者存在血小板抑制不足，通常稱為“波立維無反應(yīng)者”[4]。

PLATO研究結(jié)果顯示：替格瑞洛是一種全新結(jié)構(gòu)的可逆結(jié)合的ADP P2Y12受體抑制劑，具有兩方面優(yōu)勢：(1)由于是非前體藥物，無需代謝活化即可直接發(fā)揮作用，快速產(chǎn)生抑制血小板的效應(yīng)；(2)由于是可逆性結(jié)合，比氯吡格雷更快失去效應(yīng)，一旦停藥后血小板功能可很快恢復(fù)。替格瑞洛在增強(qiáng)抗血小板療效的同時不增加出血風(fēng)險。

基于替格瑞洛在臨床研究和抗血小板機(jī)制方面的優(yōu)勢，2010版歐洲心臟病學(xué)會(ESC)/歐洲心胸外科學(xué)會(EACTS)聯(lián)合發(fā)布的心肌血運重建指南，首次將替格瑞洛列入指南的Ⅰ類推薦。2012年中國PCI指南也將替格瑞洛推薦用于PCI的抗栓治療。

隨著替格瑞洛的使用，人們不斷體會到它抗血小板的優(yōu)勢，但也有報道替格瑞洛引起呼吸困難的發(fā)生率為13%以上[4]。其機(jī)制包括通過抑制腺苷脫氨酶而增加系統(tǒng)性腺苷聚集，導(dǎo)致受體活動的擴(kuò)大和延長,呼吸困難是一種源自生理和感官機(jī)制的結(jié)果。但腺苷半衰期非常短，通?？勺孕芯徑?，臨床上這種不適大多在1周左右自行緩解。本例患者用藥初期出現(xiàn)了明顯的呼吸困難，但隨著用藥的繼續(xù)，癥狀逐漸消失。

各種新型抗血小板藥物的循證研究不斷推動ACS患者的抗血小板規(guī)范治療。血栓彈力圖等血小板功能檢測的方法，有利于制訂個體化的血小板治療方案。但臨床醫(yī)生在掌握指南和循證結(jié)論的時候，需全面了解藥物的臨床療效和不良反應(yīng)，不斷總結(jié)臨床經(jīng)驗，才能更好的為患者服務(wù)。

1 Becker D,Merkely B.Acute coronary syndrome-2012.Orv Hetil,2012,153:2004-2006.

2 李小鷹，付治卿.老年冠心病藥物治療進(jìn)展.醫(yī)學(xué)研究雜志，2011，40：3-5.

3 國際心臟病學(xué)會及世界衛(wèi)生組織臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專題組.缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn).中華心血管雜志，2006，9：75-77.

4 王仙，朱慧娟，胡燕，等.抗血小板聚集新藥-替格瑞洛.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2013，33：900-902.

10.3969/j.issn.1002-7386.2014.21.067

100700 北京市，北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院心血管病研究所(常佩芬)，中西醫(yī)結(jié)合研究生(金俊杰)，中醫(yī)內(nèi)科學(xué)研究生(馬倩)；北京大學(xué)首鋼醫(yī)院(常阿喜)

R 972

A

1002-7386(2014)21-3358-02

2014-04-06)