谷勇 曹道成 馬雨九

安徽省馬鞍山市中心醫(yī)院普外一科，安徽 馬鞍山 243000

胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是胃腸道常見的間葉組織腫瘤，既往被誤診為平滑肌或神經(jīng)性腫瘤，發(fā)病率偏低（1～2/10萬）[1]。胃腸間質(zhì)瘤來源于胃腸起搏細(xì)胞－cajal細(xì)胞，其發(fā)生部位主要是胃約占70%，其次是小腸，約占10%～20%，1O%發(fā)生于直腸、結(jié)腸、食管等其他部位，偶有發(fā)生在胃腸道外[2]。近10年來隨著免疫組織化學(xué)及分子病理診斷技術(shù)的發(fā)展，其標(biāo)準(zhǔn)診斷才確立，為進(jìn)一步更加有效地治療GIST提供了科學(xué)的依據(jù)。目前，手術(shù)治療仍是根治GIST的唯一方法。本文回顧性分析我院收治的經(jīng)手術(shù)并且病理確診的24例GIST病人的臨床資料，探討如何更好的進(jìn)行臨床診斷及手術(shù)切除的效果。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料 我院2004年8月至2013年9月收治的經(jīng)手術(shù)治療并經(jīng)病理證實的GIST患者24例，其中男性14例，女性10例；年齡：41～74歲；平均年齡：59.8歲，腫瘤部位：胃18例；小腸5例；小腸系膜1例。

1.2 臨床表現(xiàn) 23例均有不同程度的腹痛、腹脹，無癥狀體檢發(fā)現(xiàn)1例，11例有消化道出血，（胃9例，小腸2例），其中有2例胃間質(zhì)瘤出血程度較重，出血量約600～800ml，3例小腸間質(zhì)瘤有輕度腸梗阻表現(xiàn)，有2例腹部觸診可及腫塊，5例貧血程度較重，血紅蛋白最低為59g/L。術(shù)前檢查包括腹部B超、CT、MRI、消化道內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡等。

1.3 影像學(xué)資料 本組病例CT大多表現(xiàn)為邊界清晰的密度不均的腫塊影，消化腔內(nèi)壁粘膜完整，可向腔內(nèi)、外生長，血運(yùn)較豐富，有些瘤體內(nèi)有出血壞死形成壞死液化灶。胃鏡多表現(xiàn)為:突入胃腔呈丘狀、半球形或球狀隆起，表面黏膜緊張光滑，色澤與周圍黏膜相同或伴有潰瘍糜爛。3例病例術(shù)前行超聲內(nèi)鏡檢查則表現(xiàn)為起源于肌層的圓形或橢圓形腫塊，內(nèi)部呈均勻或不均勻低回聲。

1.4 治療方法 本組病例均開腹手術(shù)治療，均完整切除腫瘤,瘤體無破潰。手術(shù)順利，無手術(shù)并發(fā)癥。術(shù)后測量腫瘤直徑1.5～11.0cm，平均5.37cm。手術(shù)方式：遠(yuǎn)端胃大部切除術(shù)（畢I式）5例，胃楔形切除術(shù)13例，小腸腸段切除術(shù)6例。由于經(jīng)濟(jì)原因術(shù)后只有一例病人口服3個月甲磺酸伊馬替尼，近期一例胃間質(zhì)瘤在服用甲磺酸伊馬替尼，藥物劑量：400mg/d。

1.5 病理及免疫組化 所有病例術(shù)后病理均報告為胃腸間質(zhì)瘤，上下切緣均陰性，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。免疫組化檢查顯示CD117陽性率91.7%（22/24），CD34陽性率87.5%（21/24），Desmin陽性率0，S-100陽性率4.2%（1/24）。根據(jù)2008年美國國立衛(wèi)生署（NIH）的GIST危險度分級[3]：極低危：1例，低危：12例，中等危險：10例，高危：2例。

2 結(jié) 果

所有病例均有隨訪，隨訪截止日期2013年10月。3例胃間質(zhì)瘤術(shù)后2～3年發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)伴肝臟、腹腔轉(zhuǎn)移，1例回腸間質(zhì)瘤術(shù)后1年發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)伴腹腔廣泛轉(zhuǎn)移，均無法再手術(shù)死亡，其余病例在隨訪期間未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移跡象及不適癥狀。

3 討 論

3.1 GIST臨床診斷 GIST臨床上一般不多見，其在組織上以多由梭形細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞、偶或多形性細(xì)胞組成，原癌基因和血小板起源生長因子受體基因突變是胃腸間質(zhì)瘤發(fā)生的關(guān)鍵因素[4].多發(fā)于中老年，本組發(fā)病平均年齡59.8歲。GIST起病隱匿，隨著病情發(fā)展其主要癥狀表現(xiàn)為消化道出血，腹部腫塊，腸梗阻等，部分病人于體檢時發(fā)現(xiàn)，缺乏特異性，故早期確診相對困難。GIST的檢查依賴于消化道造影、超聲、CT或MRI及內(nèi)鏡。消化道造影具有著一定的優(yōu)越性，既簡便又有效，不僅能從整體上顯示病變的部位、形態(tài)、范圍及與鄰近器官的關(guān)系，還能很好地顯示微小的粘膜皺襞的改變，觀察黏膜是否有中斷，破壞[5]。多層螺旋血管造影(MSCTA)診斷胃腸道間質(zhì)瘤的準(zhǔn)確率高，顯示腫瘤供血動脈是判斷GIST起源的主要依據(jù)，臨床應(yīng)用價值[6]。但本組病例中多數(shù)初期以超聲發(fā)現(xiàn)，入院后診斷以CT 檢查為主，其中3例行超聲內(nèi)鏡檢查。GIST在CT上的表現(xiàn)特征是邊界清晰的密度不均的腫塊影，消化腔內(nèi)壁粘膜完整，可向腔內(nèi)、外生長，血運(yùn)較豐富，有些瘤體內(nèi)有出血壞死形成壞死液化灶。

3.2 活檢原則 因為GIST早期確診相對困難，又由于病理檢查是確診GIST的唯一方法，那么術(shù)前是否可以進(jìn)行活檢來確診。對此問題中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療專家共識（2011年版）[7]已經(jīng)明確：GIST血供豐富，質(zhì)脆，部分腫瘤合并瘤內(nèi)壞死出血而呈囊實性，盲目活檢可能引起腫瘤出血、破潰以至腫瘤播散種植的嚴(yán)重后果，對于大多數(shù)可完整切除的原發(fā)局限性GIST，術(shù)前不推薦常規(guī)進(jìn)行活檢。原發(fā)局限性GIST術(shù)前活檢一般只適用于擬進(jìn)行伊馬替尼術(shù)前輔助治療的患者，此類患者在治療前必須取得明確的病理診斷。活檢方式2011版共識及美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）[8]則推薦超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢（EUS-FNA）,超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的穿刺活檢由于穿刺針直徑小，穿刺導(dǎo)致腫瘤出血的風(fēng)險極低；此外，從胃腸腔內(nèi)進(jìn)針有效避免了經(jīng)皮穿刺引起針道種植和腫瘤破潰導(dǎo)致腹腔播散轉(zhuǎn)移的情況。EUS-FNA與手術(shù)標(biāo)本的免疫組化染色表達(dá)一致性可以達(dá)到91%，診斷準(zhǔn)確率達(dá)到91%。內(nèi)鏡活檢常難以明確病理診斷，因為只有GIST累及粘膜時才有可能取到腫瘤組織，且偶可導(dǎo)致腫瘤嚴(yán)重出血，需慎行。

因此，我們建議臨床上診斷GIST可以根據(jù)病史、體檢，結(jié)合CT或MRI、胃腸鏡及消化道造影、超聲內(nèi)鏡資料綜合判斷，GIST是位于黏膜下的腫瘤，表面有正常黏膜覆蓋，臨床上統(tǒng)稱為“黏膜下腫瘤”。如有條件則最好可行超聲內(nèi)鏡檢查，其可清晰顯示腔壁的黏膜界面、黏膜肌層、黏膜下層、固有層、外膜層以及腔外鄰近組織圖像較準(zhǔn)確地判斷腫瘤在消化道壁的位置尤其易于發(fā)現(xiàn)體積較小的GIST，必要時還可以行EUS-FNA，以獲取最終病理診斷依據(jù)。

3.3 GIST病理診斷依據(jù) 中國胃腸間質(zhì)瘤診斷治療專家共識(2011年版)[6]指出病理基本診斷:在組織學(xué)上，依據(jù)細(xì)胞形態(tài)可將GIST分為：梭形細(xì)胞型（70%）,上皮樣細(xì)胞型（20%）和混合型（10%）。免疫組化檢測CD117陽性率約95%，CD34陽性率約70%，DOG-1陽性率約98%，α-SMA陽性率約40%，S-100蛋白陽性率約5%，以及Desmin陽性率約2%。CD117是c-kit的基因產(chǎn)物，CD34為人造血前體細(xì)胞抗原。據(jù)王剛等[8]報道CD117、CD34在GIST中陽性率分別為90%和80%以上。本組CD117 陽性率為91.7%，CD34 陽性率為87.5%，與文獻(xiàn)報道基本相符。

診斷思路和標(biāo)準(zhǔn)：（1）對組織學(xué)形態(tài)符合GIST，同時CD117陽性的病例，可以做出GIST的診斷；（2）對組織學(xué)形態(tài)符合GIST，但是CD117陰性和DOG-1陽性的腫瘤，可以做出GIST的診斷；（3）對組織學(xué)形態(tài)符合GIST，CD117、DOG-1均為陰性的腫瘤，應(yīng)交由專業(yè)的分子生物學(xué)實驗室檢測是否存在c-kit或PDGFRA基因的突變，以協(xié)助明確GIST的診斷；（4）對組織學(xué)形態(tài)符合GIST，但CD117、DOG-1均為陰性，并且無c-kit或PDGFRA基因突變的病例，如果能排除平滑肌腫瘤、神經(jīng)源性腫瘤等其他腫瘤，可以做出GIST可能的診斷。

3.4 GIST外科手術(shù)治療 我們認(rèn)為對于腫瘤最大徑線超過2cm的局限性GIST；對于腫瘤最大徑線小于或等于2cm的可疑局限性GIST，有癥狀者；首選手術(shù)治療。手術(shù)要達(dá)到R0切除，應(yīng)遵循無瘤原則，在完整切除腫瘤的同時，因避免腫瘤破裂和術(shù)中播散。GIST很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，除非有明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移跡象，一般情況下不必常規(guī)清掃。術(shù)中探查要輕柔，避免擠壓腫瘤造成破潰出血。本組病例全部完整切除，無一例腫瘤破潰，未行淋巴結(jié)清掃。

胃GIST手術(shù)一般采用局部切除、楔形切除、胃大部切除或全胃切除術(shù)，切緣1～2cm滿足R0切除要求即可。小腸GIST行腸段切除、腸端端吻合術(shù)。我們體會是:對于直徑＜3cm胃間質(zhì)瘤可行局部或楔形切除，直徑3～5cm根據(jù)所在部位可行楔形切除或胃大部切除（GIST切除縫合后可能造成賁、幽門狹窄者。），而直徑＞5cm，累及賁門或幽門，應(yīng)行根治性近端或遠(yuǎn)端胃大部切除或全胃切除，一般切緣距腫瘤約3cm，小腸切緣一般距腫瘤5cm以上即可保證切緣陰性。并且根據(jù)術(shù)后病理及隨訪結(jié)果顯示腫瘤大小＜5.0cm，核分裂數(shù)≤5（50/HPF），手術(shù)完全可以達(dá)到根治效果。而腹腔鏡手術(shù)容易引起腫瘤破裂和導(dǎo)致腹腔種植，所以不常規(guī)推薦應(yīng)用，如果腫瘤直徑小于或等于5cm，可以考慮在有經(jīng)驗的中心進(jìn)行腹腔鏡切除，推薦術(shù)中使用“取物袋”，特別注意避免腫瘤破裂播散。目前國內(nèi)已有部分GIST應(yīng)用腹腔鏡成功切除的回顧性研究。

3.5 藥物治療 分子靶向藥物伊馬替尼的研發(fā)成功，使GIST 的治療發(fā)生了突破性的變化。GIST 的發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為是由于kit 基因獲得性突變所致。kit 基因為編碼Ⅲ型酪氨酸激酶家族的跨膜受體，Heinrich等［10］發(fā)現(xiàn)伊馬替尼能選擇性阻止GIST 細(xì)胞突變的c-kit蛋白的酪氨酸激酶的活性，導(dǎo)致GIST細(xì)胞生長受到抑制和凋亡，被稱為酪氨酸激酶抑制劑。由于某些經(jīng)濟(jì)原因，本組病例只有兩例患者術(shù)后運(yùn)用伊馬替尼治療，在此方面我們未有深刻體會。據(jù)文獻(xiàn)報道[11、12]伊馬替尼的應(yīng)用大大改善了GIST患者的生存狀況，降低了術(shù)后復(fù)發(fā)率。對于無經(jīng)濟(jì)能力使用格列衛(wèi)治療的GIST 肝轉(zhuǎn)移患者給予肝動脈化療栓塞術(shù)（TACE）亦可能會延緩肝臟轉(zhuǎn)移病灶的進(jìn)展，延長患者的生命，甚至可以使部分GIST 肝轉(zhuǎn)移患者獲得二次手術(shù)切除機(jī)會[13]。

目前外科手術(shù)結(jié)合以伊馬替尼為代表的分子靶向藥物的應(yīng)用，已成為GIST的主要治療模式。根據(jù)2008年美國國立衛(wèi)生署（NIH）的GIST危險度分級[3]，目前推薦術(shù)后有中、高危復(fù)發(fā)風(fēng)險患者作為伊馬替尼輔助治療的適合人群。寧亮[14]等研究也表明腫瘤大小、核分裂像和腫瘤是否破裂時GIST術(shù)后患者預(yù)后的獨立影響因素。

隨著對GIST 的持續(xù)深入研究和臨床診治經(jīng)驗的積累，在已經(jīng)取得共識的基礎(chǔ)上，結(jié)合病人的不同情況，制定個體化綜合診治方案，選擇合理的手術(shù)時機(jī)和手術(shù)方式，恰當(dāng)使用酪氨酸激酶抑制劑，能最大程度地優(yōu)化病人的治療效果，提高病人總生存期。

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