譚華威 毛善平▲ 胡榮華 臘 瓊 郭曉杰 劉 軍

1.武漢大學人民醫(yī)院神經內1 科，湖北武漢 430060；2.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院干部病房，廣西南寧 530021

偏頭痛（migraine）是神經內科門診的常見疾病，好發(fā)于青年人，尤其是青年女性，病因復雜。它是一種周期性發(fā)作的頭痛，呈一側或雙側疼痛，可伴惡心嘔吐、畏光、恐聲等，部分患者在頭痛發(fā)作前有眼前閉光或視野缺損等先兆[1]。 臨床應用較多并具有循證醫(yī)學證據的預防藥物有β 受體阻斷劑、鈣離子拮抗劑、抗郁藥和抗癲癇藥等[2]。 偏頭痛有反復發(fā)作的特點，目前臨床上對于偏頭痛治療效果欠佳，無法根治，且長期服用西藥預防的依從性較差。鑒于此，我們希望從中國傳統(tǒng)醫(yī)學中找出一種更有效且依從性更好的治療藥物。頭痛寧膠囊由天麻、防風、炙何首烏等精制而成，臨床用于治療偏頭痛，有一定療效[3]。 在國內神經內科門診的應用也常有報道， 但仍然缺乏強有力的循證學依據，為綜合評價頭痛寧膠囊治療偏頭痛的臨床效果及安全性，本研究擬采用Cochrane 協(xié)作網推薦的方法對當前發(fā)表的相關研究進行Meta 分析， 以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

本系統(tǒng)評價檢索了中文公開發(fā)表的臨床研究結果。以“頭痛寧膠囊”、“偏頭痛”為中文關鍵詞，計算機檢索中國生物醫(yī)學文獻數據庫、中國知網、萬方、維普數據庫。收集自2001 年1 月1 日～2014 年6 月1 日相關文獻。

文獻檢索步驟：①檢索萬方、維普等數據庫相關的系統(tǒng)評價/Meta 分析文章。 ②根據檢索到的文章查找原始論文，并對所檢索到的文章題目、關鍵詞、摘要進行分析，進一步確定檢索關鍵詞。 ③運用確定的關鍵詞進一步進行檢索數據庫，如果摘要初步符合納入標準，則進一步查找并閱讀全文。 ④通過文獻后附的參考文獻進一步查閱。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準

1.2.1.1 文獻類型 所有頭痛寧膠囊與西藥對比治療偏頭痛的隨機對照試驗 （RCT） 或半隨機對照試驗，無論是否采用分配隱藏或盲法。

1.2.1.2 研究對象 確診為偏頭痛的患者，中藥組和西藥組的基線情況基本一致，具有可比性，種族及性別不限。 診斷標準為相應時期較公認的標準。

1.2.1.3 干預措施 在其他處理措施相同的基礎上，中藥組加用頭痛寧膠囊，西藥組加用西藥。

1.2.1.4 結局指標 ①治愈： 治療后頭痛發(fā)作停止，穩(wěn)定半年以上無復發(fā)。②顯效：疼痛程度明顯減輕，持續(xù)時間明顯縮短，發(fā)作次數減少80%以上。③有效：頭痛減輕，發(fā)作次數減少50%～80%。 ④無效：頭痛發(fā)作次數和程度均無變化或加重。

1.2.1.5 不良反應 主要為腹瀉、腹痛、惡心、心慌等癥狀，并提供暴露因素。

1.2.2 排除標準

①相關的文獻綜述或者Meta 分析；②不符合納入標準；③重要資料不全且聯(lián)系作者無回復者；④重復發(fā)表（以中英文發(fā)表，以會議論文及期刊論文發(fā)表）；⑤同一個機構的2 個研究報道了相似的隨訪區(qū)間及相同的目標結果時，納入質量更好或信息更全面的報道，并聯(lián)系第一作者澄清分歧；⑥沒有提供危險因素的暴露信息；⑦樣本量小于30 例；⑧診斷偏頭痛不明確病例。

1.3 文獻質量評價

1.3.1 研究的方法學質量分析

所選文獻由兩名評價員按照Cochrane Reviewers' Handbook 采用Jadad 評分的7 分計分法，對4 條質量評價標準分析。 ①查看其中有沒有失訪的患者，如果有，用ITT 分析。②是不是應用的盲法。③方法是不是正確，隨機分化是否標準。 ④進行實驗隨機分配的方法是不是合適。 1～3 分視為低質量；4～7 分視為高質量，多次閱讀所查文獻，并根據研究所制訂的標準進行文獻質量的評價，剔除不符合研究、重復報道、質量較差的文獻。

1.3.2 數據的提取和分析

由2 名研究者獨立提取納入的每個研究的相關數據并填入專門設計的表格， 如對納入文獻有異議，與第3 名研究者協(xié)商解決，然后匯總數據。 表格提取以下內容：①文獻作者、研究對象、發(fā)表年代和雜志名稱。 ②納入研究總的例數，中藥組和西藥組研究對象的定義和特點。③中藥組和西藥組研究對象是否符合偏頭痛的診斷標準。

1.4 統(tǒng)計學方法

綜合定量評價方法： 采用國際Cochrane 協(xié)作網制作的review manager 5 版本軟件進行Meta 分析。首先進行異質性檢驗，即檢驗納入分析的各研究結果的一致性或趨向性，用檢驗統(tǒng)計量Q（服從×2 分布）表示； 再根據檢驗結果確定采用固定效應模型（fixed effect model，F(xiàn)EM） 或隨機效應模型 （random effect model，REM），若檢驗結果P ＞0.05，則認為各研究結果同質性較好， 可用FEM， 反之則用REM。 如P ＜0.1， 且無法判斷異質性的來源， 則用描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

根據檢索策略逐步檢索并得出結果，見圖1。

圖1 文獻檢索流程

2.2 納入研究的一般情況

文獻篩查結果：2001.1.1～2014.6.1 公開發(fā)表的有關偏頭痛、頭痛寧膠囊、療效的相關文獻有144 篇，對每篇文獻進行復習，篩查和質量評價后，最終納入文獻為10 篇，研究1305 例患者。 每篇文獻質量的詳細介紹見表1，包括每項研究的主要作者、發(fā)表時間、樣本量、持續(xù)時間、干預措施、結局指標。該10 項研究均應頭痛寧通膠囊作為中藥治療組，使用西比靈（氟桂利嗪）作為西藥對照，其中有5 項研究加入了聯(lián)用兩種藥物組。 見表1。

2.3 納入研究的質量評價

根據Cochrane 協(xié)作網推薦的偏倚風險評估方法，納入的10 項研究基線具有可比性，但均有不同水平的偏倚。 ①在隨機分組方面，所有納入研究均提及“隨機”，但均未進行詳細描述，結合文中信息亦未能判定隨機的真假，故判定為“unclear risk”。 ②所有研究均未報道是否實行分配隱藏，從文中信息未能進行判斷。 ③在醫(yī)生和患者盲法方面，所有研究盡管均未報道醫(yī)生和患者的盲法，故均判定為“high risk”。在評價者盲法方面， 所有研究均未行評價者盲法的報道，從文中信息亦無法判斷，故判定為“unclear risk”。④10 項研究均無失訪、退出情況，判定為“l(fā)ow risk”。所有研究均完整提供了研究數據及無選擇性報道結果，判定為“l(fā)ow risk”。⑤10 項研究均因信息不足而無法判斷是否有選擇性報道結果及是否有其他偏倚來源，故判定為“unclear risk”。 本研究納入10 項研究質量均一般。

2.4 頭痛寧膠囊治療偏頭痛效果的Meta 分析結果

2.4.1 中藥組與西藥組總的療效分析

10 項試驗中，中藥組用藥為頭痛寧膠囊，西藥組均為當前治療偏頭痛應用最為廣泛的西藥氟桂利嗪（西比靈）。 其中，中藥組共602 例偏頭痛患者，緩解520 例，西藥組共566 例偏頭痛患者，緩解409 例。 各項研究均存在不同程度的發(fā)表偏倚（圖2）。10 項研究均報道偏頭痛臨床療效； 各研究間同質性較好 （P =0.31，I2= 15%），存在異質性可能性較小，故選擇固定效應模型，其OR = 1.19，95%CI 為（1.12，1.27），合并效應量的檢驗 （test for overall effect），Z = 5.72，P ＜0.000 01?？梢哉J為，納入研究試驗的中藥組和西藥組比較，用頭痛寧膠囊治療效果明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.000 1）。 見圖3。

表1 納入文獻的一般特征

2.4.2 中藥組與西藥組治愈率分析

10 項試驗中，7 項研究均報道了偏頭痛痊愈例數，總計1009 例患者；各研究間統(tǒng)計學異質性檢驗為（P = 0.20，I2= 29%），異質性可能性小，選擇固定效應模型。 其OR = 1.61，95%CI（1.24，2.09），合并效應量的檢驗，Z = 3.54，P = 0.0004。 可以認為，納入研究試驗的中藥組和西藥組比較， 用頭痛寧膠囊治療效果明顯痊愈率更高，療效更好，差異有統(tǒng)計學意義。 見圖4。

2.4.3 聯(lián)合用藥組與西藥組有效率比較

10 項試驗中，5 項研究加入了聯(lián)合用藥組； 各研究間同質性較好（P = 0.50，I2= 0%），故經異質性檢驗， 選擇固定效應模型。 OR = 3.84， 其95%CI 為（2.21，6.68），合并效應量的檢驗，Z=4.77，P ＜0.000 01。可以認為，納入研究試驗的聯(lián)合用藥組和單用西藥組比較，加用頭痛寧膠囊療效更好，差異有統(tǒng)計學意義。見圖5。

2.4.4 中藥組與西藥組不良反應比較

10 項試驗中，5 項研究加入報道了不良反應；各研究間統(tǒng)計學異質性檢驗為（P = 0.90，I2= 0%），選擇固定效應模型。 OR = 1.64，其95%CI 為（0.29，0.90），合并效應量的檢驗，Z = 2.35，P = 0.02。 可以認為，納入研究試驗的中藥組和西藥組比較，用頭痛寧膠囊不良反應發(fā)生率更小，差異有統(tǒng)計學意義。 見圖6。

3 討論

偏頭痛是一種反復發(fā)作神經血管紊亂性疾病[13-14]。偏頭痛多起病于兒童和青春期，中青年期達到發(fā)病高峰，女性多見[15]。 隨著人類生活節(jié)奏的不斷加快，頭痛發(fā)病率亦呈逐年上升趨勢，偏頭痛作為神經內科門診最常見的疾病之一， 嚴重影響人們日常工作及生活。而迄今為止，其發(fā)病機制仍然不明確，研究者通過大量深入研究，提出了一些新觀念，形成的主要假說有血管學說、神經學說、三叉神經血管學說[16-17]。 目前臨床對于偏頭痛的治療主要采用選擇性鈣拮抗劑鹽酸氟桂利嗪膠囊（臨床最常用的為西比靈膠囊）以及對癥支持治療，前者能選擇性地擴張腦血管以及改善神經功能[18]。 由于至今對偏頭痛發(fā)病機制研究不清，西藥的治療效果也不盡人意，且長期服用所產生的副作用也比較明顯，患者服用藥物的依從性較差，目前的治療手段常不能滿足患者的訴求[19-21]。因此，我們希望從傳統(tǒng)中醫(yī)中尋求一種更加安全可靠的藥物。

頭痛寧膠囊是一種中成藥制劑，由天麻、土茯苓、制何首烏、當歸、防風、全蝎組成，有熄風滌痰、逐瘀止痛的功效，其在神經系統(tǒng)的作用主要是改善腦組織營養(yǎng)代謝、炎性反應及水腫，促進神經恢復及鎮(zhèn)痛[22]。 雖然頭痛寧作為一種治療偏頭痛的藥物已經開始為部分臨床醫(yī)生所認識，尚缺乏大量循證學依據作為其有效性及安全性的科學依據。

本Meta 分析共納入10 個RCT，干預方式分別為口服頭痛寧膠囊及氟桂利嗪，中藥組與西藥組基線無明顯差異，文獻質量評價均為中等。 在臨床總有效率中，頭痛寧膠囊能顯著改善癥狀，差異有統(tǒng)計學意義，而且其在治愈率方面也有顯著差異，其有效率及治愈率均優(yōu)于氟桂利嗪； 其不良反應發(fā)生率也較對照組低。同時，通過對其中5 項研究分析，我們發(fā)現(xiàn)合用兩種藥物較單一使用某種藥物療效更顯著，且不良反應的發(fā)生率較單用氟桂利嗪并無明顯差異，這提示在單用西藥或者中藥效果欠佳時，可以考慮采用兩種藥物聯(lián)合治療的方案。

通過漏斗圖分析，可能存在發(fā)表偏倚，可能的原因有：①研究者采用的評價療效方式比較單一且主觀性較強，通常依靠患者自述其癥狀改善程度，缺乏統(tǒng)一標準的評價手段，每個患者對疼痛的耐受及感受均有差異。 ②部分研究者采用的服藥劑量略有差異，用藥療程及觀察隨訪的時間長短不一。 ③國內RCT 研究操作存在一些不規(guī)范的地方，缺乏高質量的多中心RCT，臨床證據級別偏低。

綜上所述， 頭痛寧膠囊治療偏頭痛效果顯著，安全性也能得到保證， 可作為治療偏頭痛的常用藥，也可以與西藥聯(lián)合治療。對于聯(lián)合治療目前多數研究只報道了與氟桂利嗪聯(lián)合使用，與其他西藥合用能否取得更大獲益且不增加不良反應尚不明確，需要大量隨機雙盲對照實驗進一步佐證。但鑒于國內對于頭痛寧的研究證據等級較低，研究質量不高，操作欠規(guī)范，還需要更多多中心研究來加強證據，指導臨床用藥。 而臨床醫(yī)生在選擇偏頭痛的治療方案時應綜合考慮，謹慎選擇。

[1] 賈建平，陳生弟.神經病學[M].6 版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：160.

[2] 偏頭痛診斷與防治專家共識組.偏頭痛診斷與防治專家共識[J].中華內科雜志，2006，45（8）：694-696.

[3] 孫迎男.步長頭痛寧治療偏頭痛127 例臨床分析[J].中國實用醫(yī)藥，2010，5（23）：194.

[4] 馬娟，劉寧，陳軍，等.頭痛寧膠囊治療偏頭痛臨床觀察[J].西部醫(yī)學，2013，25（2）：259-262.

[5] 金強.頭痛寧膠囊治療偏頭痛患者的效果[J].當代醫(yī)學，2013，（33）：73-74.

[6] 張春霞，馮勇平.西比靈聯(lián)合頭痛寧膠囊治療偏頭痛效果觀察[J].內蒙古醫(yī)學雜志，2010，（S4）：129-130.

[7] 魏新彥.頭痛寧膠囊治療偏頭痛的療效觀察[J].實用心腦肺血管病雜志，2010，20（2）：249-250.

[8] 馮新，李連鑫.頭痛寧膠囊治療偏頭痛168 例臨床觀察[J].新疆醫(yī)學，2011，41（1）：30-32.

[9] 熊偉，王心東，王曉燕.頭痛寧膠囊與西比靈治療偏頭痛的臨床觀察[J].光明中醫(yī)，2010，25（9）：1608-1609.

[10] 楊海霞，張玉芹，劉斌.頭痛寧膠囊治療偏頭痛的療效評價及其對血小板和血液流變學的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2012，18（5）：230-232.

[11] 高惠敏，孫旭文.頭痛寧膠囊治療偏頭痛的臨床療效觀察[J].中國實用醫(yī)藥，2011，6（24）：184-185.

[12] 吳江，李建新，焦彩虹.頭痛寧聯(lián)合西比靈治療偏頭痛的療效觀察[J].中醫(yī)臨床研究，2011，3（12）：24-25.

[13] 孫大寶，李文英，李秀玉.氟桂利嗪聯(lián)合頭痛寧治療偏頭痛療效觀察[J].人民軍醫(yī)，2011，（8）：705-706.

[14] 王世偉.頭痛寧治療偏頭痛患者的療效觀察[J].醫(yī)學信息：上旬刊，2011，24（9）：5719-5720.

[15] 王春雷.氟桂利嗪和頭痛寧治療偏頭痛臨床療效觀察[J].中國實用醫(yī)藥，2011，6（22）：143-144.

[16] 阿力甫·斯迪克，古再麗努爾·艾薩.頭痛寧膠囊治療偏頭痛臨床觀察[J].中國實用醫(yī)藥，2011，6（27）：152-153.

[17] 李舜偉，李焰生，劉若卓，等.中國偏頭痛診斷治療指南[J].中國疼痛醫(yī)學雜志，2011，17（2）：65-86.

[18] 黃慶偉.川芎止痛湯治療血管性頭痛50 例[J].世界中醫(yī)藥，2012，7（3）：275.

[19] 佘子瑜，凌文通.偏頭痛患者和健康人群顱內動脈血液流變學的比較研究[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2013，13（5）：31-33.

[20] 黃藹紅.123 例偏頭痛間歇期與發(fā)作期經顱多普勒結果分析[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2014，14（1）：66-67.

[21] 劉淑穎.阿司匹林聯(lián)合芬必得、西比靈治療偏頭痛療效觀察[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2012，9（5）：24-25.

[22] 莊捷，鄧書超，王虹，等.補陽還五湯加減治療偏頭痛50 例[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2012，9（5）：18-19.