康 慧(綜述),劉俊艷(審校)

(河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院神經內科，河北 石家莊 050051)

高同型半胱氨酸血癥(hypohomocysteinemia，Hhcy)通過多種機制誘發(fā)動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)，成為卒中防治領域的研究熱點。理論上B族維生素干預可以降低血漿同型半胱氨酸(homocysteinemia，Hcy)水平，進而有效防治卒中。中美卒中防治指南均推薦使用多種B族維生素干預Hhcy[1-2]。但多個大型臨床研究結果[3-4]顯示，B族維生素干預治療并未降低卒中的發(fā)生及再發(fā)風險?，F就Hhcy的發(fā)生機制、Hhcy與卒中發(fā)病風險、B族維生素干預治療后Hcy水平及卒中風險的相關研究綜述如下。

1 Hhcy的發(fā)生機制

Hhcy指血漿中總Hcy水平(total homocysteinemia，tHcy)異常增高，一般認為高于15μmol/L即為Hhcy。血漿Hcy水平與測定方法有關，且不同種族人群血漿Hcy水平也存在差異。一般正常成人空腹血漿tHcy水平為5～15μmol/L，高于15μmol/L的Hhcy按血漿水平分為輕度15～30μmol/L，中度>30～100μmol/L及重度>100μmol/L 3種Hhcy[5]。

Hcy化學名稱為2-甲基4-巰基丁酸，是一種含硫的非蛋白質氨酸。血漿中的Hcy約1%以還原形式存在，70%～80%與白蛋白結合，其余20%～30%以Hcy二聚體(即同型胱氨酸)和同型半胱氨酸-半胱氨酸等混合二硫化物形式存在。體內Hcy為蛋氨酸分解代謝產物，又作為前體參與蛋氨酸合成。Hcy的代謝包括細胞內甲基化、轉硫基以及直接釋放至細胞外液等3種途徑，這種體內代謝或者轉化過程均需要特定的酶和輔助因子如葉酸、維生素B6(Vitamin B6，VitB6)、維生素B12(Vitamin B12，VitB12)等的參與。故Hcy代謝途徑中任何一個環(huán)節(jié)發(fā)生改變均可能導致血漿tHcy水平的升高。所以，遺傳、營養(yǎng)及藥物等因素均可影響B(tài)族維生素的吸收和代謝，繼而引起Hhcy。其中，遺傳因素如關鍵酶的缺陷可導致蛋氨酸及胱硫醚的合成代謝障礙、Hcy消耗減少引起Hhcy；而營養(yǎng)不良導致Hcy體內代謝的輔助因子如葉酸、VitB6、VitB12缺乏，也導致蛋氨酸、胱硫醚合成代謝異常，引起Hhcy；其他如抗腫瘤藥、抗癲癇藥、長期吸煙、飲濃茶及咖啡等均可干預B族維生素的代謝，導致Hcy消耗減少，引起Hhcy；此外，女性血漿tHcy水平低于男性，絕經前女性血漿tHcy水平低于絕經后，長期口服避孕藥的女性血漿tHcy水平明顯升高，說明雌激素具有調節(jié)Hcy代謝的作用。腎臟為Hcy清除和代謝的重要器官，慢性腎功能不全、腎臟移植患者均可伴有Hhcy。

2 Hhcy與腦卒中

Gibson和Shimke分別于60年代初首先描述了遺傳性同型半胱氨酸尿癥患者Hhcy與血管疾病間的相關性。1969年McCully[6]通過對遺傳性同型半胱氨酸尿癥患兒的尸檢發(fā)現，該病患兒存在廣泛的AS及動脈血栓形成的病理表現，提出Hcy水平升高與AS性疾病相關。此后，大量流行病學研究證實了這一理論，認為Hhcy是通過AS導致血管疾病的發(fā)生。

2.1 Hhcy導致AS的發(fā)生機制：有關Hhcy導致AS的發(fā)生機制存在較多假說。

2.1.1 血管內皮損傷機制：首先，Hcy可以增加炎癥介質的表達，改變細胞氧化、還原信號系統(tǒng)介導血管內皮損傷，啟動AS的進程；其次，Hcy增加機體的氧化負荷，改變細胞內抗氧化酶的生物活性，增加血管內超氧自由基的產生，后者對血管內皮有強烈的毒性作用；再者，Hcy阻礙血管內皮細胞產生NO，后者與Hcy結合形成S-亞硝基Hcy拮抗Hcy對內皮細胞的毒性作用，故NO產生減少使Hcy細胞毒性作用增強，促使內皮功能減退；最后，Hcy通過促進血管內皮細胞表面Fas蛋白的表達，激活死亡受體途徑、線粒體途徑和內質網應激途徑，誘導血管內皮細胞凋亡。

2.1.2 平滑肌細胞增生機制：平滑肌細胞過度增殖并向內皮下移是AS性血管疾病的顯著病理學特征。首先，Hcy可誘導血管平滑肌細胞中新的mRNA的形成，使動脈壁平滑肌細胞增殖；其次，Hcy可通過激活某些原癌基因，使DNA合成增加，進一步激活與細胞周期調節(jié)有關的周期蛋白基因表達，促使平滑肌細胞由靜止期進入細胞周期；最后，Hcy還可通過興奮性氨基酸受體或氧化還原受體，引起血管平滑肌細胞的增殖和膠原合成增多，從而誘導AS產生。

2.1.3 凝血-纖溶系統(tǒng)功能紊亂機制：Hcy破壞凝血和纖溶系統(tǒng)的平衡，使機體處于血栓前狀態(tài)。Hcy可增強凝血因子Ⅻ和Ⅴ的活性，降低抗凝血因子Ⅲ、Ⅳ的活性，阻止組織纖溶酶原激活物與血管內皮的結合，從而干擾內皮的纖溶活性，促進血栓的形成。

2.1.4 血小板功能紊亂機制：Hcy可使血小板黏附性增加，使TXA2合成增加。TXA2的縮血管及促進血小板聚集作用，導致發(fā)生血栓性疾病。

2.1.5 脂質代謝異常機制：Hcy濃度升高會形成Hcy巰基內酯，后者與低密度脂蛋白結合形成復合體，隨后被巨噬細胞吞噬形成泡沫細胞，促進低密度脂蛋白沉積于動脈壁，啟動AS。此外，Hhcy可促進低密度脂蛋白膽固醇的自身氧化，抑制載脂蛋白合成減弱高密度脂蛋白膽固醇的動脈保護作用。

2.2 Hhcy與腦卒中發(fā)生風險：Hhcy作為腦卒中的獨立危險因素已經得到公認[7-9]。流行病學研究顯示，19%～42%的Hhcy患者并發(fā)卒中。Hhcy作為老年人群腦卒中的獨立危險因素，血漿Hcy水平每升高1μmol/L，卒中的相對危險度增加1.07%[10]。

依據患者血漿tHcy水平可預測其顱內外AS的嚴重程度[11-13]。近期曼哈頓的一個多種族人群大樣本研究證實，隨著血漿tHcy水平的增高頸動脈斑塊數目不斷增多[12]。該研究與Selhub等[13]的研究結果一致，即患者血漿Hcy濃度越高，則顱外頸動脈病變的狹窄范圍越大、狹窄程度越重。Yoo等[11]通過顱腦MRA研究發(fā)現，存在2～3處AS性狹窄的腦梗死患者，其血漿Hcy濃度明顯高于單一AS性狹窄或無腦AS者。表明血漿Hcy升高水平與腦AS血管數量顯著相關，并且血漿tHcy水平越高者病死率越高，預后越差。

Hhcy同樣也是腦卒中復發(fā)的獨立危險因素之一[14]。近期有研究將急性大AS性腦梗死患者分為Hhcy和非Hhcy 2組，均未給予Hcy干預治療，隨訪18個月后發(fā)現Hhcy組腦卒中復發(fā)率顯著高于非Hhcy組[15]。證實Hhcy與腦卒中的復發(fā)有關，且血漿tHcy水平越高，腦卒中復發(fā)率越高。

3 B族維生素干預治療與Hhcy相關關系

流行病學研究證實Hhcy患者多伴有葉酸、VitB12水平減低。同時，大量國內外臨床研究證實B族維生素干預可顯著降低血漿tHcy水平[16-18]。國內朱炬等[16]研究結果顯示，B族維生素干預3個月后干預治療組血漿tHcy水平較基線水平下降14.7%，2年后下降19.2%。HOPE-2研究[18]將5 522例患有心血管疾病成人隨機分組，經過5年干預治療后隨訪，結果顯示B族維生素干預組血漿tHcy平均水平降低2.2μmol/L，而安慰劑組血漿tHcy平均水平則升高0.8μmol/L。

目前，國內外有關B族維生素干預治療的大型臨床研究使用的B族維生素干預劑量并不一致[3-4,16-20]。最大劑量VitB6100mg/d、VitB122mg/d、葉酸40mg/d，為美國大型試驗[19]干預劑量，對2 056例進展性慢性腎病或腎病末期伴Hhcy患者隨訪3個月，干預治療組血漿tHcy水平較安慰劑組明顯降低，隨訪3.2年，2組間病死率與血管疾病發(fā)病率差異無統(tǒng)計學意義。常用劑量VitB625～50mg/d、VitB120.4～1mg/d、葉酸2～5mg/d，均安全有效。且干預劑量越大，血漿tHcy水平下降越明顯。VISP研究[3]對3 680例缺血性卒中患者經過2年隨訪干預治療，結果表明大劑量組(口服25mg VitB6、0.4mg VitB12、2.5mg葉酸)血漿tHcy水平下降值比小劑量組(口服200μg VitB6、6μg VitB12、20μg葉酸)更加明顯。

4 B族維生素干預治療與卒中風險關系

B族維生素干預治療Hhcy是否能有效預防缺血性卒中的發(fā)生及再發(fā)，目前主要存在2種相悖的觀點。

4.1 B族維生素干預可有效預防缺血性卒中的發(fā)生及再發(fā)：美國大型流行病學調查研究[21]對9 764例既往無心血管病參與者平均跟蹤隨訪19年，研究表明大劑量葉酸(>300.6μg/d)干預較小劑量(<136μg/d)可以明顯降低卒中及腦血管病的發(fā)病率。Wang等[22]的Meta分析顯示對缺血性腦卒中患者進行血漿tHcy水平監(jiān)測，并用VitB12、葉酸進行降低血漿Hcy水平后干預治療，可預防卒中再發(fā)，葉酸和復合維生素B治療36個月后，卒中復發(fā)風險降低18%。HOPE-2研究[18]結果證實B族維生素干預雖然對全因死亡、總體缺血性事件的風險并沒有影響，但干預治療36個月時卒中相對風險減少約25%，絕對風險減少1.3%，且隨著干預治療時間的延長，獲益越明顯，亞組分析顯示血漿tHcy水平較高的患者干預治療后受益更多。

4.2 B族維生素干預不能有效預防缺血性卒中的發(fā)生及再發(fā)：Lee等[23]的Meta分析顯示葉酸干預不能顯著降低卒中風險。VISP研究[3]顯示通過補充B族維生素降低非致殘性缺血性卒中患者血漿tHcy水平，對再發(fā)卒中、心血管事件或者死亡并沒有預防作用，高劑量治療組沒有顯著減少卒中復發(fā)率。這與Anderson等[24]研究的葉酸干預和血漿tHcy水平降低與導致心血管疾病發(fā)病率無關的試驗結果是一致的，都能夠很好地解釋Hcy是血管疾病的一個標記，而不是原因的假說。VITAYOPS研究[4]結果表明，給卒中或TIA患者補充B族維生素對于減少3～4年內主要血管終點事件的發(fā)生無顯著影響。與我國朱炬等[16]的臨床研究結果也是一致的。

綜上所述，測定腦梗死患者血清葉酸、VitB12水平有重要的臨床意義，可以同血壓、血脂、血糖等一樣作為腦血管病的一種特異、重要的危險因素加以監(jiān)測，并可以通過一些干預措施如飲食譜的改變、補充攝入含葉酸及VitB12類藥物等以降低血漿tHcy水平，從而有可能達到預防腦卒中再發(fā)的作用。通過降低血漿tHcy水平以期達到減少腦血管事件發(fā)生的防御措施一直備受關注，然而對血清葉酸、VitB12水平下降危險性的量化分析及對本國人群每日補充葉酸、VitB12安全有效劑量的確定，尚有待進一步研究和探討。

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