陳 超，劉 超(綜述)，張 軍(審校)

(1.河北省滄州市中心醫(yī)院心血管內(nèi)五科，河北 滄州 061001；2.河北省滄州市中心醫(yī)院彩超診斷二科，河北 滄州 061001)

心肌間質(zhì)纖維化是心臟在適應(yīng)長期血流動力學(xué)負荷增加和(或)心臟損傷等因素時發(fā)生的一種形態(tài)學(xué)變化。它以心肌細胞外基質(zhì)異常增多為主要特征。上述變化既影響心臟的收縮功能又影響舒張功能。對于慢性心力衰竭的患者，心肌間質(zhì)纖維化是導(dǎo)致心力衰竭的主要機制之一。因此，心肌間質(zhì)纖維化這一病理過程的早期診斷將有助于臨床早期干預(yù)慢性心力衰竭的進程。本文就近十年來心肌間質(zhì)纖維化臨床診斷的新進展做一綜述，以期引起臨床工作者對這一問題的重視和進一步的探討。

1 生物標志物在心肌間質(zhì)纖維化診斷中的應(yīng)用

1.1 與膠原代謝異常有關(guān)的生物標志物：心肌細胞外基質(zhì)主要由Ⅰ、Ⅲ型膠原纖維組成。Ⅰ型膠原纖維粗大，具有較強的抗牽拉性，約占心肌膠原總數(shù)的80%；Ⅲ型膠原纖維相對較細，具有很好的彈性和伸展性，約占心肌膠原總數(shù)的11%；此外，Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型膠原亦少量存在于心臟細胞外基質(zhì)中。在生理情況下，用來維持已有膠原結(jié)構(gòu)的只是小部分的前膠原肽，大部分的前膠原肽合成和分泌后被迅速降解。

體內(nèi)膠原的降解速度與基質(zhì)金屬蛋白酶系( metrixmetalloproteinases，MMPs )及其抑制物(tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMPs) 的活性及數(shù)量有關(guān)。生理狀態(tài)下，組織中MMPs與TIMPs之間保持著相對的平衡，二者的相互作用決定著細胞基質(zhì)的降解速度。MMPs是以非活性的形式存在的，激活后的MMPs的主要功能是降解膠原。至少發(fā)現(xiàn)了20個MMPs超家族成員，分別命名為MMP-1～MMP-20。TIMPs的主要作用是平衡由MMPs 產(chǎn)生的基質(zhì)降解過程。迄今發(fā)現(xiàn)TIMPs家族有4個成員即TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3和TIMP-4。每一種TIMPs都可與幾種MMPs以共價鍵形式生成復(fù)合物，對活性MMPs具有特異性抑制作用[1-2]。在TIMPs家族中，TIMP-1廣泛存在于體液和組織提取液中，具有抑制MMPs家族所有成員的功能；TIMP-2是MMP-2 的抑制劑[3]； TIMP-3與TIMP-1和TIMP-2具有25%的同源性[4]；TIMP-4最近被克隆，具有抑制腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的作用[5]。

輕度的心肌間質(zhì)纖維化主要以Ⅲ型膠原纖維增多為主，而重度的心肌間質(zhì)纖維化主要表現(xiàn)為Ⅰ型膠原纖維的增多。目前認為，反映膠原代謝和反映膠原降解的的標志物可為診斷心肌間質(zhì)性疾病提供有力的依據(jù)。

目前循環(huán)中可被測定的膠原肽段成分包括Ⅰ型前膠原氨基末端前肽、Ⅰ型前膠原羧基末端前肽、Ⅰ型前膠原羧基末端肽和Ⅲ型前膠原氨基末端前肽等。其中，Ⅰ型前膠原氨基末端前肽、Ⅰ型前膠原羧基末端前肽和Ⅰ型前膠原羧基末端肽反映Ⅰ型膠原合成的速率，Ⅲ型前膠原氨基末端前肽反映Ⅲ型膠原的合成速率。國外學(xué)者[6]發(fā)現(xiàn)，嚴重的心臟舒張性心功能不全患者血清中Ⅰ型前膠原氨基末端前肽、Ⅰ型前膠原羧基末端前肽和Ⅲ型前膠原氨基末端前肽明顯升高，并且此類患者若出現(xiàn)心力衰竭則血清中Ⅰ型前膠原羧基末端前肽和Ⅲ型前膠原氨基末端前肽則進一步升高，明顯高于未出現(xiàn)心力衰竭的心臟舒張型心功能不全患者。國外學(xué)者[7]還發(fā)現(xiàn)，高血壓性心臟病患者若發(fā)展為心力衰竭，則血清中Ⅲ型前膠原氨基末端前肽和Ⅰ型前膠原羧基末端肽含量明顯升高。心肌間質(zhì)纖維化是高血壓性心臟病發(fā)展為舒張型心功能不全以及心力衰竭的主要機制[8-9]。上述結(jié)果提示，血清中反映膠原合成的循環(huán)標志物的升高有可能成為診斷心肌間質(zhì)纖維化的指標。

臨床觀察結(jié)果提示，患者血清中MMP-2和MMP-9含量的升高也可作為診斷心肌間質(zhì)纖維化的輔助指標。雖然MMPs的增多可使膠原降解速度增加，但對于循環(huán)中MMPs含量的增加在心肌間質(zhì)纖維化中的作用要用辯證的觀點去分析。其理由是，激活的MMP-2可降解基質(zhì)膠原，基質(zhì)膠原支持的喪失將導(dǎo)致心肌排列出現(xiàn)紊亂；MMPs的激活可介導(dǎo)促纖維化因子轉(zhuǎn)化生長因子β的活化，并刺激成纖維細胞、內(nèi)皮細胞合成及分泌細胞外基質(zhì)，加速心肌纖維化的形成速度。國外學(xué)者[6]已發(fā)現(xiàn)，嚴重的心臟舒張性心功能不全患者血清中MMP-2量明顯升高，若出現(xiàn)心力衰竭則血清中MMP-2則進一步升高，明顯高于未出現(xiàn)心力衰竭的心臟舒張性心功能不全患者。此外，高血壓性心臟病患者若發(fā)展為心力衰竭，血清中MMP-2和MMP-9也明顯升高[7]。

1.2 炎癥調(diào)節(jié)因子標志物：心肌受損和超負荷時，心肌細胞和心肌成纖維細胞中腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白細胞介素6(interleukin-6,IL-6)等炎癥調(diào)節(jié)因子表達上調(diào)。目前有臨床研究結(jié)果顯示，血清中上述炎癥調(diào)節(jié)因子含量的升高與左心室收縮功能不全有著很強的相關(guān)性[10-15]，同時血清中TNF-α等炎癥調(diào)節(jié)因子水平的升高是間質(zhì)性疾病患者死亡的獨立預(yù)測因子[16]。因此，我們預(yù)測慢性心臟病患者血清中TNF-α和IL-6含量的升高有可能成為心肌間質(zhì)纖維化早期診斷的輔助指標，但這尚待進一步臨床研究資料加以證實。

1.3 新穎的蛋白質(zhì)-富含亮氨酸-α2-糖蛋白：Watson等[17]對無癥狀高血壓患者冠狀靜脈竇血清進行定量差異蛋白表達分離、質(zhì)譜及酶聯(lián)免疫吸附法鑒定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)富亮氨酸-α2-糖蛋白是目前較理想的早期診斷心肌間質(zhì)性疾病的血清生物標志物。這個血清標志物不受性別、年齡、肌酐、缺血及β受體阻滯劑治療的影響。

1.4 半乳糖凝集素3(galectin-3,Gal-3):Gal-3是β半乳糖凝集素家族的一員。在β半乳糖凝集素家族中，由于Gal-3獨特的結(jié)構(gòu)特點，Gal-3能夠與眾多的細胞外基質(zhì)、巨噬細胞表面受體(如CD11b/CD18)和Ⅳ型膠原受體相互作用。動物實驗結(jié)果[18-19]顯示Gal-3是心肌間質(zhì)纖維化的促進因子，連續(xù)7d給予正常大鼠心包腔注射Gal-3(12μg/d)后，大鼠的左心室壁出現(xiàn)巨噬細胞和肥大細胞等炎性細胞浸潤、心肌肥厚和膠原纖維沉積等病理現(xiàn)象，同時伴有心輸出量降低和射血分數(shù)減小。近年來臨床研究資料[20]顯示，血清中Gal-3含量的增高與發(fā)生心力衰竭的危險性呈正相關(guān)。因此，我們推測血清中Gal-3含量的增高有可能成為心肌間質(zhì)纖維化的診斷指標，但這尚需臨床研究資料的證實。

1.5 血管緊張素Ⅱ：循環(huán)中的血管緊張素Ⅱ的升高與心肌間質(zhì)纖維化的形成有明顯的關(guān)系[21]，但這項指標是否能成為心肌間質(zhì)纖維化的診斷指標尚缺乏臨床資料的支持。

1.6 多種生物標志物的聯(lián)合應(yīng)用：目前認為，心肌重構(gòu)是高血壓導(dǎo)致左心室肥厚并進而發(fā)展為舒張型心力衰竭的主要機制。Zile 等[22]對144例單純左心室肥厚患者、61例左心室肥厚合并舒張型心力衰竭患者以及241例對照者血清中反映膠原代謝和降解的標志物以及炎癥調(diào)節(jié)因子進行檢測分析，結(jié)果提示，多種生物標志物的聯(lián)合檢測對于早期診斷心肌間質(zhì)性疾病效果比較好。

2 影像學(xué)技術(shù)在心肌間質(zhì)纖維化診斷中的應(yīng)用

目前用于診斷心肌間質(zhì)纖維化的影像學(xué)技術(shù)主要有心臟磁共振成像和超聲心動成像。心臟磁共振成像能顯示出針對特定病理學(xué)的間質(zhì)化模式，被認為是檢查心肌間質(zhì)纖維化的金標準[23]。如亞心內(nèi)膜或跨纖維化沿著冠狀動脈分布者則可認為是冠狀動脈的疾??；肥厚型心肌病患者出現(xiàn)右心室插入點處的跨室間隔膜損害；高血壓性心臟病患者出現(xiàn)心臟淀粉樣變和斑塊纖維化產(chǎn)生的周圍瘢痕以及嚴重的主動脈瓣疾病。新型磁共振成像技術(shù)，如心肌T1映射目前正被使用于具體檢測彌漫性間質(zhì)纖維化[24]，同時將這種成像和特定分子標記結(jié)合在一起的前景也指日可待[25]。此外，能夠顯示損害或惡化的心臟舒張功能的超聲心動圖也有望成為早期心肌間質(zhì)纖維化診斷的臨床線索。

3 結(jié) 論

心肌間質(zhì)纖維化是慢性心臟病患者發(fā)展為心力衰竭的主要機制之一，早期發(fā)現(xiàn)和診斷心肌間質(zhì)纖維化將有助于臨床早期干預(yù)慢性心力衰竭的進程。然而，目前對于心肌間質(zhì)纖維化早期臨床診斷方法尚處在基礎(chǔ)和臨床研究階段。因此，關(guān)注和探討心肌間質(zhì)纖維化早期臨床診斷方法具有重要的臨床意義。

[1] ISHIGURO N,ITO T,OGUCHI T,et al.Relationships of matrix metal-loproteinases and their inhibitors to cartklage proteoglycan and collagen turnover and inflammation as revealed by analyses of synovial fluids from patients with rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum,2001,44 (11):2503-2511.

[2] OGATA Y,MIURA K,OHKITA A,et al.Imbalance between matrixmetalloproternase 9 and tissue inhibitor of metalloproteinases 1expression by tumor cells implicated in liver metastasis from colorectal carcinoma[J].Kurume Med J,2001,48 (3):211-218.

[3] HOASHI T,KADONO T,KIKUCHI K,et al.Differential growth regulation in human melanoma cell lines by TIMP-1 and TIMP-2[J].Biochem Biophys Res Commun,2001,288 (2):371-379.

[4] ZENG Z,SUN Y,SHU W,et al.Tissue inhibitor of metalloproteinase-3 is a basement membrane-associated prtein that is significantly decreased in human colorectal cancer[J].Dis Colon Rectum,2001,44 (9):1290-1296.

[5] GROFT LL,MUZIK H,REWCASTLE NB,et al.Differntial expression and localization of TIMP-1 and TIMP-4 in human gliomas[J].Br J Cancer,2001,85 (1):55-63.

[6] MARTOS R，BAUGH J，LEDWIDGE M，et a1.Diastolic heart failure：evidence of increased myocardial collagen turnover linked to diastolic dysfunction[J].Circulation，2007,115(7):888-895.

[7] COLLIER P,WATSON CJ,VOON V,et al.Can emerging biomarkers of myocardial remodelling identify asymptomatic hypertensive patients at risk for diastolic dysfunction and diastolic heart failure[J].Eur J Heart Fail，2011,13(10):1087-1095.

[8] MARTOS R,BAUGH J,LEDWIDGE M,et al.Diastolic heart failure:evidence of increased myocardial collagen turnover linked to diastolic dysfunction[J].Circulation，2007，115(7):888-895.

[9] QUEREJETA R,LPEZ B,GONZLEZ A,et al.Increased collagen type Ⅰ synthesis in patients with heart failure of hypertensive origin:relation to myocardial fibrosis[J].Circulation，2004，110(10):1263-1268.

[10] E1-MENYAR AA.Cytokines and myocardial dysfunction:state of the art[J].J Card Fail,2008,14 (1):61-74.

[11] YU XW,CHEN Q,KENNEDY RH,et a1.Inhibition of sarcoplasmic reticular function by chronic interleukin-6 exposure via iNOS in adult ventricular myocytes[J].J Physiol,2005,566 (Pt 2):327-340.

[12] MAREUCCI R,GORI AM,GIANNOTTI F,et a1.Markers of hypercoaguability and inflammation predict mortality in patients with heart failure[J].J Thromb Haemost,2006,4 (5):1017-1022.

[13] KALOGEROPOULOS A,GEORGIOPOULOU V,PSATY BM,et al.Inflammatory markers and incident heart failure risk in older adults:the Health ABC (Health,Aging,and Body Composition) study[J].J Am Coll Cardiol,2010,55(19):2129-2137.

[14] DEARDORFF R,SPINALE FG.Cytokines and matrix metalloproteinases as potential biomarkers in chronic heart failure[J].Biomark Med,2009,3(5):513-523.

[15] SONG X,KUSAKARI Y,XIAO CY,et al.mTOR attenuates the inflammatory response in cardiomyocytes and prevents cardiac dysfunction in pathological hypertrophy[J].Am J Physiol Cell Physiol,2010,299(6):C1256-C1266.

[16] DAMAS JK,GULLESTAD L,AUKRUST P.Cytokines as new treatment targets in chronic heart failure[J].Curr Control Trial Cardiovasc Med,2001,2 (6):271-277.

[17] WATSON CJ,LEDWIDGE MT,PHELAN D,et al.Proteomic analysis of coronary sinus serum reveals leucine-rich alpha2-glycoprotein as a novel biomarker of ventricular dysfunction and heart failure[J].Circ Heart Fail，2011,4(2):188-197.

[18] SHARMA UC,POKHAREL S,BRAKEL TJ,et al.Galectin-3 marks activated macrophages in failure-prone hypertrophied hearts and contributes to cardiac dysfunction[J].Circulation，2004，110(19):3121-3128.

[19] LIU YH,D′AMBROSIOM,LIAO TD,et al.N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline prevents cardiac remodeling and dysfunction induced by galectin-3,a mammalian adhesion/growth-regulatory lectin[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2009,296(2):H404-412.

[20] HO JE,LIU C,LYASS A,et al.Galectin-3,a marker of cardiac fibrosis,predicts incident heart failure in the community[J].J Am Coll Cardiol,2012,60(14):1249-1256.

[21] 蔡輝，胡婉英，董耀榮，等.卡托普利對壓力負荷增加大鼠心?、窈?Ⅲ型膠原的影響[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2000，21(1)：4-6.

[22] ZILE MR,DESANTIS SM,BAICU CF,et al.Plasma biomarkers that reflect determinants of matrix composition identify the presence of left ventricular hypertrophy and diastolic heart failure[J].Circ Heart Fail，2011,4(3):246-256.

[23] RUDOLPH A,ABDEL-ATY H,BOHL S,et al.Noninvasive detection of fibrosis applying contrast-enhanced cardiac magnetic resonance in different forms of left ventricular hypertrophy relation to remodeling [J].J Am Coll Cardiol，2009,53(3):284-291.

[24] ILES L,PFLUGER H,PHROMMINTIKUL A,et al.Evaluation of diffuse myocardial fibrosis in heart failure with cardiac magnetic resonance contrast-enhanced T1 mapping[J].J Am Coll Cardiol，2008,52(19):1574-1580.

[25] VANDSBURGER MH,EPSTEIN FH.Emerging MRI methods in translational cardiovascular research[J].J Cardiovasc Transl Res,2011,4 (4):477-492.