謝 樂，周 慎*，伍大華，向光紅，唐 濤，唐勁天

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙410208；2.湖南省中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院腦病科，湖南 長沙410006；3.湖南省腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南 長沙410007；4.北京大北農(nóng)科技集團(tuán)股份有限公司飼用微生物工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100192；5.清華大學(xué)工程物理系醫(yī)學(xué)物理與工程研究所，北京100084）

辣椒素是一種香草酰胺類生物堿，是辣椒的主要成分。 辣椒原產(chǎn)南美，明末傳入中國，《藥性考》描述辣椒能“溫中散寒，除風(fēng)發(fā)汗，去冷癖，行痰逐濕。 ”辣椒素最早由Thres 于1876年從辣椒果實(shí)中分離出來并為其命名， 其分子結(jié)構(gòu)式由Nelson 和Dawson 確定[1]。 辣椒素藥理作用非常廣泛，現(xiàn)代藥理學(xué)證明辣椒素具有止癢鎮(zhèn)痛[2]、減肥調(diào)脂[3]、降低血壓[4]、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)[5]、保護(hù)心腦血管和消化系統(tǒng)[6]等功效，可用于治療疼痛、關(guān)節(jié)炎、糖尿病周圍神經(jīng)病變、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛等。 而近年的研究表明辣椒素具有良好的抗癌效果[7-8]，本文就辣椒素的抗癌作用及機(jī)制試做闡述。

1 辣椒素的抗癌作用及機(jī)制

1.1 抑制癌細(xì)胞增殖

無限增殖是癌細(xì)胞的主要特點(diǎn)之一，其細(xì)胞分裂的周期可分為：DNA 合成前期（G1 期）、DNA 合成期（S 期）、DNA 合成后期（G2 期）以及細(xì)胞分裂期（M 期）。 辣椒素可通過將癌細(xì)胞限制于G1 期而抑制其增殖，達(dá)到限制腫瘤生長的目的。Kathleen C. Brown等[9]發(fā)現(xiàn)辣椒素將肺小細(xì)胞癌H69、H82、DMS53 和DMS114 細(xì)胞限定于G1 期而抑制其增殖，其機(jī)制為辣椒素上調(diào)細(xì)胞周期阻遏因子E2F4，進(jìn)而降低下游促細(xì)胞周期基因cyclin E、TS （thymidylate synthase）、cdc25A 和cdc6 的表達(dá)。 辣椒素還通過阻斷乳腺癌細(xì)胞EGFR/HER-2 信號通路，抑制其下游信號蛋白細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）以及細(xì)胞周期素D1（cyclin D1）的表達(dá)，將乳腺癌細(xì)胞限制于G0/G1期，從而抑制其增殖[10]。而另外有研究認(rèn)為辣椒素將乳腺癌MCF-7 細(xì)胞限定于S 期而抑制其增殖[11]。

1.2 誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡

凋亡是在多基因調(diào)控下由死亡信號誘發(fā)的，細(xì)胞主動的程序性死亡。 癌細(xì)胞的凋亡途徑主要有死亡受體途徑、線粒體途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑，三種途徑最終匯聚到同一通路，激活caspase-3，損傷癌細(xì)胞DNA，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[12]。

1.2.1 死亡受體凋亡途徑 死亡受體途徑又稱為膜受體途徑，其具體過程大致為：細(xì)胞表面的死亡受體與配體相結(jié)合使死亡結(jié)構(gòu)域與連接蛋白FADD結(jié)合， 進(jìn)而激活caspase-8、caspase-3， 導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。Sophie Malagarie-Cazenave 等[13]報(bào)道辣椒素與受體TRPV1 結(jié)合，依次激活死亡受體信號通路中的細(xì)胞外調(diào)解蛋白激酶（ERK）、蛋白激酶α（PKC-α）、PI3K/Akt 等因子，啟動死亡受體途徑，誘導(dǎo)前列腺癌PC-3 細(xì)胞的凋亡。 而辣椒素促進(jìn)尿路上皮癌RT4 細(xì)胞的凋亡機(jī)制是通過激活其受體TRPV1，上調(diào)凋亡相關(guān)因子Fas/CD95， 進(jìn)而啟動死亡受體途徑，誘導(dǎo)RT4 細(xì)胞的凋亡[14]。

1.2.2 線粒體凋亡途徑 有細(xì)胞“動力工廠”之稱的線粒體是細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化和ATP 形成的主要場所，為細(xì)胞的生命活動提供能量。 辣椒素通過激活線粒體途徑而致線粒體損傷誘導(dǎo)凋亡，主要機(jī)制有：（1）破壞電子傳遞和氧化磷酸化，致使ATP 產(chǎn)生受限；（2）釋放激活caspase 家族的因子，如細(xì)胞色素c（Cyt c）、凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）等；（3）降低細(xì)胞氧化還原的能力。

Ruifen Zhang 等[15]報(bào)道辣椒素能促使人胰腺癌AsPC-1 和BxPC-3 細(xì)胞的凋亡， 并且對正常胰腺細(xì)胞無影響。 此過程與氧自由基的產(chǎn)生、JNK 的激活、Bax 表達(dá)的增加、Cyt c 和AIF 的釋放以及線粒體膜的去極化相關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)灌服辣椒素對裸鼠胰腺癌細(xì)胞AsPC-1 移植瘤具有明顯的抑制作用。Chikanori Kuramori 等[16]發(fā)現(xiàn)辣椒素通過與PHB2結(jié)合并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核上， 調(diào)控p53、RB 等基因的轉(zhuǎn)錄，從而破壞線粒體形態(tài)及功能來誘導(dǎo)粒細(xì)胞性白血病細(xì)胞的凋亡。 Ranjan Maity 等[17]報(bào)道辣椒素能使小鼠腦神經(jīng)瘤2a 細(xì)胞的氧自由基的生成增加，導(dǎo)致蛋白酶（如糜蛋白酶、谷氨酰肽水解酶）功能受到抑制，并提高p27、p53 和Bax 的表達(dá)水平，激活線粒體途徑， 使線粒體膜去極化， 釋放Cyt c， 激活caspase-9 和caspase-3，誘導(dǎo)小鼠腦神經(jīng)2a 細(xì)胞的凋亡。 Amiya K 等[18]報(bào)道辣椒素在激活線粒體途徑誘導(dǎo)纖維肉瘤Meth A 和CM S5 細(xì)胞的凋亡作用，與Fas 相關(guān)因子1（FAF1）的下調(diào)相關(guān)，且沉默F(xiàn)AF1的基因能增加辣椒素的抗腫瘤效應(yīng)。 而FAF1 是新近發(fā)現(xiàn)的一種能夠增強(qiáng)Fas 基因誘導(dǎo)凋亡作用的蛋白，也是一種辣椒素受體TRPV1 相關(guān)蛋白。

1.2.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激凋亡途徑 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是蛋白質(zhì)合成和加工及鈣離子儲存的主要場所，某些應(yīng)激情況導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+平衡紊亂、錯誤折疊蛋白聚集，誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 （ERS），ERS 持續(xù)存在則將誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Sanchez A 等[19]研究表明辣椒素通過上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激調(diào)節(jié)基因GADD153/CHOP 的表達(dá)，激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑誘導(dǎo)前列腺癌PC-3 細(xì)胞的凋亡。 另外有研究稱辣椒素通過促進(jìn)神經(jīng)酰胺的聚集而激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑，誘導(dǎo)前列腺癌PC-3 細(xì)胞的凋亡[20]。 Lee MJ等[21]則發(fā)現(xiàn)辣椒素通過上調(diào)IRE1、GADD153/Chop、GRP78/Bip，激活caspase-4，進(jìn)而增加Ca2+內(nèi)流，激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑， 誘導(dǎo)人乳腺癌MCF10A 細(xì)胞的凋亡。

1.3 促進(jìn)癌細(xì)胞壞死

細(xì)胞壞死是細(xì)胞的被動死亡，來源于細(xì)胞內(nèi)外的各種損傷增加細(xì)胞膜的通透性， 致使細(xì)胞腫脹、細(xì)胞器變形， 最后細(xì)胞破裂而死亡。 Zhong-Hua Yang 等[22]在辣椒素對膀胱癌T24 細(xì)胞體內(nèi)外抑制作用的研究中發(fā)現(xiàn)辣椒素通過與TRPV1 結(jié)合，產(chǎn)生氧自由基、使線粒體膜去極化而損傷線粒體，導(dǎo)致膀胱癌T24 細(xì)胞的壞死而非誘導(dǎo)其凋亡。

1.4 抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移

癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移是癌癥患者死亡的最重要原因，所以防止癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移可以顯著降低癌癥患者的死亡率。 盡管關(guān)于癌癥轉(zhuǎn)移的研究廣泛深入開展，迄今仍沒有能有效防止癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的藥物問世。PI3-K/Akt/Rac1 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路能增加癌細(xì)胞的運(yùn)動能力，降低細(xì)胞間的黏附力，調(diào)節(jié)腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)因子及相關(guān)酶來促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。Dong-Hoon Shin等[23]報(bào)道辣椒素能通過阻斷PI3-K/Akt/Rac1 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制黑色素瘤B16-F10 細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。Young-Gi Gil 等[24]研究報(bào)道100 μmol/L 的辣椒素能使神經(jīng)膠質(zhì)瘤A172 細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力下降 （46±6.27）%， 且發(fā)現(xiàn)辣椒素能促進(jìn)A172 細(xì)胞向星形膠質(zhì)細(xì)胞分化，降低其惡性程度。

1.5 增加抗癌藥物的敏感性

有研究表明辣椒素能增加抗癌藥物的敏感性[25]，如大部分胃癌對順鉑耐藥，而辣椒素與順鉑連用能夠顯著增加癌細(xì)胞凋亡率， 且此過程與辣椒素降低Aurora-A 蛋白介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)相關(guān)[26]。人P糖蛋白（P-gp）是腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性基因MDR1編碼的一種跨膜糖蛋白，能將進(jìn)入癌細(xì)胞內(nèi)的藥物泵出細(xì)胞外，導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。 辣椒素能抑制P-gp的活性，從而增加細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，減少耐藥性的產(chǎn)生[27]。

1.6 誘導(dǎo)CTL 對癌細(xì)胞的免疫殺傷作用

腫瘤的免疫治療是繼手術(shù)、放療和化療之后的第四種腫瘤治療模式，通過激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，達(dá)到抑制或殺傷腫瘤細(xì)胞的功效。 最近研究表明辣椒素有望成為腫瘤治療的一種免疫佐劑，瘤內(nèi)注射辣椒素能顯著增加細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞（CTL）的活性，特異性殺死腫瘤細(xì)胞而對正常細(xì)胞無影響。 此過程是T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的，而辣椒素作用于基因敲除裸鼠BALB/c nu/nu（T 淋巴細(xì)胞無功能）轉(zhuǎn)移瘤模型，其抗癌效果顯著降低[28]。

1.7 改善癌細(xì)胞導(dǎo)致的機(jī)體代謝紊亂

辣椒素不但能抑制癌細(xì)胞的增殖，且能改善癌細(xì)胞導(dǎo)致的機(jī)體代謝紊亂。 P. Anandakumar 等[29-30]用enzo(a)pyrene 誘發(fā)小鼠肺癌的產(chǎn)生，導(dǎo)致一系列癌癥相關(guān)代謝紊亂，包括降低三羧酸循環(huán)中的相關(guān)酶、降低線粒體呼吸鏈相關(guān)酶、降低酶類或非酶類的抗氧化劑等。 而預(yù)先予以辣椒素（10 mg/kg）14 周后上述代謝紊亂均回到正常，充分說明辣椒素能改善癌細(xì)胞導(dǎo)致的機(jī)體代謝紊亂。

2 展望

辣椒素作為植物來源的抗癌活性成分，近年來在國內(nèi)外研究中極受重視。 辣椒素資源豐富、毒副作用小、價格低廉，且體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究表明其對多種腫瘤均具有良好的抗癌效果，表明辣椒素有望被開發(fā)為新型抗癌藥物。 但是關(guān)于辣椒素抗癌的具體分子機(jī)制尚未明確，現(xiàn)有的文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)表明辣椒素抗癌機(jī)制復(fù)雜多樣，對不同的腫瘤細(xì)胞其抗癌機(jī)制都不一樣， 且為什么辣椒素對腫瘤細(xì)胞有抑制作用，而對正常細(xì)胞的生長卻無明顯影響等等，這些問題還有待進(jìn)一步研究。

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