李 濤,樊 航,姬新穎,張 虎

(河南大學(xué)醫(yī)學(xué)院河南省抗體藥物工程實驗室,河南開封475004)

TNFAIP8家族蛋白的研究進展

李 濤,樊 航,姬新穎,張 虎*

(河南大學(xué)醫(yī)學(xué)院河南省抗體藥物工程實驗室,河南開封475004)

腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白8(Tumor necrosis factor alpha-induced protein 8,TNFAIP8)家族主要在維持免疫平衡和腫瘤的發(fā)生中起重要作用。TNFAIP8家族主要有四個成員即TNFAIP8(TIPE)、TNFAIP8L1(TIPE1)、TNFAIP8L2(TIPE2)、TNFAIP8L3(TIPE3),它們具有高度的序列同源性。在該家族中TIPE是第一個被發(fā)現(xiàn)的,它參與許多生命過程,包括細胞程序性死亡、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、腫瘤細胞的發(fā)生等。目前對于TIPE1和TIPE3的研究較少。TIPE2是新發(fā)現(xiàn)的一個蛋白,它主要是維持先天性和獲得性免疫平衡的負調(diào)控因子,目前對于TIPE2的研究主要集中在自身免疫性疾病和腫瘤的發(fā)生等方面。

腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白8、免疫反應(yīng)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、凋亡

隨著對TNFAIP8家族研究的增多,TNFAIP8家族成員的一些作用也漸漸明了。腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白8是第一個被發(fā)現(xiàn)的重要的調(diào)控因子,主要參與細胞凋亡、自身免疫性疾病、腫瘤的發(fā)生等。腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)蛋白8樣分子2(tumor necrosis factor-αinduced protein 8 like-2,TIPE2)是由美國賓夕法尼亞大學(xué)的孫宏宏教授[1]在小鼠的腦脊髓膜炎中首次發(fā)現(xiàn)的,當把TIPE2敲除后,會導(dǎo)致劇烈的炎癥反應(yīng),所以證明TIPE2是一種負性免疫調(diào)節(jié)蛋白,在天然免疫和獲得性免疫反應(yīng)中發(fā)揮負性調(diào)節(jié)作用[3]。最近,關(guān)于TIPE2的研究主要集中在自身免疫性疾病和腫瘤的發(fā)生等方面。

1 TNFAIP8家族的特點

1.1 TNFAIP8家族的結(jié)構(gòu)特點

TNFAIP8家族的成員具有高度同源性的序列,它們都含有一個死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域(death effector domain,DED),該結(jié)構(gòu)域在TNFAIP8核酸序列的氨基末端,通過Fas和其他死亡受體結(jié)合調(diào)節(jié)細胞凋亡,而在羧基末端缺少半胱氨酸蛋白酶。2003年, Tibbetts等人發(fā)現(xiàn)維持免疫平衡的一部分蛋白含有死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域[2],而TNFAIP8家族成員之一——TIPE2也是維持免疫平衡的調(diào)節(jié)因子。2002年,首次發(fā)現(xiàn)了TIPE2基因[5],對小鼠和人的TIPE2序列在小鼠和人的數(shù)據(jù)庫中對比得出,小鼠的TIPE2在第3號染色體上(3f1-3f3),人的TIPE2在第一號染色體上(1q21.2-1q21.3)[3]。利用BLAST同源序列搜索項目發(fā)現(xiàn),TIPE2含有一個由184個氨基酸組成的開放性閱讀框架,人TIPE2與小鼠TIPE2的氨基酸序列有94%的相似性[3],人TIPE2與TIPE有53%的相同性和78%的相似性[6]。通過對TIPE2核酸序列的比對,發(fā)現(xiàn)其與含有死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域的蛋白(cFLIP DEDⅠ,cFLIP DEDⅡ,caspase8DEDⅠ, caspase8DEDⅡ)有不同程度的相同性和相似性[3]。通過NPS網(wǎng)絡(luò)蛋白序列分析測定,TIPE2也具有6個保守的α-螺旋結(jié)構(gòu)[4]。值得注意的是,2009年, zhang等人,利用χ射線衍射儀分析了TIPE2蛋白的高分辨率晶體結(jié)構(gòu),發(fā)現(xiàn)TIPE2含有的DED結(jié)構(gòu)域與普通的不同,它含有一個位于蛋白中心的巨大疏水性腔,zhang等人[7]提出假設(shè),此疏水腔可能會結(jié)合一些輔助性因子來維持結(jié)構(gòu)的平衡和發(fā)揮相應(yīng)的作用,TIPE2的這些特性對于理解TIPE2的功能是非常重要的。

1.2 TNFAIP8家族的分布情況

TIPE在正常人大部分組織中都有表達,在與免疫有關(guān)的組織包括脾臟、胸腺、甲狀腺、骨髓中是高表達的,在實質(zhì)性器官包括卵巢、腎臟、肺、心臟、腦、睪丸、骨骼肌中的表達量較低。TIPE在各種腫瘤細胞中都有所表達,比如乳腺癌、食管鱗狀細胞癌、腎癌、白血病、肺癌、結(jié)腸癌等惡性腫瘤。在自身免疫性疾病——糖尿病腎臟中也可以檢測到TIPE的m RNA。另外,血管內(nèi)皮細胞包括主動脈內(nèi)皮細胞和冠狀動脈內(nèi)皮細胞,通過TNF-α刺激或NF-κB(nuclear factor kappaB,NF-κB)活化誘導(dǎo)后,也能檢測到TIPE[8]。

通過Northen blot,在正常小鼠的胸腺、脾臟、淋巴結(jié)和小腸中能檢測到TIPE2,而在肝臟、心臟、肌肉組織、睪丸、脊髓和腦組織中檢測不到。在自身免疫腦脊髓炎(EAE)小鼠的脊髓中能檢測到高水平的TIPE2m RNA。在含有淋巴組織的肝臟、皮膚和結(jié)腸中檢測到微弱的TIPE2m RNA。另外,在巨噬細胞、B細胞和T細胞的各個發(fā)育階段都表達TIPE2;T細胞系EL-4和兩種巨噬細胞系RAW264.7、Wehi274.1中也表達TIPE2。但是成纖維細胞NIH3T3和骨髓瘤細胞不表達TIPE2;用TNF-α刺激后,在成纖維細胞中檢測到了TIPE2m RNA。所以,TIPE2主要在淋巴細胞和骨髓細胞中表達,但其他一些細胞受TNF-α刺激后也可以表達[3]。

2 TIPE的生物學(xué)功能

2.1 TIPE與細胞凋亡的關(guān)系

2004年Kumar等人[9]發(fā)現(xiàn)TIPE是細胞凋亡的調(diào)控因子,它和其他的凋亡調(diào)控因子一樣,含有一個死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域(DED),能抑制Caspase介導(dǎo)的細胞凋亡。有實驗表明,構(gòu)建TIPE過表達質(zhì)粒載體,然后轉(zhuǎn)染至Hela(人宮頸癌細胞)中,與未轉(zhuǎn)染的Hela細胞相對比,利用流式細胞儀檢測Hela細胞的凋亡,發(fā)現(xiàn)未轉(zhuǎn)染的Hela細胞的亞G1期細胞數(shù)量是增加的,而TIPE過表達的Hela細胞可促使細胞由G1期向S期轉(zhuǎn)變,所以TIPE過表達促進了細胞的生存,由此證明,TIPE是細胞凋亡的負性調(diào)控因子。2010年,Woodward等人[10]指出,TIPE在糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的胸腺細胞的凋亡中發(fā)揮了重要的作用。糖皮質(zhì)激素主要由腎上腺細胞分泌,但胸腺細胞也可以分泌糖皮質(zhì)激素,在胸腺中糖皮質(zhì)激素主要維持胸腺內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,參與T細胞的分化發(fā)育過程[11]。T細胞主要是在胸腺中分化發(fā)育的,其發(fā)育階段有CD2+ CD5+CD4-CD8-(double negative cell,DN)、CD2+ CD5+CD4+CD8+(double positive cell,DP)、CD4 +和CD8+(single positive cell,SP)三個階段。為了驗證TIPE與T細胞的生長發(fā)育之間的關(guān)系,提取了不同發(fā)育階段的T細胞的RNA,并反轉(zhuǎn)錄成cDNA,進行熒光定量PCR分析,發(fā)現(xiàn)CD4+CD8+雙陽性T細胞中TIPE的表達量是明顯升高的[10]。這就說明TIPE在T細胞的分化發(fā)育過程中發(fā)揮了十分重要的作用。為了更深一層次的揭示TIPE與胸腺細胞凋亡的關(guān)系,利用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體在胸腺細胞中過表達TIPE,可以觀察到大部分胸腺細胞發(fā)生了凋亡,而存活的細胞數(shù)量明顯減少[10]。另一方面,在胸腺細胞中用sh RNA沉默TIPE基因,結(jié)果由糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的T細胞的凋亡減少了。因此,在胸腺細胞中,TIPE對糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的T細胞的凋亡起著關(guān)鍵性作用。

一系列的試驗證明,TIPE參與了細胞的凋亡,那么它是通過何種途徑來發(fā)揮作用的呢?TIPE是一種抗凋亡基因,是轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的誘導(dǎo)劑。有實驗表明,TNF-α刺激或NF-κB活化能夠促進TIPE的表達,反過來使TIPE表達后,又能夠抑制凋亡激酶Caspase-8和Caspase-3的活化,進而阻止凋亡的發(fā)生,間接的促進了細胞的存活[9]。為了更準確的確定NF-κB與TIPE之間的關(guān)系,利用NF-κB的抑制劑IκBα抑制NF-κB的作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn),TNF-α誘導(dǎo)的TIPE m RNA的表達量是降低的,在沒有NF-κB活性的細胞中,TIPE抑制了TNF-α誘導(dǎo)產(chǎn)生的凋亡。COUP-TFI(chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor I)蛋白是類固醇/甲狀腺激素受體超家族的成員,編碼該蛋白的基因有3個: COUP-TFI(Nr2f1或EAR3),COUP-TFII(Nr2f2或ARP1)和COUP-TFIII(Nr2f6或EAR2)[12]。該蛋白無論是在胎兒還是在成年時期都發(fā)揮了巨大的作用,在胎兒發(fā)育特別是在神經(jīng)發(fā)育和血管發(fā)育中具有獨特的作用,并有可能參與了成人器官代謝穩(wěn)定的病理生理過程。2008年,Zhang等人[13]利用親和層系技術(shù)證明,TIPE能與COUP-TFI結(jié)合,然后作用于COUP-TFI靶基因的啟動子。有實驗表明,TNF-α誘導(dǎo)的TIPE可以解除COUP-TFI對相應(yīng)啟動子的抑制作用,由此可以看出,TIPE和COUP-TFI之間的相互作用和作用方式在TNF-α誘導(dǎo)凋亡的信號通路中發(fā)揮了重要的作用。2010年,Laliberte等人[14]報道,TIPE作為Gαi(Galpha(i),抑制型G蛋白的α亞單位)的新的效應(yīng)器,可以降低細胞的死亡誘導(dǎo)細胞的轉(zhuǎn)化。TIPE與Gai3的作用信號較強,所以TIPE優(yōu)先于活化的Gai3蛋白結(jié)合。TIPE通過與D2S(多巴胺受體短型)受體結(jié)合在細胞凋亡中發(fā)揮重要的作用,在Balb-D2S細胞中,D2S受體的激活抑制了TNF-α誘導(dǎo)的細胞凋亡。TIPE參與到D2S調(diào)控的細胞轉(zhuǎn)化過程中,如果敲除TIPE基因,阿撲嗎啡誘導(dǎo)的細胞轉(zhuǎn)化被完全阻斷[13]。所以,TIPE通過與Gai結(jié)合形成復(fù)合物,在細胞凋亡和細胞轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮了重要的作用,但是具體機制還不明了。

2.2 TIPE與腫瘤的關(guān)系

大量實驗表明,TIPE對腫瘤細胞的生長和增殖均具有調(diào)節(jié)作用。在大部分腫瘤細胞中,TIPE的表達量都是升高的。利用免疫組織化學(xué)的方法證明, TIPE在食管鱗癌細胞(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)中的表達是升高,且表達量越高,患者的生存率就越低。把TIPE沉默后,發(fā)現(xiàn)促進ESCC的凋亡并抑制了其增殖[15]。TIPE是一種抗凋亡基因,與凋亡基因FASTKD2、BNIP3L一起,維持著人臍帶瓦頓膠質(zhì)干細胞(Human Wharton's Jelly Stem Cells,HWJSC)生存能力的動態(tài)平衡。試驗表明,人臍帶瓦頓膠質(zhì)干細胞在細胞分化的第五和第六階段的生存能力最強,所以,通過干涉凋亡基因和抗凋亡基因之間的關(guān)系來影響人臍帶瓦頓膠質(zhì)干細胞的生存能力,以達到臨床治療疾病的目的[16]。在腎臟中,無論在基因水平還是在蛋白水平,都能檢測到TNFAIP8家族成員的mRNA。在糖尿病腎臟中,TIPE顯著增加,TIPE的上調(diào)主要和系膜細胞中葡糖糖含量升高有關(guān),和腎小囊臟層細胞無關(guān)。TIPE的表達與細胞的增殖有關(guān),調(diào)節(jié)此關(guān)系的是NADPH氧化酶介導(dǎo)的信號通路。但是在高糖的情況下腎小球系膜細胞和腎小囊臟層細胞中并沒有檢測到TIPE2的含量升高。就目前的研究結(jié)果來看,只能確定的是,TNFAIP8家族與糖尿病、腎病有關(guān),并第一次證明了TIPE與細胞增殖有關(guān)是通過NADPH氧化酶介導(dǎo)的信號通路來完成的[17]。

TIPE是轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的誘導(dǎo)劑、抗凋亡基因和致癌性分子。在乳腺癌和腎癌中,通過檢測癌組織和相應(yīng)癌旁組織中的TIPE蛋白的表達量,發(fā)現(xiàn)TIPE蛋白在癌組織中的表達量明顯比癌旁組織中的高[18]。為了研究TIPE與腫瘤細胞的生長和增殖之間的關(guān)系,把TIPE過表達質(zhì)粒轉(zhuǎn)染到人類乳腺癌MDA-MB 435細胞中,并篩出穩(wěn)定表達株,發(fā)現(xiàn)TIPE影響了MDA-MB 435細胞的形態(tài)和生長速度。在高倍顯微鏡下可見TIPE過表達的MDA-MB 435細胞變成不同梭型,并呈游走性生長[18]。評價腫瘤細胞的惡性程度和惡性發(fā)展的一個重要指標是腫瘤細胞的運動能力[12]。通過檢測TIPE過表達的MDA-MB 435細胞的運動能力發(fā)現(xiàn),其遷移能力大大提高了。由此,TIPE過表達可促進MDA-MN 435細胞的生長、增殖,提高其遷移能力。相反,Zhang等[13]利用siRNA(small interference RNA)沉默掉類風濕關(guān)節(jié)炎滑膜液中成纖維細胞中的TIPE基因,發(fā)現(xiàn)細胞凋亡增加,與新陳代謝有關(guān)的基因基質(zhì)金屬蛋白酶1(matrix metalloproteinase-1,MMP-1)和基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)的表達降低了。為了驗證TIPE在體內(nèi)是否能促進腫瘤細胞的生長,把過表達TIPE的MDA-MB 435細胞注射到無胸腺小鼠體內(nèi),與陰性對照組比較,過表達TIPE的MDA-MB 435細胞在小鼠體內(nèi)生長速度加快,腫瘤體積也明顯增大。所以,TIPE無論在體內(nèi)還是在體外,都能促進腫瘤細胞的生長。

為了驗證TIPE可以增加腫瘤細胞的侵襲能力,分別在體內(nèi)和體外都做了腫瘤細胞的侵襲試驗。在體外,將TIPE過表達質(zhì)粒和空載體分別成功地轉(zhuǎn)染到MDA-MB 435細胞中,在基質(zhì)膠侵襲檢測試驗中發(fā)現(xiàn),TIPE過表達的MDA-MB 435細胞的侵襲力明顯增強[19];在體內(nèi),分別把TIPE過表達的MDAMB 435細胞和轉(zhuǎn)染空載體的MDA-MB 435細胞注射到無胸腺小鼠體內(nèi),70 d后,過表達TIPE組的小鼠病死,而對照組小鼠仍健康。經(jīng)解剖發(fā)現(xiàn),實驗組小鼠均可見腫瘤肺轉(zhuǎn)移,且腫瘤替換了大部分肺組織。所以,TIPE過表達無論在體內(nèi)還是在體外,均可增加腫瘤細胞的侵襲力。有實驗證明,TIPE在非小細胞肺癌中的表達量是升高的,且TIPE的表達水平與腫瘤的進程、腫瘤的侵襲力密切相關(guān)。TIPE的表達水平越高,患者的預(yù)后越差,過表達TIPE能促進肺癌的發(fā)展[20]。相反,利用siRNA把TIPE沉默后,觀察對A549和H1299肺癌細胞的影響,發(fā)現(xiàn)細胞的生長速度和侵襲力明顯降低了。所以,TIPE過表達可以刺激腫瘤細胞的生長,沉默后可移植腫瘤細胞的生長,降低侵襲力。TIPE的表達水平又可能成為評價非小細胞肺癌惡性程度的一個指標,將來可能成為治療腫瘤的一個新靶點[11]。

3 TIPE1的生物功能

TIPE1屬于TNFAIP8家族的成員之一,它可以調(diào)控細胞的死亡,主要分布在腦組織、肝組織、肌肉組織、生殖細胞、各種上皮細胞特別是具有分泌功能的細胞中表達,而在成熟的T、B淋巴細胞中不表達。然而在人的B淋巴細胞系HMY2、CIR和鼠的T細胞系EL4中能檢測到TIPE1蛋白。另外,在人類大多數(shù)腫瘤細胞中能檢測到高水平的TIPE1的m RNA。這些結(jié)果表明,TIPE1主要參與細胞的分泌和腫瘤的發(fā)生等過程,并不參與免疫反應(yīng)的過程[21]。

4 TIPE2的生物功能

4.1 TIPE2與免疫反應(yīng)

人體能免受病原體的侵害,大都得益于免疫系統(tǒng)功能的發(fā)揮。當機體受到大量外來抗原的攻擊時,免疫系統(tǒng)就會產(chǎn)生特異性抗體與相應(yīng)抗原結(jié)合,而發(fā)揮一系列的免疫反應(yīng),最終將病原體清除干凈,以保持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。免疫反應(yīng)的強度和持續(xù)時間是受到嚴格控制的,因為不受控制的免疫反應(yīng)能導(dǎo)致組織的嚴重損傷和機體的死亡。所以,免疫系統(tǒng)的動態(tài)平衡是非常重要的。免疫系統(tǒng)平衡的維持需要多種機制的參與,包括免疫細胞的激活和凋亡的調(diào)節(jié)[22]。免疫平衡的維持至少需要兩類分子:一類是限制免疫細胞的激活和增生的分子,包括抑制轉(zhuǎn)化生長因子--β(transforming growth factorβ,TGF-β)、白介素-10 (interleukin 10,IL-10)、抗原受體和Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)信號的負調(diào)控因子—細胞毒性T淋巴抗原-4(T lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4))和IκB、抑制性轉(zhuǎn)錄因子3(forkhead/ winged helix transcription factor 3,FOXP3)[23]。另一類是調(diào)控細胞凋亡的因子,包括Bax、Fas、Bim、Caspase-8和Caspase-10[24]。當這些因子在免疫系統(tǒng)中耗盡時,免疫動態(tài)平衡就會被打破,引起嚴重的疾病發(fā)生,甚至引起機體的過早死亡[25]。新基因TIPE2是由美國賓夕法尼亞大學(xué)的孫宏等[3]在小鼠腦脊髓膜炎中首次發(fā)現(xiàn),是先天性和獲得性免疫反應(yīng)的負調(diào)控因子。

在體內(nèi),為了證明TIPE2在免疫反應(yīng)中的作用,制備了TIPE2基因敲除小鼠,發(fā)現(xiàn)TIPE2敲除小鼠出生時發(fā)育正常,但兩個月后會出現(xiàn)體重減輕、脾大、白細胞增多和多器官炎癥等慢性疾病的癥狀。在小鼠的肺、肝臟和腸等多個器官中,檢測到大量的單核細胞,在TIPE2敲除小鼠的血液中,檢測到炎癥因子IL-1,IL-6,IL-12,IL-10和TNF-α的含量是升高的。為了更進一步研究TIPE2對免疫系統(tǒng)的影響,用淋巴細胞性腦膜炎病毒(lymphocytic choriomeningitis virus,LCMV)感染TIPE2敲除小鼠,發(fā)現(xiàn)TIPE2敲除小鼠的CD4+和CD8+的T細胞免疫應(yīng)答與同窩對照組小鼠相比被顯著放大了。使用完全Freud佐劑卵蛋白(OVA)免疫TIPE2敲除小鼠,產(chǎn)生的抗體水平與同窩對照組小鼠相同。這就說明,TIPE2敲除小鼠的細胞免疫受到了極大破壞,而并不影響體液免疫。在TIPE2過表達的造血細胞中,活化標志物CD69和干擾素-γ(interferon-γ,IFN-γ)的表達是顯著降低的,細胞的有絲分裂也同樣降低了,這些結(jié)果表明,TIPE2能抑制TCR介導(dǎo)的T細胞的活化。當給TIPE2敲除小鼠注射低劑量的脂多糖(LPS),誘導(dǎo)敗血癥,與對照組小鼠相比,TIPE2敲除小鼠的感染性休克發(fā)生迅速并急劇惡化,IL-1B、IL-6和IL-12P40顯著增加,這就表明,TIPE2能預(yù)防感染性休克的發(fā)生。

TIPE2敲除后影響的大多數(shù)細胞因子是TCR和TLR兩種信號途徑下游的靶點。TIPE2敲除后可以放大c-jun氨基末端激酶(c-jun amino-terminal kinase,JNK)和p38途徑,增強NF-κB的核轉(zhuǎn)移,Iκ B的磷酸化。在敲除TIPE2的巨噬細胞中,用脂多糖(LPS)刺激后15～60 min可以觀察到JNK的活化和p38的磷酸化,而對ERK的磷酸化沒有太大的影響。這些數(shù)據(jù)表明,TIPE2是NF-κB、JNK和p38途徑的負調(diào)控因子。TIPE2的作用位點有可能位于有絲分裂活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)途徑和NF-κB途徑的上游區(qū)域。利用免疫共沉淀檢測到TIPE2可以與Caspase-8結(jié)合,調(diào)節(jié)Caspase-8的功能。Caspase-8還可以通過調(diào)節(jié)NF-κB信號途徑影響拎包細胞和骨髓的活化[26,27]。用Caspase-8抑制因子阻止Caspase-8的活性可以阻止IkBa的磷酸化。為了驗證TIPE2在其中發(fā)揮的作用,在敲除TIPE2的RAW264.7巨噬細胞中用Caspase-8抑制因子阻止了Caspase-8的活性,發(fā)現(xiàn)敲除TIPE2可以引起的高反應(yīng)性被顯著降低,且上清中的IL-6的水平也是顯著降低的,這些都表明ITPE2可以通過酶活性的Caspase-8來阻止NF-κB的活性[28]。Caspase-8是凋亡啟動因子,TIPE2在其介導(dǎo)的凋亡過程中發(fā)揮了一定的作用。用抗-CD3抗體反復(fù)刺激T細胞,在敲除TIPE2時可以導(dǎo)致CD4 +和CD8+T細胞的死亡。在敲除TIPE2的T細胞系EL-4中,Fas L介導(dǎo)的凋亡被阻止。相反,在EL-4細胞中,TIPE2的過表達可增強Fas L介導(dǎo)的凋亡。但TIPE2的信號途徑還有待于進一步研究。

4.2 TIPE2與疾病的關(guān)系

許多疾病的發(fā)生都與免疫系統(tǒng)的失衡有關(guān),所以最近研究了TIPE2與疾病的關(guān)系。Li等[29]檢測了39例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者和35例健康人外周血單個核細胞TIPE2的表達,發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者外周血單個核細胞中TIPE2的表達量是降低的,且血清中炎癥因子IL-6、IL-12及IFN-γ的量是顯著增加的。這就表明,TIPE2表達可能參與了系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病理過程。另外有報道[30],通過檢測動脈粥樣硬化小鼠(ApoE-/-)的主動脈中TIPE2的水平,發(fā)現(xiàn)在TIPE2在無斑塊期(8周)、斑塊早期(16周)及斑塊中晚期(24周)的表達均明顯高于健康對照組,但在斑塊不同時期,TIPE2的表達無明顯差異。最近研究表明,TIPE2在慢性乙肝患者外周血單個核細胞中的表達量與正常健康人相比是降低的,在治療后表達水平顯著升高,另外TIPE2的水平可以反映肝細胞的損傷程度,TIPE2的m RNA水平與反映肝細胞損傷程度的參數(shù)ALT呈負相關(guān)。TIPE2可能通過影響機體的免疫系統(tǒng)參與慢性乙型肝炎的病程發(fā)展。

5 小結(jié)

TNFAIP8家族參與了許多生物過程,和疾病的發(fā)生與發(fā)展有著非常密切的聯(lián)系。就目前的研究結(jié)果來看,它們的作用機制還不清楚。關(guān)于TIPE的研究,目前主要集中在細胞凋亡等方面,但具體的調(diào)節(jié)過程和分子機制仍需要深入探討。TIPE2是維持免疫平衡的重要因子,其對免疫系統(tǒng)的作用機制亟待解決。研究TNFAIP8家族的生物學(xué)功能為將來自身免疫性疾病、腫瘤和炎性疾病的預(yù)防和治療提供新的途徑。

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[責任編輯 段金卯]

The recent studies on the TNFAIP8 family

LI Tao，JI Xin-Ying and ZHANG Hu*
（Henan Provincial Key Engineering Laboratory for Antibody Drugs，Henan University School of Medicine，Kaifeng，Henan 475004，China）

Tumor necrosis factor alpha-induced protein 8（TNFAIP8）play a key role in immune homeostasis and tumor pathogenesis.TNFAIP8 family has 4 members with high homology including TIFAIP8（TIPE），TNFAIP8L1（TIPE1），TNFAIP8L2（TIPE2）and TNFAIP8L3（TIPE3）.TIPE was the first member to be found in family，involving in several life processes，such as cellular programmed death，signaling，the pathogenesis of tumor cells. Currently only a few studies were done on TIPE1 and TIPE3.TIPE2 was a novel protein which was a negative factor mainly functioning for homeostasis in innate and acquired immunity.At present the focus for TIPE2 was on the autoimmune diseases and cancer.

tumor necrosis factor alpha-induced protein 8，immunity，signaling，apoptosis

R544.1

A

1672-7606(2014)04-0295-06

2014-09-12

國家自然科學(xué)基金面上項目(81071327,81270142);河南省科技廳國際合作項目(11430051026);河南省科技廳重點攻關(guān)項目(11430051026);河南大學(xué)2011年度大學(xué)生創(chuàng)新性實驗計劃校級項目(1018027652)。

李濤(1964-),女,陜西蒲城人,實驗師,從事醫(yī)學(xué)檢驗和生物醫(yī)學(xué)科研工作。

*通訊作者:姬新穎,(1963-),男,河南開封人,博士,教授,碩士生導(dǎo)師,從事分子生物學(xué)教學(xué)與科研工作。