何 濤，陳 麗

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心內(nèi)科，四川 南充 637000)

心室重構(gòu)(ventricular remodeling，VR)是指心室由于心肌損傷或負(fù)荷增加所產(chǎn)生的大小、形狀、室壁厚度和組織結(jié)構(gòu)等一系列變化，是病變修復(fù)和心室整體代償及繼發(fā)的病理生理反應(yīng)過程，最終會(huì)損害心臟功能，促使心血管事件發(fā)生，導(dǎo)致病死率的升高，為心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。逆轉(zhuǎn)VR是目前心血管疾病治療的重要課題[1]。近年來，出現(xiàn)了許多關(guān)于抑制或改善VR的研究，并提出了許多對(duì)逆轉(zhuǎn)有效的藥物和非藥物治療方法。

1 改善心室重構(gòu)的藥物治療

1.1 神經(jīng)內(nèi)分泌阻滯劑

1.1.1 β-受體阻滯劑 β-受體阻滯劑很早就被提出對(duì)抑制VR有益。目前較多用于治療慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)的有美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛。研究顯示β-受體阻滯劑對(duì)于交感活性增強(qiáng)和血中兒茶酚胺類濃度的增加有對(duì)抗作用，不僅能降低血壓，而且能防止甚至逆轉(zhuǎn)CHF患者的VR，阻斷交感激活所引起的CHF的惡性循環(huán)[2]。不同特征β受體阻滯劑對(duì)預(yù)后也有差異，用非選擇性β1阻滯劑卡維地洛比用選擇性β1阻滯劑美托洛爾顯示出更好的療效[3-4]。β受體阻滯劑與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)聯(lián)合應(yīng)用比單一用藥療效更佳[4]。研究證實(shí)無論是否有缺血因素存在，β-受體阻滯劑都能夠降低左室收縮功能障礙CHF患者的發(fā)病率和病死率。

1.1.2 ACEI與血管緊張素受體拮抗劑(angiotensinreceptorblocker，ARB) 在血管緊張素Ⅱ(Angiotensin Ⅱ，AngⅡ)的作用下，心肌的成纖維細(xì)胞分泌更多基質(zhì)蛋白，血管緊張素Ⅱ1型受體(angiotensin type 1 receptor，AT1受體)與Ang II結(jié)合后，使心肌細(xì)胞分泌的轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)增加，進(jìn)而通過TGF-β/Smads信號(hào)通路使心肌發(fā)生肥厚和纖維化。臨床試驗(yàn)證明，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiontensin-aldosterone system，RAAS)的藥物有確切的抑制心室重構(gòu)作用，無論是ACEI還是ARB均證實(shí)有效，但兩者作用于RAAS的不同部位。ACEI改善和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的主要機(jī)制包括降低心室前、后負(fù)荷，抑制交感神經(jīng)活性；抑制Ang II增加；抑制醛固酮誘導(dǎo)的心肌肥厚和間質(zhì)的纖維化。這是目前所知對(duì)左室肥厚逆轉(zhuǎn)最有效的藥物，并能改善左室舒張功能。ARB直接作用于AT-1受體，對(duì)左室肥厚逆轉(zhuǎn)和舒張功能的改善有效。使用ACEI或ARB，所獲得益處已獲得公認(rèn)，都能降低心血管死亡、心肌梗死再發(fā)以及因心衰住院的聯(lián)合終點(diǎn)發(fā)生率，但患者對(duì)ARB有更好的耐受性，其明顯減少咳嗽和血管性水腫[5]。

1.1.3 醛固酮受體拮抗劑 研究證明，心肌組織中，除存在AngⅡ受體外，還有大量醛固酮受體。在應(yīng)用ACEI和ARB的過程中，會(huì)出現(xiàn)血漿醛固酮水平在短期內(nèi)下降，長期治療后仍然增高的現(xiàn)象，即醛固酮逃逸現(xiàn)象。這種現(xiàn)象可能的機(jī)制為醛固酮產(chǎn)生于血管緊張素非依賴途徑，如心、腦、血管產(chǎn)生途徑；除AngⅡ外，其他因素如內(nèi)皮素、血鉀、5-羥色胺等均可以刺激醛固酮的分泌。醛固酮通過其受體直接介導(dǎo)心肌重構(gòu)(心肌細(xì)胞肥大、心肌細(xì)胞外基質(zhì)膠原增加及纖維化)，使左室容積重量增加，心房利鈉肽、腦鈉肽及血漿Ⅲ型膠原增加，損害心肌泵血功能。RALES試驗(yàn)共入選了1 663例患者，這些患者左室射血分?jǐn)?shù)≤35%，紐約心功能分級(jí)為Ⅲ級(jí)(在過去的6個(gè)月時(shí)間心功能甚至達(dá)到Ⅳ級(jí))，他們根據(jù)在原有治療方案(包括利尿劑、ACEI(95%)和地高辛(74%))基礎(chǔ)上隨機(jī)加用螺內(nèi)酯(25～50 mg，每日1次)治療或是安慰劑分為兩組。在進(jìn)行這個(gè)試驗(yàn)之前，臨床上只有11%的心衰患者加用了β受體阻滯劑。隨訪2年，這些患者的死亡相對(duì)危險(xiǎn)下降30%，因心衰惡化住院率下降35%[6]。該試驗(yàn)奠定了醛固酮受體拮抗劑在重度心衰治療中的地位。研究顯示急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)后左室功能不全患者在服用ACEI和β-受體阻滯劑的基礎(chǔ)上加用醛固酮受體拮抗劑依普利酮可明顯降低病死率和心血管病死率[7]。目前螺內(nèi)酯已作為標(biāo)準(zhǔn)治療藥物列入心衰治療指南中[8]。

1.1.4 腎素抑制劑 腎素抑制劑從源頭阻斷RAAS，能更徹底地阻斷RAAS活性，理論上其延緩或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)比ACEI或ARB更有利[9]。阿利吉侖是美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)為治療高血壓的新藥。阿利吉侖和ACEI或ARB聯(lián)用比單獨(dú)使用ACEI或ARB能更好地阻斷RAAS，降低血漿腎素水平，更穩(wěn)定的控制血壓[10]。Lastra等[11]研究發(fā)現(xiàn)，阿利吉侖可以通過降低體內(nèi)骨骼肌組織中AngⅡ、AT1受體和鹽皮質(zhì)激素的表達(dá)，抑制氧化應(yīng)激、纖維化和改善線粒體的功能。Robert等[12]進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，阿利吉侖有利于減少雙轉(zhuǎn)基因(表達(dá)腎素和Ang)小鼠心律失常發(fā)生率、巨噬細(xì)胞滲透率和心肌纖維化，改善VR。作為RAAS系統(tǒng)藥物中的新成員，阿利吉侖的臨床應(yīng)用還剛剛起步，這個(gè)全新一類的直接腎素抑制劑的臨床試驗(yàn)的公布是值得我們期待的[13-14]。

1.2 減輕心臟負(fù)荷的藥物

1.2.1 利尿劑 在利尿劑研究中，患者短期應(yīng)用可降低頸靜脈壓，減輕肺充血、周圍水腫和體重；中期應(yīng)用可以提高心功能，改善癥狀和運(yùn)動(dòng)耐力；長期應(yīng)用可降低前、后負(fù)荷，提高活動(dòng)耐量。單獨(dú)應(yīng)用可引起RAAS活性提高，難以維持療效，故須與ACEI、ARB或β受體阻滯劑聯(lián)合使用。吲達(dá)帕胺(indapamide，Ind)能顯著改善AMI患者的左室收縮及舒張功能，逆轉(zhuǎn)AMI后VR[15]。Ind逆轉(zhuǎn)VR的機(jī)制與其利尿和擴(kuò)張血管降低心臟負(fù)荷有關(guān)，從而減輕細(xì)胞的拉長，進(jìn)一步抑制c-fos基因表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞釋放AngⅡ。Ind逆轉(zhuǎn)VR的確切機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

1.2.2 鈣通道阻滯劑 鈣通道阻滯劑抗心肌細(xì)胞凋亡，作用可能與逆轉(zhuǎn)細(xì)胞內(nèi)鈣離子超負(fù)荷、抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子依賴的DNA酶活性及抑制組織RAAS激活有關(guān)。鈣拮抗劑的作用機(jī)制包括：①改善舒張?jiān)缙诳焖俪溆δ?，而基本上不影響等壓舒張功能；②降低后?fù)荷；③左室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)逆轉(zhuǎn)后其收縮功能不影響，甚至還可以得到改善；④維拉帕米和硫氮卓酮還可以減少室性心率失常。研究表明，在20周自發(fā)性高血壓大鼠中，與ACEI比較，鈣通道阻滯劑可顯著減少心肌肥厚[16]。鈣通道阻滯劑拉西地平可能通過降低鈣網(wǎng)蛋白及細(xì)胞凋亡效應(yīng)分子-12的表達(dá)及減少心肌細(xì)胞的凋亡干預(yù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的壓力負(fù)荷所致高血壓大鼠心肌肥厚的信號(hào)通路，從而通過改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)揮對(duì)心臟的保護(hù)作用。鈣通道阻滯劑西尼地平還可通過減少TGF-β和成纖維細(xì)胞生長因子等改善VR[17]。

1.2.3 新型血管擴(kuò)張藥和硝酸酯類藥物 心臟功能不全時(shí)，機(jī)體啟動(dòng)一系列代償機(jī)制如交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS系統(tǒng)來維持心臟泵血功能，以此維持心腦等重要器官的血液供應(yīng)，但是這些系統(tǒng)的過度激活會(huì)引起血管收縮、水鈉潴留并加重心臟的前后負(fù)荷等。機(jī)體為了拮抗上述神經(jīng)內(nèi)分泌因子對(duì)心臟的毒性作用，通過增加緩激肽、腦鈉肽等內(nèi)源性利鈉肽的分泌來對(duì)抗，但是在心力衰竭發(fā)生發(fā)展過程中利鈉肽系統(tǒng)對(duì)于心臟的保護(hù)作用通常不足以與前者對(duì)抗[18]。目前臨床應(yīng)用的腦鈉肽有重組人腦利鈉肽 (新活素) 、奈西立肽等藥物，可迅速有效改善心力衰竭患者的血流動(dòng)力學(xué)，而且可部分降低神經(jīng)內(nèi)分泌因子對(duì)心臟的毒性作用，降低患者的住院率。其主要作用是擴(kuò)張動(dòng)脈和靜脈降低心臟前后負(fù)荷從而使心排出量增加，抑制轉(zhuǎn)化生長因子誘導(dǎo)的心肌纖維化及炎癥因子基因的表達(dá)上調(diào)，從而逆轉(zhuǎn)VR。通過抑制神經(jīng)內(nèi)分泌因子的激活及交感神經(jīng)的興奮，擴(kuò)張腎小球的入球小動(dòng)脈，抑制近曲小管對(duì)鈉的吸收，使腎小球?yàn)V過率和鈉排泄量增加，產(chǎn)生明顯的利鈉排尿作用。實(shí)驗(yàn)研究已取得一定的進(jìn)展，但臨床使用仍需多中心隨機(jī)雙盲的大規(guī)模研究證實(shí)。硝酸酯類藥物能降低CHF患者的左室充盈壓、增加心輸出量、改善臨床癥狀、提高運(yùn)動(dòng)耐力，同時(shí)能抑制異常心肌細(xì)胞和血管細(xì)胞的生長，減輕VR。Latini等[19]發(fā)現(xiàn)，在心梗后36 h內(nèi)單硝酸異山梨酯加ACEI比安慰劑加ACEI更能減少AMI患者左心室收縮末期容積，同時(shí)更有利于左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fractions，LVEF) 的改善。

1.3 其它藥物

1.3.1 他汀類藥物 他汀類藥物改善VR的作用機(jī)制可能為：①改善血管內(nèi)皮功能，阻止結(jié)構(gòu)改變；②降低血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的濃度和活性，減少血管緊張素Ⅱ的生成；③調(diào)節(jié)血管緊張素Ⅱ受體的表達(dá)；④抗氧化作用；⑤改善胰島素抵抗。胰島素抵抗可加重VR，而他汀類藥物可明顯改善胰島素抵抗[20]。辛伐他汀具有影響RAAS的多效性作用，可通過降低ACE活性和心肌細(xì)胞中的AngⅡ來減輕由負(fù)荷增加引起的心室肥厚。阿托伐他汀可通過解偶聯(lián)蛋白2(uncoupling protein-2，UCP2)表達(dá)的影響改善CHF時(shí)的能量代謝，減輕心肌間質(zhì)膠原沉積，改善VR。給予西立伐他汀治療轉(zhuǎn)人類RAAS雙重基因模型大鼠，死亡率、血壓和LVH程度均有改善[21]。

1.3.2 抗炎治療 炎性細(xì)胞因子對(duì)VR起了重要的作用，他們不但可以直接刺激心肌細(xì)胞引起肥大，而且通過基因調(diào)節(jié)，能使基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallopr-oteinases，MMPs)的量增加，進(jìn)而加快降解心肌細(xì)胞外基質(zhì)的膠原蛋白，引起VR，損害心臟功能。Abbate等[22]研究證實(shí)ST段抬高性AMI患者常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用IL-1受體阻斷劑能明顯降低C反應(yīng)蛋白水平，改善VR。但另外兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)抗炎治療并不能使AMI行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后患者獲益[23-24]。由于觀察到抗腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)治療對(duì)CHF患者無明顯益處，且可能有害，已有部分大規(guī)模多中心臨床研究因此提前結(jié)束。目前抗炎治療研究結(jié)果還不統(tǒng)一，需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)證實(shí)和探討。

1.3.3 病因治療 VR見于AMI、高血壓、風(fēng)心病、各種心肌病等，是這些疾病發(fā)生CHF的重要病理生理機(jī)制，也是增加死亡風(fēng)險(xiǎn)的決定因素。從理論上說，病因治療，如冠心病PCI術(shù)、心臟搭橋手術(shù)(coronary artery bypass graft，CABG)或瓣膜性疾病的介入和外科手術(shù)治療等均能改善VR。

2 改善心室重構(gòu)的非藥物治療

2.1 心臟再同步起搏治療

左室收縮功能障礙和左室擴(kuò)張的患者常伴有心室內(nèi)傳導(dǎo)延遲，這導(dǎo)致心室激動(dòng)順序出現(xiàn)異常，局部心室負(fù)荷狀況發(fā)生改變，心肌血流重新分布及局部心肌代謝均不一致。心室的不同步效應(yīng)導(dǎo)致心臟收縮細(xì)胞、非收縮細(xì)胞成分和細(xì)胞間質(zhì)的重分布，從而啟動(dòng)VR。多項(xiàng)臨床研究表明，心臟再同步治療(cardiac resynchro-nization therapy，CRT)治療在長遠(yuǎn)來說有改善心功能，甚至逆轉(zhuǎn)VR的作用。其作用機(jī)制是通過植入雙心室電極改善心室收縮的同步性，同時(shí)調(diào)節(jié)起搏器的房室和室間間期使房室傳導(dǎo)最佳化，糾正左右心室收縮的時(shí)差，改善心肌收縮的不協(xié)調(diào)，避免室間隔矛盾運(yùn)動(dòng)，增加心排出量。此外，還能改善左心室舒張，降低交感神經(jīng)活性，增加迷走神經(jīng)活性，逆轉(zhuǎn)VR[25-27]。具體包括：增加左室充盈時(shí)間，減少室間隔的不協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)，減少二尖瓣反流，減少室內(nèi)分流，調(diào)整VV間期，糾正后乳頭肌功能不全，改善心肌纖維化，獲得最佳的心室收縮功能。經(jīng)過一段時(shí)間的CRT治療，患者的心臟有所縮小，心肌收縮力可得到改善。

2.2 心室輔助裝置

隨著終末期心衰患者的增多，有限的供體及技術(shù)進(jìn)步，使左室輔助裝置或雙室輔助裝置正成為這些患者的一項(xiàng)治療選擇。對(duì)于不適合心臟移植的患者選擇外科植入心室輔助裝置可能會(huì)越來越普遍，這部分患者2～3年生存率明顯好于單純藥物治療患者。Morgan等[28]回顧性研究，納入100例缺血性心肌病和非缺血性擴(kuò)張性心肌病所致心衰患者，通過植入左室輔助裝置，術(shù)后1個(gè)月和6個(gè)月進(jìn)行超聲心動(dòng)圖和右心導(dǎo)管檢查，發(fā)現(xiàn)左室舒張末內(nèi)徑降低和二尖瓣反流嚴(yán)重程度改善。Drakos等[29]前瞻性研究，納入80例慢性心力衰竭患者，通過植入左室輔助裝置，進(jìn)行超聲心動(dòng)圖(在術(shù)后1、2、3、4、6、9和12個(gè)月)和右心導(dǎo)管檢查，發(fā)現(xiàn)術(shù)后6個(gè)月，心室收縮功能和舒張功能改善，在術(shù)后1個(gè)月內(nèi)VR改善最明顯。盡管技術(shù)有了較大進(jìn)步，但出血、栓塞、感染等并發(fā)癥及高昂的醫(yī)療費(fèi)用限制了心室輔助裝置的廣泛使用。除了心室輔助裝置，特定的急性心衰患者可以短期應(yīng)用主動(dòng)脈內(nèi)氣囊反搏體外膜肺氧和及其他經(jīng)皮植入的心臟輔助裝置。

2.3 心肌干細(xì)胞治療

一般認(rèn)為，出生后心肌細(xì)胞即失去分裂能力，一旦發(fā)生損傷，則只能由成纖維細(xì)胞填充，最終為疤痕替代，并逐步發(fā)生VR。Makkar等[30]公布了一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)臨床試驗(yàn)CADUCEUS研究的結(jié)果。該研究納入AMI后2～4周左室功能不全的患者，按2∶1隨機(jī)分配到干細(xì)胞治療和標(biāo)準(zhǔn)治療組。研究結(jié)果顯示，6個(gè)月后與對(duì)照組相比，MRI分析的干細(xì)胞組患者心臟瘢痕面積減少，活力心臟面積增加，局部心肌收縮力增強(qiáng)。但由于大部分臨床試驗(yàn)規(guī)模較小，目前干細(xì)胞移植治療心衰的療效尚需進(jìn)一步研究。

2.4 介入或外科手術(shù)治療

研究顯示直接和擇期PCI治療可抑制AMI患者VR和改善左心功能，直接PCI更優(yōu)于擇期PCI[31]。AMI患者PCI治療2個(gè)月后心室收縮功能和舒張功能改善，VR減輕[32]。

3 展望

VR的治療已從改善血流動(dòng)力學(xué)模式向神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)整模式轉(zhuǎn)變，而ACEI和ARB在治療中的地位確立正是這種模式轉(zhuǎn)換的最好詮釋。除上述治療外，還有中藥、內(nèi)皮素受體拮抗劑、改善心肌能量代謝[33]、MMP抑制劑等，這些藥物和非藥物治療都可抑制或逆轉(zhuǎn)VR，給心力衰竭的治療帶來了切實(shí)的依據(jù)或不斷改進(jìn)的希望。當(dāng)然，有很多的治療手段正在研究中，相信還會(huì)有更多的驚喜不斷出現(xiàn)。盡管VR的臨床治療已取得很大進(jìn)展，但VR的機(jī)理尚未完全明了，各種逆轉(zhuǎn)VR的藥物的作用機(jī)理、臨床療效以及在各年齡組的適應(yīng)劑量等問題都有待于進(jìn)一步探討。

【參考文獻(xiàn)】

[1] Udelson JE，Konstam MA．Ventricular Remodeling Fundamental to the Progression (and Regression) of Heart Failure[J]．J Am Coll Cardiol，2011，57(13)：1477-1479

[2] Udelson JE．Ventricular remodeling in heart failure and the effect of be ta-blockade[J]．Am J Cardio，2004，93(9A)：43B-48B

[3] Doughty RN，Whalley GA，Walsh HA，et al．Effects of carvedilol on left ventricular remodeling after acute myocardial infarction：the CAPR ICORN Echo Substudy[J]．Circulation，2004，109(2)：201-206

[4] Poole-Wilson PA，Swedberg K，Cleland JG，et al．Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET)：randomised controlled trial[J]．Lancet，2003，362(9377)：7-13

[5] Hoogwerf BJ．Renin-angiotensin system blockade and cardiovascular and renal protection[J]．Am J Cardiol，2010，105 (Suppl.1)：30-35

[6] McKelvie RS，Yusuf S，Pericak D，et al．Comparison of candesartan，enalapril，and their combination in congestive heart failure：randomized evaluation of strategies for left ventricular dysfunction (RESOLVD) pilot study．The RESOLVD Pilot Study Investigators[J]．Circulation，1999，100(10)：1056-64

[7] Zannad F，McMurray JJ，Krum H，et al．Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms[J]．N Engl J Med，2011，364(1)：11-21

[8] Hunt SA，Abraham WT，Chin MH，et al．2009 focused update incorporated into the ACC /AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults：a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines：developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation[J]．Circulation，2009，119(14)：e391-e479

[9] Sela N，Baruch N，Assali A，et al．The influence of medical art therapy on quality of life and compliance of medical treatment of patients with advanced heart failure[J]．Harefuah，2011，150(2)：79-83

[10] Ferrario CM．Addressing the theoretical and clinical advantages of combination therapy with inhibitors of the renin-angiotensin-aldosterone system：antihypertensive effects and benefits beyond tif control[J]．Life Sci，2010，86(9-10)：289-299

[11] Lastra G，Habibi J，Whaley-Connell AT，et al．Direct renin inhibition im-proves systemic insulin resistance and skeletal muscle glucose transport in atransgenic rodent model of tissue renin overexpression[J]．Endocrinology，2009，150(6)：2561

[12] Robert F，Ralf D，F(xiàn)atimunnisa Q，et al．Dietaryn-3 polyunsaturated fatty acids and direct renin inhibition improve electrical remodeling in a model of high human renin hypertension [J]．Hypertension，2008，51(2)：540-546

[13] Solomon SD，Sung SH，Shah A，et al．Effect of the direct renin inhibitor aliskiren on left ventricular remodelling following myocardial infarction with systolic Dysfunction[J]．Eur Heart J，2011，32(10)：1227-1234

[14] Gheorghiade M，B?hm M，Greene SJ，et al．Effect of aliskiren on postdischarge mortality and heart failure readmissions among patients hospitalized for heart failure：the ASTRONAUT randomized trial[J]．JAMA，2013，309(11)：1125-1135

[15] 賈如意，張法強(qiáng)，姚偉東，等．吲達(dá)帕胺在逆轉(zhuǎn)急性心肌梗死左室重構(gòu)中的作用[J]．中國臨床藥學(xué)雜志，2000，9(5)：272-274

[16] Cagalinec M，Kyselovic J，Blaskova E，et al．Comparative study of the effects of lacidipine and enalapril on the left ventricular cardiomyocyte remodeling in spontaneously hypertensive rats[J]．J Cardiovasc Pharmacol，2006，47(4)：561-570

[17] Takemori K，Ishida H，Dote K，et al．Prophylactic effects of an N-and L-type Ca2+antagonist，cilnidipine，against cardiac hypertrophy and dysfunction in stroke-prone，spontaneously hypertensive rats[J]．Can J Physiol Pharmacol，2005，83(8-9)：785-790

[18] 馬 虹．重組人類腦鈉肽在心力衰竭治療中的作用[J]．新醫(yī)學(xué)，2007，38(10)：685-687

[19] Latini R，Staszewsky L，Maggioni AP，et al．Beneficial effects of angiotensin-converting enzyme inhibitor and nitrate association on left ventricular remodeling in patients with large acute myocardial infarction：the Delapril Remodeling after Acute Myocardial Infarction (DRAMI) trial[J]．Am Heart J，2003，146(1)：133

[20] Kaftan HA，Evrengul H，Tanriverdi H，et al．Effect of insulin resistance on left ventricular structural changes in hypertensive patients[J]．Int Heart，2006，47(3)：391-400

[21] Dechend R，F(xiàn)iebeler A，Park JK，et al．Amelioration of angiotensin I-I induced cardiac injuryby a 3-hydroxy-3-methylglu-taryl coenzyme，a reductase inhibitor[J]．Circulation，2001，104(5)：576-581

[22] Abbate A，Kontos MC，Grizzard JD，et al．Interleukin-1 blockade with anakinra to prevent adverse cardiac remodeling after acute myocardial infarction (Virginia Commonwealth University Anakinra Remodeling Trial [VCU-ART]Pilot study)[J]．Am J Cardiol，2010，105 (10)：1371-1377

[23] Faxon DP，Gibbons RJ，Chronos NA，et al．The effect of blockade of the CD11/CD18 integrin receptor on infarct size in patients with acute myocardial infarction treated with direct angioplasty：The results of the HALT-MI study[J]．J Am Coll Cardiol，2002，40 (7)：1199-1204

[24] Armstrong PW，Granger CB，Adams PX，et al．Pexelizumab for acute ST-elevation myocardial infarction in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention：A randomized controlled trial[J]．JAMA，2007，297(1)：43-51

[25] Cazeau S，Leclercq C，Lavergne T，et al．Effect of multisite biventricular pacing Inpatients with heart failure and intraventricular conduction delay[J]．N Engl J Med，2001，344(12)：873-880

[26] Gras D，Leclercq C，Tang AS，et al．Cardiac resynchronization therapy in advanced heart failure the multicenter InSync clinical study[J]．Eur J Heart Fail，2002，4(3)：311-320

[27] Bristow MR，Saxon LA，Boehmer J，et al．Cardiac-resynchronization therapy with Or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure[J]．N Engl J Med，2004，350(21)：2140-2150

[28] Morgan JA，Brewer RJ，Nemeh HW，et al．Left ventricular reverse remodeling with a continuous flow left ventricular assist device measured by left ventricular end-diastolic dimensions and severity of mitral regurgitation[J]．ASAIO J，2012，58(6)：574-577

[29] Drakos SG，Wever-Pinzon O，Selzman CH，et al．Magnitude and time course of changes induced by continuous-flow left ventricular assist device unloading in chronic heart failure：insights into cardiac recovery[J]．J Am Coll Cardiol，2013，61(19)：1985-199

[30] Makkar RR，Smith RR，Cheng K，et al．Intracoronary cardiosphere-derived cells for heart regeneration after myocardial infarction (CADUCEUS)：a prospective，randomised phase 1 trial[J]．Lancet，2012，379(9819)：895-904

[31] 馬 駿，邱 建，向定成，等．直接和擇期冠狀動(dòng)脈介入治療對(duì)急性心肌梗死患者左心室重構(gòu)和左心功能的影響[J]．臨床心血管病雜志，2006，22(12)：724-726

[32] Uslu H，Cakmak N，Erkan ME，et al．Left ventricular remodeling assessment in patients with anterior acute myocardial infarction treated with successful primary percutaneous coronary intervention：an observational study[J]．Anadolu Kardiyol Derg，2013，13(7)：675-681

[33] 蔣 坤，陳 麗．心力衰竭代謝重構(gòu)與代謝治療[J]．川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，28(2)：181-184