楊中良 夏 娟 楊秀云 黃飛華 張永建 蔣兆華

1.上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室，上海200125；2.上海市藍(lán)十字醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所，上海200125；3.上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海200125；4.浙江省立同德醫(yī)院海鹽分院呼吸內(nèi)科，浙江海鹽314300；5.浙江省立同德醫(yī)院呼吸內(nèi)科，浙江杭州310012

慢性阻塞性肺疾病急性加重患者并發(fā)真菌性肺炎危險(xiǎn)因素的研究

楊中良1，2夏 娟3楊秀云4，5▲黃飛華5張永建4蔣兆華3

1.上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室，上海200125；2.上海市藍(lán)十字醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所，上海200125；3.上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海200125；4.浙江省立同德醫(yī)院海鹽分院呼吸內(nèi)科，浙江海鹽314300；5.浙江省立同德醫(yī)院呼吸內(nèi)科，浙江杭州310012

目的探討慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者并發(fā)真菌性肺炎的危險(xiǎn)因素。方法選擇2012年1月～2013年12月住院期間并發(fā)真菌性肺炎的COPD患者65例為感染組，以同期無(wú)真菌性肺炎的COPD住院患者2014例作為對(duì)照組，分析COPD并發(fā)真菌性肺炎與廣譜抗生素種類和療程、是否聯(lián)用甲強(qiáng)龍、血清白蛋白水平及APACHEⅡ評(píng)分等因素的相關(guān)性。結(jié)果感染組廣譜抗生素和甲強(qiáng)龍使用時(shí)間均明顯長(zhǎng)于對(duì)照組（均P＜0.05），血清白蛋白水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。廣譜抗生素使用21 d以上或聯(lián)用廣譜抗生素和甲強(qiáng)龍14 d以上真菌性肺炎發(fā)生率均顯著升高（P＜0.05），碳青霉烯類抗生素聯(lián)用甲強(qiáng)龍14 d以上患者真菌性肺炎發(fā)生率顯著高于頭孢類抗生素或酶抑制劑復(fù)合制劑聯(lián)用甲強(qiáng)龍患者（P＜0.05）。Logistics回歸分析顯示，COPD并發(fā)真菌性肺炎與廣譜抗生素和甲強(qiáng)龍使用時(shí)間及低蛋白血癥密切相關(guān)（均P＜0.05）。結(jié)論長(zhǎng)時(shí)間使用廣譜抗生素或甲強(qiáng)龍、聯(lián)用碳青霉烯類抗生素和甲強(qiáng)龍14 d以上及低蛋白血癥是COPD并發(fā)真菌性肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

慢性阻塞性肺疾?。徽婢苑窝?；廣譜抗生素；甲強(qiáng)龍；危險(xiǎn)因素

慢性阻塞性肺疾病（chronic pulmonary obstructive disease，COPD）急性加重是引起COPD發(fā)展的重要因素，可導(dǎo)致肺功能急劇下降，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，是死亡率升高的主要原因之一[1]。近年來(lái)，嚴(yán)重COPD患者住院期間并發(fā)真菌性肺炎的發(fā)病率逐漸上升，但原因不太清楚，盡管進(jìn)行積極機(jī)械通氣和抗真菌治療，病死率仍高達(dá)67.0%以上[2]。本研究對(duì)呼吸內(nèi)科住院期間并發(fā)真菌性肺炎的COPD患者65例進(jìn)行回顧性分析，并與同期無(wú)真菌性肺炎的2014例COPD住院患者比較，探討COPD患者并發(fā)真菌性肺炎的易感因素，以期為臨床COPD患者并發(fā)真菌性肺炎的防治提供指導(dǎo)意見。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2012年1月～2013年12月在浙江省立同德醫(yī)院（及其分院）和上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院期間并發(fā)真菌性肺炎的65例COPD患者為感染組，占同期COPD住院患者2079例的3.1%。同期無(wú)真菌性肺炎的2014例COPD住院患者作為對(duì)照組。排除標(biāo)準(zhǔn)：住院＜48 h，合并惡性腫瘤或血液疾?。ㄘ氀猓?，器官移植，AIDS患者，住院期間進(jìn)行外科手術(shù)患者。兩組均為嚴(yán)重程度Ⅲ～Ⅳ級(jí)的COPD急性加重期患者。除感染組體重指數(shù)低于對(duì)照組及糖尿病合并癥率高于對(duì)照組外，兩組患者其他方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。感染組中深部痰培養(yǎng)提示白色念珠菌43例，熱帶念珠菌11例，光滑念珠菌5例，近平滑念珠菌3例，毛霉菌2例，曲霉菌2例，血清G試驗(yàn)（+）患者35例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

所有病例的診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組制訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》（2013年修訂版）[3]，并發(fā)真菌性肺炎病例均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組制訂的《肺真菌病診斷和治療專家共識(shí)》臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]和原衛(wèi)生部制訂的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》（試行）[5]。

1.3 觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)兩組患者廣譜抗生素和甲強(qiáng)龍使用時(shí)間、不同種類和不同療程的廣譜抗生素聯(lián)用或不聯(lián)用甲強(qiáng)龍患者真菌性肺炎發(fā)生率、血清白蛋白水平、糖尿病、機(jī)械通氣及呼吸衰竭的比率，分析這些因素對(duì)COPD急性加重患者并發(fā)真菌性肺炎的影響。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析。計(jì)量數(shù)據(jù)經(jīng)Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)屬正態(tài)分布時(shí)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。對(duì)偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（QR）]表示，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。對(duì)于真菌性肺炎與各因素的關(guān)系采用二分類多元Logistic回歸法進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用四格表χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 感染組與對(duì)照組各臨床指標(biāo)比較

感染組廣譜抗生素使用時(shí)間、甲強(qiáng)龍使用時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，血清白蛋白水平低于對(duì)照組（P＜0.05）；感染組機(jī)械通氣和糖尿病發(fā)生率及APACHEⅡ評(píng)分明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表1 感染組與對(duì)照組基線情況比較（±s）

表1 感染組與對(duì)照組基線情況比較（±s）

組別例數(shù)年齡（歲）男性[n（%）]體重指數(shù)（kg/m2）吸煙史[n（%）]糖尿病[n（%）]膽固醇（mmol/L）三酰甘油（mmol/L）感染組對(duì)照組t/χ2值P值65 2014 65.7±17.4 62.9±19.8 1.492 0.178 37（56.9）1158（57.5）0.009 0.927 19.7±2.9 21.5±3.8 3.783 0.000 43（66.2）1250（62.1）0.448 0.503 25（38.5）441（21.9）9.935 0.002 5.5±0.9 5.2±2.1 1.148 0.117 2.1±0.8 2.2±1.4 0.573 0.312

表2 感染組與對(duì)照組各臨床指標(biāo)比較

2.2 不同療程廣譜抗生素或聯(lián)用甲強(qiáng)龍患者并發(fā)真菌性肺炎情況比較

2079例COPD患者廣譜抗生素使用率為78.6%（1634/2079）。在使用廣譜抗生素未聯(lián)用甲強(qiáng)龍的334例和廣譜抗生素聯(lián)用甲強(qiáng)龍的1300例患者中，真菌性肺炎發(fā)生率分別為2.7%（9/334）和4.3%（56/1300），兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。其中，使用廣譜抗生素21 d以上，或廣譜抗生素聯(lián)用甲強(qiáng)龍14 d以上者真菌性肺炎發(fā)生率均顯著升高（P＜0.05），聯(lián)用或不聯(lián)用甲強(qiáng)龍的相應(yīng)療程間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 不同療程廣譜抗生素或聯(lián)用甲強(qiáng)龍發(fā)生真菌性肺炎情況比較

2.3 廣譜抗生素療程超過(guò)14 d患者真菌性肺炎發(fā)生情況比較

在廣譜抗生素療程超過(guò)14 d的346例患者中，使用廣譜抗生素而未聯(lián)用甲強(qiáng)龍患者有61例，聯(lián)用廣譜抗生素和甲強(qiáng)龍有286例，其真菌性肺炎發(fā)生率分別為8.2%（5/61）和12.2%（35/286），兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。其中，碳青霉烯類聯(lián)用甲強(qiáng)龍患者真菌性肺炎發(fā)生率顯著高于頭孢類或酶抑制劑復(fù)合制劑聯(lián)用甲強(qiáng)龍者（P＜0.05），聯(lián)用或不聯(lián)用甲強(qiáng)龍的相應(yīng)抗生素間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 廣譜抗生素療程超過(guò)14 d患者真菌性肺炎發(fā)生情況比較

2.4 COPD并發(fā)真菌性肺炎與各因素關(guān)系的Logistic回歸分析

對(duì)表2中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的6個(gè)變量進(jìn)行二分類多元Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)COPD并發(fā)真菌性肺炎與廣譜抗生素和甲強(qiáng)龍使用時(shí)間及低蛋白血癥具有顯著相關(guān)性（P＜0.01），三者的OR值分別為8.542、3.056和0.718，說(shuō)明長(zhǎng)期使用抗生素和激素及低蛋白血癥可使COPD并發(fā)真菌性肺炎風(fēng)險(xiǎn)分別增加8.5倍、3.1倍和1.4倍。建立回歸方程：Y（COPD并發(fā)真菌性肺炎）=Logit（odds）=-0.870+2.087×廣譜抗生素使用時(shí)間（d）+0.356×甲強(qiáng)龍使用時(shí)間（d）-0.234×血清白蛋白（g/L）+0.473×機(jī)械通氣-1.786×糖尿病+0.138× APACHEⅡ評(píng)分。該方程的Nagelkerke R2=0.812，說(shuō)明擬合度較高，預(yù)測(cè)COPD并發(fā)真菌性肺炎準(zhǔn)確率為89.3%。見表5。

表5 COPD患者并發(fā)真菌性肺炎與各因素關(guān)系的Logistic回歸分析

3 討論

COPD發(fā)病率高，病程長(zhǎng)，反復(fù)出現(xiàn)急性加重使機(jī)體長(zhǎng)期處于缺氧和慢性消耗狀態(tài)，全身和局部免疫防御功能受損，易并發(fā)真菌性肺炎。近年來(lái)，隨著廣譜抗生素、激素及免疫抑制劑的廣泛使用，肺真菌性疾病發(fā)病率明顯升高[6]。有研究提示，肺真菌病的危險(xiǎn)因子是先前激素使用和COPD[7]，而嚴(yán)重COPD患者并發(fā)侵襲性肺部真菌病的風(fēng)險(xiǎn)更高[2]。本研究發(fā)現(xiàn)，COPD并發(fā)真菌性肺炎患者廣譜抗生素和甲強(qiáng)龍使用時(shí)間、APACHEⅡ評(píng)分、機(jī)械通氣率及糖尿病合并率明顯高于對(duì)照組，而血清白蛋白水平明顯低于對(duì)照組。通過(guò)Logistic回歸分析顯示，COPD患者并發(fā)真菌性肺炎與長(zhǎng)期使用廣譜抗生素和甲強(qiáng)龍及低蛋白血癥呈正相關(guān)。

呼吸道細(xì)菌感染是COPD急性加重的常見誘因，抗生素的選用貴在合理。在廣譜抗生素使用過(guò)程中，如果出現(xiàn)持續(xù)性發(fā)熱、心率和呼吸加快，伴寒戰(zhàn)和低血壓，并有肺部浸潤(rùn)影形成時(shí)，應(yīng)考慮COPD并發(fā)真菌性肺炎的可能性[8]。本研究提示，感染組廣譜抗生素使用時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，使用廣譜抗生素21 d以上或聯(lián)用廣譜抗生素和甲強(qiáng)龍14 d以上者真菌性肺炎發(fā)生率均顯著升高（P＜0.05）。碳青霉烯類抗生素聯(lián)用甲強(qiáng)龍患者真菌性肺炎發(fā)生率顯著高于頭孢類抗生素或酶抑制劑復(fù)合制劑聯(lián)用甲強(qiáng)龍患者。這可能與廣譜抗生素特別是碳青霉烯類等特殊級(jí)抗生素，或聯(lián)用甲強(qiáng)龍時(shí)，損傷機(jī)體免疫功能，致使菌群失調(diào)，造成機(jī)會(huì)性致病菌感染有關(guān)。因此，應(yīng)嚴(yán)格控制廣譜抗生素特別是特殊級(jí)抗生素的使用，減少與甲強(qiáng)龍聯(lián)合使用，以降低COPD并發(fā)真菌性肺炎的發(fā)生率。

COPD急性加重期食欲減退，進(jìn)食量減少，體內(nèi)脂肪和蛋白質(zhì)消耗增加，體重指數(shù)下降，血清白蛋白水平下降，引起免疫功能進(jìn)一步下降。COPD合并體重減輕和營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生率高達(dá)20%～60%[9]，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)不良可能是病情嚴(yán)重程度的一個(gè)重要指標(biāo)[10]。血清白蛋白水平降低可引起血漿膠體滲透壓下降，易致肺水腫，加重缺氧，在不合理長(zhǎng)期使用廣譜抗生素和激素等情況下，更促進(jìn)肺真菌感染的發(fā)生[11]。本研究顯示，感染組體重指數(shù)和血清白蛋白水平均明顯低于對(duì)照組，血清白蛋白的OR值為0.718，說(shuō)明隨著血清白蛋白水平的下降，COPD并發(fā)真菌性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)增加1.4倍。血清白蛋白水平為COPD并發(fā)真菌性肺炎的危險(xiǎn)因素之一。

接受激素治療的COPD患者為侵襲性肺真菌病的危險(xiǎn)人群[7，12]。這些患者一旦并發(fā)真菌病，結(jié)局較差，病死率與免疫缺陷患者相似[13]。本研究顯示，感染組甲強(qiáng)龍使用時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，甲強(qiáng)龍可使COPD患者并發(fā)真菌性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍，這與長(zhǎng)時(shí)間使用甲強(qiáng)龍引起免疫系統(tǒng)抑制有關(guān)。COPD患者住院期間應(yīng)避免長(zhǎng)時(shí)間使用甲強(qiáng)龍。對(duì)于長(zhǎng)期使用甲強(qiáng)龍的COPD患者，若出現(xiàn)持續(xù)肺部感染，深部呼吸道分泌物真菌培養(yǎng)陽(yáng)性或血清G試驗(yàn)陽(yáng)性，應(yīng)考慮抗真菌治療[14]。

綜上所述，長(zhǎng)時(shí)間使用廣譜抗生素或甲強(qiáng)龍、碳青霉烯類抗生素聯(lián)用甲強(qiáng)龍14 d以上及低蛋白血癥是COPD患者并發(fā)真菌性肺炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)廣譜抗生素特別是碳青霉烯類等特殊級(jí)抗生素的合理使用，盡量減少碳青霉烯類抗生素與甲強(qiáng)龍的聯(lián)合使用，并應(yīng)重視對(duì)COPD患者營(yíng)養(yǎng)不良的糾正。

[1]羅兆文.慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者痰培養(yǎng)結(jié)果分析[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，8（3）：80-82.

[2]He HY，Ding L，Li F，et al.Clinical features of invasive bronchial-pulmonary aspergillosis in critically ill patients with chronic obstructive respiratory diseases：a prospective study[J].Crit Care，2011，15（1）：R5.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2013，36（4）：255-264.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組，中華結(jié)核和呼吸雜志編輯委員會(huì).肺真菌病診斷和治療專家共識(shí)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2007，30（11）：821-834.

[5]中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）摘登（1）[J].新醫(yī)學(xué)，2005，36（8）：495.

[6]Wang YQ，Sun YE，Chu XY，et al.The diagnosis and surgical treatment of pulmonary fungal infections[J].Afr J Microbiol Res，2012，6（11）：2667-2673.

[7]Garnacho-Montero J，Olaechea P，Alvarez-Lerma F，et al. Epidemiology，diagnosis and treatment of fungal respiratory infections in the critically ill patient[J].Rev Esp Quimioter，2013，26（2）：173-188.

[8]De Pauw BE.What are fungal infections?[J].Mediterr J Hematol Infect Dis，2011，3（1）：e2011001.

[9]Broekhuizen R，Wouters EF，Creutzberg EC，et al.Polyunsaturated fatty acids improve exercise capacity in chronic obstructivepulmonary disease[J].Thorax，2005，60（5）：376-382.

[10]熊曙光，王慧，周玲，等.不同營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)下慢性阻塞性肺疾病患者臨床特征分析[J].中華肺部疾病雜志：電子版，2012，5（1）：11-15.

[11]胡清平.營(yíng)養(yǎng)狀況對(duì)慢性肺心病肺真菌感染危險(xiǎn)性分析[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2005，22（3）：430-431.

[12]D'Haese J，Theunissen K，Vermeulen E，et al.Detection of galactomann in bronchoalveolar lavage fluid samples of patients at risk for invasive pulmonary aspergillosis：analytical and clinical validity[J].J Clin Microbiol，2012，50（4）：1258-1263.

[13]Wessolossky M，Welch VL，Sen A，et al.Invasive Aspergillus infections in hospitalized patients with chronic lung disease[J].Infect Drug Resist，2013，6：33-39.

[14]Trof RJ，Beishuizen AB，Debets-Ossenkopp YJ，et al. Management of invasive pulmonary aspergillosis in nonneutropenic critically ill patients[J].Intensive Care Med，2007，33（10）：1694-1703.

Study on risk factors of nosocom ial fungal pneumonia in in-patients w ith acute exacerbation of COPD

YANG Zhongliang1,2XIA Juan3YANG Xiuyun4,5▲HUANG Feihua5ZHANG Yongjian4JIANG Zhaohua3
1.Department of Intensive Care Unit,Shanghai Pu'nan Hospital in Pudong New District of Shanghai City,Shanghai 200125,China;2.Shanghai Blue Cross Research Institute of Medical Science,Shanghai 200125,China;3.Department of Respiratory Medicine,Shanghai Pu'nan Hospital in Pudong New District of Shanghai City,Shanghai 200125,China;4.Department of Respiratory Medicine,Haiyan Branch,Tongde Hospital of Zhejiang Province,Haiyan 314300, China;5.Department of Respiratory Medicine,Tongde Hospital of Zhejiang Province,Hangzhou 310012,China

Objective To explore the probable risk factors of nosocomial fungal pneumonia in in-patients with acute exacerbation of chronic pulmonary obstructive diseases(COPD).M ethods 65 in-patients with acute exacerbation of COPD complicated by nosocomial fungal pneumonia from January 2012 and December 2013 were selected as infection group,while the other 2014 cases of COPD in-patientswithout fungal pneumonia were selected as control group during the same period.The relationship of the nosocomial fungal pneumonia in COPD patients with the kinds and use duration of broad-spectrum antibacterials,use of prednisolone,serum albumin level,and APACHEⅡscores etc.,were analyzed.Results Both mean use durations of broad-spectrum antibacterials and glucocorticoid in infection group were significantly longer than those in controlgroup(all P＜0.05).Themean serum albumin level in infection group was significantly lower than that in control group(P＜0.05).The incidence of fungal pneumonia in patientswith use duration of broad-spectrum antibacterial over 21 days or combined use of antibacterial and prednisolone over 14 days was significantly increased(P＜0.05).Patientswith combined use of carbapenems and Prednisolone had higher incidence of fungal pneumonia than those with use of broad-spectrum cefalosporin orβ-lactamase inhibitor compound in combination with Prednisolone(P＜0.05).Logistics regression analysis showed that the nosocomial fungal pneumonia in COPD patients was significantly correlated with the use durations of broad-spectrum antibacterials and Prednisolone,as well as hypoalbumine-mia(all P＜0.05).Conclusion Longer use durations of broad-spectrum antibacterial or Prednisolone,combined use of carbapenems and Prednisolone over 14 days as well as hypoalbuminemia might be independent risk factors for the nosocomial fungal pneumonia in in-patientswith acute exacerbation of COPD.

Chronic pulmonary obstructive diseases;Fungal pneumonia;Broad-spectrum antibacterial;Prednisolone; Risk factor

R447

A

1673-7210（2014）09（c）-0094-04

2014-06-18本文編輯：程銘）

全國(guó)臨床醫(yī)藥研究專項(xiàng)基金（編號(hào)：臨醫(yī)藥基字[2012]第86號(hào)）

楊中良（1964-），男，漢族，浙江溫嶺人，碩士，主任醫(yī)師；研究方向：重癥疾病的監(jiān)護(hù)和治療。申請(qǐng)國(guó)家專利12項(xiàng)，授權(quán)8項(xiàng)，其中兩項(xiàng)分別獲得上海市優(yōu)秀發(fā)明二、三等獎(jiǎng)。

▲通訊作者