金韻，李新鳴，王效杰，臧晉，齊金萍，郭佳美

（沈陽醫(yī)學(xué)院1.解剖學(xué)教研室；2.微生物學(xué)教研室；3.2012級臨床醫(yī)學(xué)系，沈陽110034）

經(jīng)鼻應(yīng)用SH2-Bβ抗體可抑制高脂飲食小鼠體質(zhì)量增長

金韻1，李新鳴2，王效杰1，臧晉1，齊金萍1，郭佳美3

（沈陽醫(yī)學(xué)院1.解剖學(xué)教研室；2.微生物學(xué)教研室；3.2012級臨床醫(yī)學(xué)系，沈陽110034）

目的探討經(jīng)鼻應(yīng)用SH2-Bβ抗體對高脂飲食小鼠體質(zhì)量的影響。方法采用8周C57BL/6小鼠隨機分為正常組、肥胖組和SH2-Bβ抗體（1∶50）干預(yù)組，每組12只。測量每日攝食量及每周體質(zhì)量變化，應(yīng)用Western blot檢測SH2-Bβ在各組小鼠下丘腦和肝的表達(dá)，HE染色觀察肝的組織學(xué)改變。免疫組織化學(xué)染色檢測腎SH2-Bβ表達(dá)，并觀察其病理改變。結(jié)果肥胖組小鼠攝食量和體質(zhì)量明顯高于SH2-Bβ抗體干預(yù)組和正常組（P＜0.05）。Western blot檢測結(jié)果顯示，肥胖組小鼠SH2-Bβ蛋白在下丘腦表達(dá)下調(diào)，明顯低于SH2-Bβ抗體干預(yù)組和正常組（P＜0.05）；而在肝組織表達(dá)上調(diào)，明顯高于SH2-Bβ抗體干預(yù)組和正常組（P＜0.05）。肝組織HE染色結(jié)果顯示，SH2-Bβ抗體干預(yù)組與肥胖組相比，肝細(xì)胞索排列整齊，肝細(xì)胞脂肪變性減輕，脂滴變小，炎性細(xì)胞減少。腎組織免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示，肥胖組小鼠SH2-Bβ蛋白在腎組織表達(dá)上調(diào)，明顯高于SH2-Bβ抗體干預(yù)組和正常組（P＜0.05）。炎性細(xì)胞浸潤明顯。結(jié)論經(jīng)鼻應(yīng)用SH2-Bβ抗體可使高脂飲食小鼠下丘腦內(nèi)SH2-Bβ表達(dá)上調(diào)，降低攝食量而降低體質(zhì)量；肝腎組織SH2-Bβ表達(dá)下調(diào)，使肝腎脂肪沉積減輕，進(jìn)而減輕脂肪沉積所致的組織炎癥或損傷。這表明SH2-Bβ經(jīng)中樞通過調(diào)節(jié)進(jìn)食量，在周圍組織通過改變脂肪沉積量而對體質(zhì)量進(jìn)行調(diào)節(jié)。

SH2-Bβ；肥胖；體質(zhì)量；小鼠；鼻腔給藥

近年肥胖患者數(shù)量迅速增長。SH2-Bβ是一種細(xì)胞內(nèi)連接蛋白，在下丘腦內(nèi)是重要的能量代謝和糖代謝的正向調(diào)節(jié)者［1］。腦內(nèi)SH2Bβ基因敲除小鼠會導(dǎo)致嚴(yán)重的瘦素抵抗、胰島素抵抗、肥胖、2型糖尿?。?，3］。我們新近的研究發(fā)現(xiàn)高脂飲食可使小鼠下丘腦內(nèi)SH2-Bβ表達(dá)下調(diào)進(jìn)而導(dǎo)致肥胖［4］。尋找到能調(diào)節(jié)下丘腦內(nèi)SH2-Bβ的藥物將成為肥胖治療的新靶點。

本研究通過鼻腔給予SH2-Bβ抗體，觀察小鼠下丘腦SH2-Bβ蛋白表達(dá)變化及其對攝食量和體質(zhì)量的影響，并觀察體質(zhì)量變化前后肝、腎SH2-Bβ蛋白表達(dá)變化，進(jìn)一步了解SH2-Bβ蛋白在器官脂肪沉積中的作用。

1 材料與方法

1.1 材料和儀器

SH2-Bβ羊多克隆IgG抗體（Santa Cruz，sc-10827），ECL發(fā)光試劑盒（美國Santa Cruz Biotechnology公司）；辣根過氧化物酶標(biāo)記羊抗小鼠IgGHRP，β-actin小鼠單克隆IgG抗體，免疫組化SABC試劑盒，多聚甲醛，DAB顯色劑（Diaminobenzidine），OCT包埋劑，RIPA試劑及硝酸纖維素膜（中國武漢博士德生物公司）。其余為國產(chǎn)分析純。電子天平（BS110S），德國Startorius公司。內(nèi)切式電動組織勻漿器，瑞士Kinematica公司。紫外分光光度計（DU70型），美國Beckman公司。電泳轉(zhuǎn)印儀，美國Bio-Rad公司。Metamoph圖像分析系統(tǒng)，北京中科恒業(yè)創(chuàng)新科技有限公司。

1.2 實驗動物及飼料配制

選用健康、雌性、出生8周的C57BL/6小鼠，體質(zhì)量21 g左右。普通飼料：玉米粉30%，豆餅21.0%，麩皮10.0%，次粉28.0%，魚粉9.0%，酵母粉1.0%，魚肝油1%（g/100 g）等。高脂飼料：豬油12.0%，奶粉8.0%，雞蛋10.0%，花生5.0%，麻油3.0%，以普通飼料補足100 g混成含12%豬油的高脂飼料，食用前2 d配好，低溫保存。

1.3 動物分組

將C57BL/6小鼠適應(yīng)性喂養(yǎng)1周后，按體質(zhì)量隨機分為3組：（1）對照組（normal control group，NC）12只；（2）肥胖組（obese group，OB）12只；（3）SH2-B β抗體干預(yù)組（anti-SH2-Bβ intervene group，anti-SH2-Bβ）12只。對照組喂普通飼料，肥胖組和抗體干預(yù)組喂高脂飼料。SH2-Bβ抗體干預(yù)組每天下午經(jīng)鼻腔滴入SH2-Bβ抗體1∶50稀釋液（PBS）25 μL，每天1次，其余2組鼻腔滴入等量IgG抗體。自由飲水，共飼養(yǎng)4周。

1.4 攝食量和體質(zhì)量測定

每天測量攝食量，每1周稱體質(zhì)量1次，以體質(zhì)量超過對照組體質(zhì)量2 g作為肥胖標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 Western blot分析SH2-Bβ表達(dá)

實驗4周結(jié)束后，各組取6只小鼠用1%戊巴比妥鈉腹腔麻醉（40 mg·kg-1），取下丘腦和肝，-70℃儲存。用RIPA試劑抽提可溶性蛋白，制備SDS-聚丙烯酰胺凝膠（0.12），樣品加熱煮沸（100℃）5 min變性后每孔加50 μg蛋白樣品，電泳后濕轉(zhuǎn)至硝酸纖維素膜上。50 g·L-1脫脂奶粉TTBS緩沖液（TBS緩沖液500 mL+TWEEN-20 0.5 mL）室溫振蕩封閉3 h后洗膜，一抗SH2-Bβ（1∶300）或β-actin（1∶300）室溫孵育2 h，TTBS漂洗膜，辣根過氧化物酶標(biāo)記羊抗小鼠IgG-HRP（1∶5 000）室溫孵育1 h，洗膜后加入ECL反應(yīng)1 min，暗室曝光顯影后沖洗膠片。凝膠成像分析系統(tǒng)上攝像分析，計算出相對光密度值。

1.6 免疫組織化學(xué)反應(yīng)（SABC法）檢測SH2-Bβ表達(dá)，HE染色觀察肝臟結(jié)構(gòu)改變

實驗4周結(jié)束后，各組取6只小鼠用1%戊巴比妥鈉腹腔麻醉（40 mg·kg-1），用0.1 mol·L-1PBS配制的含有40 g·L-1多聚甲醛灌流液灌流固定后取下腎和肝，后固定24 h后移入0.87 mol·L-1的蔗糖緩沖液中至標(biāo)本沉降。OCT包埋，恒冷箱連續(xù)切片（厚14 μm），冷風(fēng)干燥后腎組織切片行免疫組織化學(xué)染色（SABC法）。一抗SH2-Bβ工作濃度為1∶150，DAB顯色。經(jīng)SH2-Bβ免疫組織化學(xué)染色的切片，每塊組織隨機取3～4張切片，且各組所選部位相同，每張切片平均選取4個視野，使用Metamoph圖像分析系統(tǒng)，進(jìn)行光密度測定。測量值與相應(yīng)陰性對照切片測量值相減后的平均值為各區(qū)域最終平均光密度值（mean optical density，MOD）。肝組織切片行HE染色。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 各組小鼠平均每日攝食量比較

肥胖組小鼠平均每日攝食量（高脂飼料）（7.12± 0.79）g，明顯高于正常組（普通飼料）（5.87±0.35）g和SH2-Bβ抗體干預(yù)組（3.96±0.82）g差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 各組小鼠體質(zhì)量比較

實驗4周后肥胖組小鼠體質(zhì)量明顯高于正常組和SH2-Bβ抗體干預(yù)組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

2.3 Western blot檢測下丘腦和肝臟SH2-Bβ的表達(dá)

在下丘腦，肥胖組SH2-Bβ表達(dá)量（SH2-Bβ/β-actin：0.102）低于對照組（SH2-Bβ/β-actin：0.379）（P＜0.05）和抗體干預(yù)組（SH2-Bβ/β-actin：0.324）（P＜0.05）；而在肝臟，肥胖組SH2-Bβ表達(dá)量（SH2-Bβ/ β-actin：0.456）高于對照組（SH2-Bβ/β-actin：0.204）和抗體干預(yù)組（SH2-Bβ/β-actin：0.094）（P＜0.05）（圖1）。

表1 各組小鼠體質(zhì)量比較Tab.1 Comparison of body weight of mice in each group

表1 各組小鼠體質(zhì)量比較Tab.1 Comparison of body weight of mice in each group

1）P＜0.05，vs groups NC and anti-SH2-Bβ.

?

圖1 Western blot檢測的各組下丘腦和肝臟SH2-BβFig.1 SH2-Bβexpression in hypothalamus and liver as determined by Western blot

2.4 HE染色觀察肝組織結(jié)構(gòu)改變

正常組肝組織（2A）肝細(xì)胞索整齊，肝細(xì)胞內(nèi)無空泡；肥胖組肝組織（圖2B）肝細(xì)胞固縮，大量脂肪空泡，空泡較大，肝細(xì)胞索斷裂，炎性細(xì)胞較多；抗體干預(yù)組肝組織（圖2C）有較少量小脂滴，肝細(xì)胞索較完整。

圖2 高脂飲食對肝組織結(jié)構(gòu)的影響及SH2-Bβ抗體的干預(yù)作用HE×200Fig.2 Influence of high fat diet to the structures of the liver of and the effect of SH2-Bβantibody intervene HE×200

2.5 免疫組織化學(xué)染色檢測SH2-Bβ在腎組織表達(dá)

正常組腎組織（圖3A）腎小管上皮SH2-Bβ少量表達(dá)；肥胖組腎組織（圖3B）出現(xiàn)SH2-Bβ高表達(dá)，腎小管上皮SH2-Bβ表達(dá)上調(diào)，炎性細(xì)胞浸潤?？贵w干預(yù)組腎組織（圖3C），腎小管上皮SH2-Bβ表達(dá)明顯下調(diào)，炎性細(xì)胞減少。

圖3 SH2-Bβ在腎組織表達(dá)免疫組化SABC法×200Fig.3 Expression of SH2-Bβin kidney Immunocytochemistry SABC method×200

3 討論

SH2-Bβ是細(xì)胞內(nèi)一種連接蛋白，在多種組織表達(dá)，從昆蟲到人類的研究表明它是非常重要的代謝調(diào)節(jié)者［1，2，5］。在人類SH2-Bβ功能受損與肥胖和2型糖尿病密切相關(guān)［6］。那么，SH2-Bβ在肥胖者體內(nèi)的表達(dá)變化以及其變化與體質(zhì)量改變之間的關(guān)系值得關(guān)注。C57BL/6J小鼠被認(rèn)為非常適合用于高脂飲食誘導(dǎo)營養(yǎng)性肥胖小鼠模型制備［7］。C57BL/6J小鼠經(jīng)高脂飼料誘導(dǎo)4周后可形成良好肥胖模型［8］。本研究采用C57BL/6小鼠，經(jīng)鼻應(yīng)用SH2-Bβ抗體，觀察了SH2-Bβ蛋白在小鼠下丘腦、肝和腎的表達(dá)變化及其對攝食量及體質(zhì)量的影響。

SH2-Bβ直接連接并激活JAK2，在細(xì)胞受到生長激素、瘦素、紅細(xì)胞生成素和催乳素作用時，加強JAK2信號［9，10］。SH2-Bβ也連接IRS1和IRS2，在瘦素和胰島素作用下，加強IRS蛋白介導(dǎo)的PI 3激酶通路激活［11］。SH2-Bβ也介導(dǎo)成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）、神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）和血小板源性生長因子（plateletderived growth factor，PDGF）的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)［12］。從SH2-Bβ參與的傳導(dǎo)通路可見，它可能與肥胖以及由肥胖引發(fā)的慢性炎癥密切相關(guān)，值得關(guān)注。本研究經(jīng)鼻腔應(yīng)用SH2-Bβ抗體，引起了下丘腦內(nèi)SH2-Bβ表達(dá)上調(diào)，降低了攝食量，并降低體質(zhì)量，這是首次被發(fā)現(xiàn)的非常重要的結(jié)果。這說明SH2-Bβ抗體可能經(jīng)嗅細(xì)胞直接吸收入腦或經(jīng)其他途徑到腦內(nèi)發(fā)揮作用。鼻腔給藥的應(yīng)用被認(rèn)為存在巨大的潛在的應(yīng)用價值，它使得通過口服或靜脈給藥不能通過血腦屏障的藥物得以進(jìn)入腦內(nèi)發(fā)揮作用［13，14］。

腦內(nèi)SH2-Bβ基因敲除小鼠會導(dǎo)致嚴(yán)重的瘦素抵抗、胰島素抵抗，肥胖、2型糖尿病和脂肪肝［2，3］，說明SH2-Bβ在中樞發(fā)揮著重要的體質(zhì)量調(diào)節(jié)作用。中樞是體質(zhì)量的調(diào)節(jié)者，而周圍組織是體質(zhì)量調(diào)節(jié)的實現(xiàn)者。當(dāng)腦內(nèi)缺乏SH2-Bβ時，實際相當(dāng)于停止了機體正常的反饋機制，高脂肥胖的信息不能被中樞感知，中樞便失去了對周圍組織的調(diào)節(jié)，包括降脂和儲脂，即能量的儲存和分解出現(xiàn)紊亂。而在整個外周組織敲除SH2-Bβ基因，則使高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗加重［15］。對成年鼠而不是胚胎鼠進(jìn)行特異性肝SH2-Bβ基因敲除，減弱了肝內(nèi)甘油酰基轉(zhuǎn)移酶（DGAT2）表達(dá)，增加了甘油三酯脂酶（ATGL）表達(dá)，即減弱了肝內(nèi)脂肪合成，增強了脂肪分解，導(dǎo)致小鼠肝內(nèi)甘油三酯聚集量下降［16］。本研究經(jīng)鼻腔應(yīng)用SH2-Bβ抗體，引起了下丘腦內(nèi)SH2-Bβ表達(dá)上調(diào)，而在肝腎組織表達(dá)下調(diào)，可以理解成SH2-Bβ抗體對中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用后的整體效應(yīng)是攝食量降低，體質(zhì)量減輕；而SH2-Bβ在肝腎組織表達(dá)下調(diào)，則增加了組織的脂肪分解，減弱了脂肪的合成。本實驗中具體表現(xiàn)為，抗體干預(yù)組肝組織SH2-Bβ表達(dá)下調(diào)，肝內(nèi)脂質(zhì)沉積為數(shù)量較少的小脂滴，肝細(xì)胞索較完整，而高脂組則出現(xiàn)SH2-Bβ高表達(dá)，肝細(xì)胞固縮，肝細(xì)胞索斷裂，脂滴大而多；對于腎，抗體干預(yù)組腎小管上皮SH2-Bβ表達(dá)明顯下調(diào)，而高脂組則出現(xiàn)SH2-Bβ高表達(dá)，炎性細(xì)胞浸潤。研究表明，高脂飼料長期大量食用造成肝腎損傷［17～20］。說明在周圍組織，脂質(zhì)過氧化損傷等傷害性刺激可能會導(dǎo)致SH2-Bβ表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致更多的脂質(zhì)沉積，進(jìn)一步使細(xì)胞受損。所以對于周圍組織脂肪過多沉積所引起的疾病，如冠心病、脂肪肝等，可通過降低SH2-Bβ表達(dá)而得到治療。從本實驗可見，對于肥胖個體，減少攝食量可使肝腎組織SH2-Bβ表達(dá)下調(diào)，但不能排除經(jīng)鼻腔應(yīng)用SH2-Bβ抗體后，神經(jīng)元功能發(fā)生變化而引起的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，這方面還需進(jìn)一步研究。

本研究表明高脂飲食經(jīng)鼻腔應(yīng)用SH2-Bβ抗體，可使高脂飲食小鼠下丘腦內(nèi)SH2-Bβ表達(dá)上調(diào)，明顯降低了攝食量，降低體質(zhì)量；同時使肝、腎內(nèi)SH2-Bβ表達(dá)下調(diào)，降低了肝、腎組織的脂肪沉積，及其引發(fā)的炎性細(xì)胞浸潤。這表明SH2-Bβ在中樞通過調(diào)節(jié)進(jìn)食量，在周圍組織通過改變脂肪沉積量而對體質(zhì)量進(jìn)行調(diào)節(jié)。

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（編輯 裘孝琦）

IntranasalAdministration ofSH2-BβAntibody Inhibitsthe Weight Gain in Mice with High FatDiet

JINYun1，LIXin-ming2，WANG Xiao-jie1，ZANGJin1，QIJin-ping1，GUO Jia-mei3
（1.Department of Anatomy，Shenyang Medical College，Shenyang 110034，China；2.Department of Microbiology，Shenyang Medical College，Shenyang 110034，China；3.2012 Clinic Medicine，Shenyang MedicalCollege，Shenyang 110034，China）

ObjectiveTo explore the effect of SH2-Bβ antibody intranasal administration on weight gain of mice with high fat diet.MethodsC57BL/6 mice（female）aged 8 weeks were randomized to normal control group（n=12），obese group（n=12）and anti-SH2-Bβ（1∶50）intervene group（n=12）.The amount of the food intake everyday and the weight of mice were measured every week.SH2-Bβ expression in hypothalamus and liver was detected by Western blot，and the histology change of the liver was observed by HE staining.By means of immunohistochemistry stained，SH2-Bβ expression in the kidney and the pathological change were also recorded.ResultsThe food intake and weight of obese group were higher than those of normal control group and anti-SH2-Bβ intervene group（P＜0.05）.Western blot result showed SH2-Bβ expression in hypothalamus of obese group were decreased compared with the normal control group and anti-SH2-Bβ intervene group（P＜0.05）；but SH2-Bβ expression in liver of obese group were higher compared with the normal control group and anti-SH2-Bβ intervene group（P＜0.05）.Liver HE staining result showed that，the hepatic cord arranged in order，steatosis of the hepatic cells were decreased and lipid droplets became smaller，the inflammatory cells were decreased in anti-SH2-Bβ intervene group as compared with obese group.Immunohistochemistry result showed SH2-Bβ expression in kidney of obese group were reduced and the inflammatory of cells infiltrated obviously compared with the normal control group and anti-SH2-Bβ intervene group（P＜0.05）.ConclusionIntranasal administration of SH2-Bβ antibody upregulated SH2-Bβ expression in hypothalamus，decreased the amountofthe food intake and the weightofmice with high fatdiet；SH2-Bβexpression in liverand kidney was downregulated，fatdeposition was reduced in liver and kidney，and the inflammation and injury induced by fat deposition was also decreased.It is suggested that SH2-Bβ regulates the weightgain through the centraleffectto regulate food intake and through the peripheraleffectto change fatdeposition.

SH2-Bβ；obesity；weight；mice；intranasal administration

R392.5；R562.2

A

0258-4646（2014）09-0809-05

遼寧省教育廳高校科研計劃（20060890）；沈陽醫(yī)學(xué)院優(yōu)秀人才資助（20073022）

金韻（1963-），女，副教授，本科.

齊金萍，E-mail：qijinping2013@163.com

2014-05-09

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