孫圣坤 張旭

1中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科 100853 北京

綜 述

經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)的研究進(jìn)展

孫圣坤1張旭1

1中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院泌尿外科 100853 北京

經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(TURBT)是治療非浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌的主要方法。傳統(tǒng)的TURBT存在無(wú)法獲得完整標(biāo)本、無(wú)法進(jìn)行精確病理分期、容易誘發(fā)閉孔神經(jīng)反射等諸多缺陷。近年來(lái)，隨著設(shè)備的改進(jìn)和技術(shù)水平的提高，TURBT在獲取完整腫瘤、減少并發(fā)癥發(fā)生等方面有了較快發(fā)展，本文對(duì)此進(jìn)行綜述。

膀胱腫瘤；經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除；膀胱部分切除；等離子針狀電極；閉孔神經(jīng)反射；閉孔神經(jīng)阻滯

膀胱癌是最常見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)腫瘤，也是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的常見(jiàn)惡性腫瘤之一，據(jù)2014年癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)報(bào)告，膀胱癌在男性新發(fā)腫瘤中居第4位，在女性中居第12位，在男性新增腫瘤死亡率中居第8位[1]。75%～85% 的膀胱腫瘤病變局限于黏膜層(Ta期、原位癌)或黏膜下層(T1)[2]，長(zhǎng)期以來(lái)，應(yīng)用電切環(huán)進(jìn)行經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(TURBT)仍被視為治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(NMIBC)的金標(biāo)準(zhǔn)，本文回顧了近年來(lái)TURBT的進(jìn)展。

1 傳統(tǒng)TURBT存在的問(wèn)題

現(xiàn)在廣泛應(yīng)用的電切技術(shù)于1931年由Stern和McCarthy提出，在白光下觀察發(fā)現(xiàn)腫瘤，通過(guò)環(huán)狀電極切除肉眼可見(jiàn)的腫瘤。傳統(tǒng)TURBT存在一系列固有的缺點(diǎn)，如碎塊式切除與腫瘤手術(shù)的無(wú)瘤原則相違背；術(shù)后近期和遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率較高；容易因閉孔神經(jīng)反射(ONR)導(dǎo)致膀胱穿孔、出血、腫瘤播散等并發(fā)癥；切除較大腫瘤時(shí)止血困難；很多情況下切除的標(biāo)本不含腫瘤的基底及肌層，因此難以做到精確的病理分期。傳統(tǒng)TURBT的諸多局限性需要重新審視膀胱癌的切除方式。

2 新型腔內(nèi)診斷設(shè)備對(duì)膀胱腫瘤的診斷

NMIBC進(jìn)行TURBT后5年復(fù)發(fā)率為31%～78%[3]。EORTC研究中，單個(gè)腫瘤首次切除后3個(gè)月復(fù)發(fā)率為0～15%，多發(fā)腫瘤術(shù)后3個(gè)月復(fù)發(fā)率為7%～45%[4]。高復(fù)發(fā)率的原因之一是白光下未發(fā)現(xiàn)全部腫瘤導(dǎo)致切除不徹底。如何在初次手術(shù)時(shí)提高腫瘤的發(fā)現(xiàn)率及切除率對(duì)于降低復(fù)發(fā)率至關(guān)重要。

2.1 光動(dòng)力學(xué)診斷(PDD)

Stenzl等[5,6]將高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的814例膀胱癌患者，隨機(jī)分為單純白光膀胱鏡組、白光+HAL藍(lán)光膀胱鏡組，后者在16%的患者中額外發(fā)現(xiàn)了Ta/T1腫瘤，在46%的患者中發(fā)現(xiàn)了原位癌，比單純白光膀胱鏡更有優(yōu)勢(shì)。兩組的活檢假陽(yáng)性率無(wú)差異。HAL藍(lán)光組術(shù)后9個(gè)月復(fù)發(fā)率(47%)低于白光組(56%)。白光組中位復(fù)發(fā)時(shí)間為9.4個(gè)月，HAL藍(lán)光組為16.4個(gè)月。HAL藍(lán)光組進(jìn)展為肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的比例低于白光組(分別為3.1%、6.1%)。Burger等[7]薈萃分析了1 345例NMIBC患者，發(fā)現(xiàn)HAL 藍(lán)光膀胱鏡能夠發(fā)現(xiàn)更多的原位癌，在將近1/4的患者中能額外發(fā)現(xiàn)至少一個(gè)腫瘤，另外，藍(lán)光組術(shù)后12個(gè)月的復(fù)發(fā)率為34.5%，明顯低于白光組(45.4%)。2010年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Cysview套件(HAL)應(yīng)用于Karl Storz D-Light C PDD系統(tǒng)，協(xié)助診斷膀胱癌。由于臨床試驗(yàn)并未表明5-ALA比白光膀胱鏡具有明確優(yōu)勢(shì)[8]，目前在歐美國(guó)家未批準(zhǔn)5-ALA應(yīng)用于尿路上皮腫瘤的診斷。HAL藍(lán)光膀胱鏡的缺點(diǎn)是價(jià)格較昂貴，但是，由于能降低漏查腫瘤導(dǎo)致的復(fù)發(fā)率及二次TURBT，不需要圍手術(shù)期膀胱灌注，因此其經(jīng)濟(jì)負(fù)荷應(yīng)綜合評(píng)估[9]。

2.2 窄帶光成像(NBI)技術(shù)

NBI通過(guò)將白光過(guò)濾成藍(lán)色(415 nm)和綠色(540 nm)，415 nm的光波穿透力弱，但對(duì)于近黏膜表面的表淺血管觀察效果非常好，內(nèi)鏡下呈現(xiàn)為褐色；540 nm的光波穿透力較強(qiáng)，對(duì)位于黏膜下層的血管觀察效果非常好，內(nèi)鏡下呈現(xiàn)為藍(lán)綠色。NBI被血紅蛋白明顯吸收，因此增強(qiáng)了富含血管惡性病變表面毛細(xì)血管的可視性，使得鏡下檢測(cè)出異常尿路上皮更容易[10]。FDA已經(jīng)批準(zhǔn)NBI應(yīng)用于胃腸和泌尿系統(tǒng)病變的診斷。Li等[11]薈萃分析了1 040例NMIBC的NBI與白光膀胱鏡檢查結(jié)果，NBI能額外發(fā)現(xiàn)17%的患者、24%的腫瘤、28%的原位癌。NBI和白光膀胱鏡的假陽(yáng)性率無(wú)區(qū)別。TURBT中輔以NBI能降低NMIBC的復(fù)發(fā)率。Geavlete等[12]對(duì)220例患者疑為NMIBC分別進(jìn)行白光下單級(jí)電切、白光加NBI輔助雙極等離子汽化電切，4周后再接受二次TURBT，發(fā)現(xiàn)NBI組與白光組相比腫瘤復(fù)發(fā)率明顯降低，1年復(fù)發(fā)率分別為7.9%、17.8%。雖然缺乏惡性組織的特異性限制了NBI的廣泛應(yīng)用，但在有條件的中心，NBI可作為白光膀胱鏡的有效輔助手段。

3 二次電切

二次電切，又稱(chēng)再次電切、再分級(jí)電切，指對(duì)非肌層浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌進(jìn)行重新分期而實(shí)施的電切。對(duì)于NMIBC，AUA、EAU、NCCN指南建議完全切除所有可見(jiàn)腫瘤，包括腫瘤所在的膀胱肌層[13～15]，但很多情況下是難以實(shí)現(xiàn)的。據(jù)報(bào)道TURBT標(biāo)本中36%～51% 缺少肌層[16,17]。Ta～T1期腫瘤電切后腫瘤殘存率4%～75%[2,4,18]。Adiyat等[18]回顧性分析47例4周內(nèi)進(jìn)行二次 TURBT，剔除肌層浸潤(rùn)性和切除不全的患者，發(fā)現(xiàn)二次TURBT時(shí)70%患者存在肉眼可見(jiàn)的病變 (30% 發(fā)生在原來(lái)切除的部位，70%在其他部位)，因此有些泌尿外科醫(yī)師建議早期行二次電切，并作為膀胱腫瘤治療的標(biāo)準(zhǔn)。二次電切的適應(yīng)證包括：高分級(jí)腫瘤、多發(fā)性腫瘤、初次電切不徹底、NMIBC初次電切標(biāo)本中未發(fā)現(xiàn)肌層而無(wú)法分期[19]。EAU指南建議二次電切一般在初次電切后2～6周進(jìn)行。

二次電切能改善NMIBC術(shù)后復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率。Divrik等[20]對(duì)210例新診斷為T(mén)1期的膀胱癌進(jìn)行了前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究，一半患者接受二次電切，另一半未接受，平均隨訪66.1個(gè)月。二次電切組的無(wú)復(fù)發(fā)存活率52%，疾病無(wú)進(jìn)展存活率93%，明顯優(yōu)于對(duì)照組。因此，二次電切應(yīng)作為高危NMIBC的標(biāo)準(zhǔn)治療。越來(lái)越多的數(shù)據(jù)表明，進(jìn)行早期二次電切的患者，對(duì)膀胱內(nèi)化療或BCG免疫治療反應(yīng)性較好。在另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，Divrik等[21]對(duì)T1期膀胱癌術(shù)后給予6次絲裂霉素灌注，隨訪發(fā)現(xiàn)僅僅行單次電切的復(fù)發(fā)率為63%，接受二次電切者復(fù)發(fā)率為25%。Herr[22]在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，高危膀胱癌術(shù)后應(yīng)用BCG進(jìn)行灌注，接受二次電切后腫瘤進(jìn)展率為7%，僅進(jìn)行單次電切者腫瘤進(jìn)展率為34%。顯然，膀胱內(nèi)化療并不能補(bǔ)償電切不充分的問(wèn)題，因此，徹底切除腫瘤非常關(guān)鍵。

傳統(tǒng)TURBT容易低估NMIBC的分期，將近30%的患者在二次電切時(shí)升為T(mén)2期[19]。盡管新的技術(shù)手段如PDD和NBI可能提高初次TURBT的徹底性，但不能解決分期偏低的問(wèn)題。因此二次電切有助于做出精確的病理分期。

早期進(jìn)行二次電切目前被視為膀胱腫瘤治療的基本手段，但二次手術(shù)增加了費(fèi)用，具有潛在的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，最佳的策略是在初次手術(shù)時(shí)即徹底切除腫瘤。近年來(lái)，經(jīng)尿道膀胱部分切除、膀胱腫瘤整塊切除取得了一定進(jìn)展。

4 經(jīng)尿道膀胱腫瘤整塊切除和膀胱部分切除

所有腫瘤手術(shù)的基礎(chǔ)原則是完整切除腫瘤以防止腫瘤細(xì)胞的播散。但是在傳統(tǒng)TURBT 中這一原則完全被忽視了，將腫瘤切成碎塊被認(rèn)為是正常的。這種“切除和播散”方式導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞種植，是早期復(fù)發(fā)的重要原因。為解決這些問(wèn)題，一些學(xué)者提出了整塊切除技術(shù)。

4.1 經(jīng)尿道膀胱腫瘤整塊切除

可見(jiàn)，在涉外家事訴訟中，歐盟不方便法院原則對(duì)遷徙自由權(quán)的考量對(duì)象存在嚴(yán)格限制，目前僅限于對(duì)兒童遷徙自由權(quán)的考慮。此種做法的積極意義在于，體現(xiàn)了《布魯塞爾條例Ⅱa》第15條將兒童權(quán)益保護(hù)置于優(yōu)先的、最主要的地位。其不足之處在于，并未充分體現(xiàn)促進(jìn)人的自由流動(dòng)的目標(biāo)。

傳統(tǒng)的環(huán)狀電極很難進(jìn)行膀胱腫瘤整塊切除。Kawada等[23]利用弓狀彎曲的電極進(jìn)行旋轉(zhuǎn)切除，Ukai等[24]使用J形電極將腫瘤整塊切除，Saito[25]用鈥∶釔鋁石榴石 (Ho∶YAG) 激光及刀狀電極整塊切除膀胱腫瘤。Wolters等[26]報(bào)告6例膀胱腫瘤患者行鈥激光整塊切除，切至深肌層，無(wú)手術(shù)并發(fā)癥，其中5例6周后接受二次電切，均無(wú)腫瘤殘留。Muto等[27]對(duì)55例臨床T2期的患者，整塊切除腫瘤，當(dāng)腫瘤>3 cm需要將腫瘤縱行或橫行切開(kāi)為2份或多份。整塊切除具有諸多優(yōu)勢(shì)，但并未獲得廣泛應(yīng)用，可能如Naselli等[28]指出的，切除腫瘤后如何將較大腫瘤自電切鏡鞘中取出比較困難。

4.2 經(jīng)尿道膀胱部分切除術(shù)

雖然膀胱根治性切除是肌層浸潤(rùn)性膀胱癌及高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于孤立性腫瘤或機(jī)體狀態(tài)較差的患者也可行膀胱部分切除術(shù)(PC)。PC切除范圍包括腫瘤所在部位的膀胱壁全層及盆腔淋巴結(jié)，與膀胱根治性切除比較，PC能降低外科并發(fā)癥發(fā)生率，尤其避免了尿流改道，保留了膀胱和性功能。但是，由于PC的腫瘤復(fù)發(fā)率較高，并需要后續(xù)治療，因此被認(rèn)為是次選治療方案。PC術(shù)后復(fù)發(fā)率、癌相關(guān)致死率差別很大。最近，M.D.Anderson癌癥中心和Memorial Sloan-Kettering 癌癥中心報(bào)告PC的5年無(wú)復(fù)發(fā)率39%～67%。SEER(監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)及預(yù)后)數(shù)據(jù)庫(kù)表明PC和根治性切除的腫瘤學(xué)效果相似。一項(xiàng)7 243例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，符合條件的患者(單發(fā)孤立腫瘤切緣1～2 cm范圍內(nèi)陰性，無(wú)原位癌)，行PC或根治性切除，無(wú)論是否進(jìn)行了淋巴切除，其生存率是相似的。因此，只要選擇病例合適，PC仍能較好地控制腫瘤[29～31]。

既往PC都是通過(guò)開(kāi)放或腹腔鏡手術(shù)實(shí)現(xiàn)的，手術(shù)創(chuàng)傷較大。近年來(lái)有學(xué)者嘗試了經(jīng)尿道膀胱部分切除術(shù)。Yang等[32]應(yīng)用Tm∶YAG 激光對(duì)9例患者實(shí)施經(jīng)尿道膀胱部分切除術(shù)，1例出現(xiàn)術(shù)中穿孔并給予腹腔內(nèi)引流，平均隨訪7.5個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)。我們應(yīng)用等離子針狀電極實(shí)施經(jīng)尿道膀胱部分切除術(shù)，獲得標(biāo)本包括膀胱壁全層[33]。盡管有學(xué)者質(zhì)疑“經(jīng)尿道膀胱部分切除”名詞的準(zhǔn)確性，認(rèn)為膀胱表面的腹膜及膀胱壁外脂肪并不能切除，建議以“腔鏡下膀胱腫瘤深度切除”代替“膀胱部分切除”[34]，但如果其腫瘤學(xué)療效能夠在進(jìn)一步的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中得到確認(rèn)，這種切除方式無(wú)疑將避免了二次TURBT。

5 新型能量設(shè)備、切割電極的改進(jìn)

實(shí)施TURBT的設(shè)備非常有限，近年來(lái)，激光技術(shù)得到了迅速發(fā)展并廣泛應(yīng)用于TURBT。早期出現(xiàn)的釹∶釔鋁石榴石激光穿透深度4～6 mm，在膀胱腫瘤電切中并不適用，鈥∶釔鋁石榴石激光穿透深度僅為0.3～0.4 mm，因此適用于TURBT。Zhu等[35]對(duì)比了鈥∶釔鋁石榴石激光切除膀胱腫瘤與標(biāo)準(zhǔn)的TURBT，發(fā)現(xiàn)兩者的疾病無(wú)復(fù)發(fā)生存率無(wú)差別，而鈥激光在術(shù)中并發(fā)癥、術(shù)后尿管留置時(shí)間、住院時(shí)間更有優(yōu)勢(shì)。鈥激光切除的主要優(yōu)點(diǎn)是止血效果好、減少尿管留置時(shí)間、可以使用鹽水作為沖洗液、能實(shí)施整塊切除并提供足夠的標(biāo)本進(jìn)行病理分期。Xishuang等[36]在173例初發(fā)NMIBC患者中對(duì)比了TURBT、鈥激光、等離子電切的安全性和有效性，發(fā)現(xiàn)鈥激光和等離子電切相比，在并發(fā)癥發(fā)生、留置尿管時(shí)間、住院時(shí)間方面更具優(yōu)勢(shì)，但腫瘤復(fù)發(fā)率并無(wú)優(yōu)勢(shì)。銩∶釔鋁石榴石激光(2 μm激光)輻射范圍<2 mm，沖洗液能有效吸收激光產(chǎn)生的能量，周?chē)M織損傷較小，具有精細(xì)的組織切割和汽化功能，能夠?qū)嵤┱麎K切除[32]。Tao等[37]對(duì)比了158例120 W 磷酸鈦氧鉀激光汽化與標(biāo)準(zhǔn)TURBT的安全性和有效性，認(rèn)為激光更為安全，對(duì)于不能中斷抗凝治療的患者也適用。

傳統(tǒng)電切環(huán)只能沿尿道軸向進(jìn)行切割，開(kāi)發(fā)改進(jìn)新的設(shè)備有助于實(shí)施更高質(zhì)量的電切。Pantuck等[38]設(shè)計(jì)的軸向驅(qū)動(dòng)電切環(huán)，分為T(mén)URP專(zhuān)用和TURBT專(zhuān)用多種型號(hào)；Naselli等[28]使用Collins電切環(huán)，此外還有水平環(huán)型電極、半圓型旋轉(zhuǎn)電極、雙極電切環(huán)等。Ukai等[24]將電切環(huán)自中間折斷，磨平，彎曲成“J”形環(huán)。Canter等[39]報(bào)告15例患者應(yīng)用奧林巴斯紐扣電極行TURBT，出血少，焦痂少，可以處理位于頂壁或前壁的復(fù)雜腫瘤，其缺點(diǎn)是需要足夠的組織才能進(jìn)行精確地分期和分級(jí)。這些新設(shè)備能夠提高切除的精確性，并降低穿孔等并發(fā)癥的發(fā)生率，但需要進(jìn)一步研究明確其腫瘤學(xué)安全性。

6 消除閉孔神經(jīng)反射的研究

46.8%的膀胱腫瘤位于側(cè)壁[40]。傳統(tǒng)TURBT最危險(xiǎn)的并發(fā)癥就是閉孔神經(jīng)反射(ONR)導(dǎo)致的膀胱穿孔及難以控制的出血。閉孔神經(jīng)在骨盆上口邊緣處從腰大肌內(nèi)側(cè)緣穿出，沿盆腔側(cè)壁行向前下，穿閉膜管出閉孔后分成前、后2支，分別位于短收肌的前方和后方，支配大腿內(nèi)側(cè)肌群(長(zhǎng)、短、大收肌、股薄肌及恥骨肌)和閉孔外肌。由于閉孔神經(jīng)進(jìn)入小骨盆后走行在膀胱側(cè)壁，故電切側(cè)壁膀胱腫瘤時(shí)，電刀電流可刺激沿骨盆壁走行的閉孔神經(jīng)，誘發(fā)ONR，引起大腿內(nèi)側(cè)肌群的突然收縮，很容易導(dǎo)致膀胱穿孔、盆腔血管損傷、腸管損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥。閉孔神經(jīng)走行變異較大，盡管目前應(yīng)用了各種閉孔神經(jīng)阻斷技術(shù)，但仍然不能完全避免ONR的出現(xiàn)[41～43]。最早應(yīng)用的TURBT采用單極電切并使用導(dǎo)電性灌洗液，電流需要經(jīng)過(guò)患者身體傳導(dǎo)到回路電極，極易引發(fā)ONR。隨后出現(xiàn)的雙極發(fā)生器和電切平臺(tái)減少了這些風(fēng)險(xiǎn)，Puppo等[44]在480例患者中觀察到雙極電切ONR的發(fā)生率為2%，輸血率為0.8%，無(wú)TUR綜合征或皮膚熱損傷。而且，將電切功率降低至50 W，電凝功率降為40 W，在維持切割有效性同時(shí)能夠減少ONR和膀胱穿孔[45]。盡管該研究認(rèn)為雙極電切ONR的發(fā)生率比單極低，但Venkatramani等[46]報(bào)告雙極TURBT在ONR、膀胱穿孔、出血方面并不優(yōu)于單極，在他們的研究中，單極電切ONR的發(fā)生率為49.2%，雙極電切發(fā)生率為60%。國(guó)內(nèi)學(xué)者提出經(jīng)尿道針狀電極膀胱腫瘤切除(TUNER-BT)，應(yīng)用針狀電極的精準(zhǔn)切割特性，切除側(cè)壁腫瘤時(shí)，將針尖插入膀胱肌層后，使用物理方法進(jìn)行分離，并將肌纖維向遠(yuǎn)離膀胱壁的方向牽拉后切斷，增大了切割點(diǎn)與閉孔神經(jīng)的距離，從而避免電流對(duì)神經(jīng)的刺激[33]。TUNER-BT不需閉孔神經(jīng)阻滯即可在硬膜外麻醉下實(shí)施TURBT，并完全避免了ONR。此外，TUNER-BT從腫瘤的基底部開(kāi)始切割，在早期即切斷腫瘤的供應(yīng)血管，大大減少了后續(xù)手術(shù)過(guò)程中的出血。與激光直頭激發(fā)相比，針狀電極更有利于術(shù)者操作。

TURBT是泌尿外科醫(yī)生必須熟練掌握的技能。復(fù)發(fā)率高、并發(fā)癥多、分期偏低、漏診原位癌是傳統(tǒng)TURBT面臨的主要挑戰(zhàn)。近10年來(lái)技術(shù)設(shè)備的進(jìn)步和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，極大地提高了TURBT的安全性，如何提高診斷分期、降低復(fù)發(fā)率、延緩NMIBC進(jìn)展需要深入研究。應(yīng)用改進(jìn)的電極或激光進(jìn)行整塊切除，能夠獲得精確的病理分期，配合無(wú)ONR技術(shù)，在徹底切除腫瘤的基礎(chǔ)上根據(jù)腫瘤浸潤(rùn)深度實(shí)施精準(zhǔn)切除，將為T(mén)URBT注入新的活力。

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Progression in transurethral resection of bladder tumor

SunShengkun1ZhangXu1

(1Department of Urology, General Hospital of PLA, Beijing 100853, China)

Corresponding author: Zhang Xu, xzhang@hotmail.com

Transurethral resection of bladder tumor (TURBT) is the principle method for treating non-muscle invasive bladder cancer. Traditional TURBT has a penal of intrinsic shortcomings such as piecemeal resection, difficulty for precise pathologic staging, and oburator reflex. In recent years, with the development of modern technologies, TURBT has achieved rapid progresses in en bloc resection and morbidity reduction, as reviewed in this article.

bladder tumor; transurethral bladder tumor excision; bladder resection; plasma needle electrode; obturator nerve reflex; obturator nerve block

張旭，xzhang@hotmail.com

2014-10-16

R737.14

A

2095-5146(2014)06-380-05

衛(wèi)生部行業(yè)基金子課題(201002010)