李濘珊 綜述 鄒建中 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院；省部共建超聲醫(yī)學(xué)工程國家重點實驗室；超聲醫(yī)學(xué)工程重慶市重點實驗室，重慶市 400016)

·微創(chuàng)醫(yī)學(xué)技術(shù)前沿·

高強度聚焦超聲消融治療子宮腺肌病的臨床研究進展▲

李濘珊 綜述 鄒建中 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院；省部共建超聲醫(yī)學(xué)工程國家重點實驗室；超聲醫(yī)學(xué)工程重慶市重點實驗室，重慶市 400016)

子宮腺肌病的傳統(tǒng)的治療方式包括藥物及手術(shù)治療，其中手術(shù)治療給女性尤其是育齡期的女性帶來了生理及心理的傷害，而藥物治療又難以從根本上解決問題。本文就高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU)消融技術(shù)的發(fā)展、原理及監(jiān)控技術(shù)，HIFU消融子宮腺肌病的適應(yīng)證、禁忌證、安全性、有效性及劑量學(xué)研究作一綜述。

高強度聚焦超聲；消融；子宮腺肌??；綜述

隨著醫(yī)療模式的轉(zhuǎn)變、醫(yī)療理念的不斷趨向人性化以及各種醫(yī)療器械的飛速發(fā)展，微創(chuàng)或無創(chuàng)醫(yī)學(xué)成為未來醫(yī)學(xué)發(fā)展的趨勢。高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU)消融技術(shù)作為具有微創(chuàng)理念的新興治療技術(shù)之一，近十年來已廣泛用于各種良惡性實體腫瘤的局部消融治療。以往子宮腺肌病缺乏行之有效且容易被患者所接受的治療方法，HIFU作為新的微(無)創(chuàng)治療方式逐步運用于臨床。

1 子宮腺肌病的傳統(tǒng)治療方法

藥物治療子宮腺肌病的基礎(chǔ)為該疾病的激素依耐性。目前治療的藥物包括促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa)、口服避孕藥、雄激素類衍生物、孕激素類、米非司酮、芳香化酶抑制劑、環(huán)氧化酶2抑制劑、細胞因子調(diào)控、受體干預(yù)和基因治療[1]。對于近絕經(jīng)期、不接受手術(shù)或保守性手術(shù)治療者，可考慮藥物治療。術(shù)前為控制癥狀、縮小病灶體積；術(shù)中控制血流；術(shù)后進一步緩解癥狀者也考慮使用藥物治療。但藥物治療的缺點在藥物本身的副作用以及停藥后易復(fù)發(fā)。如長期GnRHa治療會出現(xiàn)低雌激素相關(guān)的不良反應(yīng)，如面部潮紅、情緒波動、陰道干燥、骨質(zhì)脫鈣等[2]。曼月樂為左旋18甲基炔諾酮宮內(nèi)節(jié)育器，其治療原理是基于在子宮內(nèi)膜局部釋放高劑量的孕酮，從而引起子宮內(nèi)膜的蛻模樣變、上皮萎縮以及產(chǎn)生直接的血管改變，使得月經(jīng)量減少，甚至閉經(jīng)。

子宮切除術(shù)也是目前較為常用的治療子宮腺肌瘤的方法[3]，甚至被很多學(xué)者認為是唯一的治愈方法。但由于患者的生育要求以及人們對子宮的更深認識和人體器官完整性的精神需求，同時，隨著影像技術(shù)及微創(chuàng)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，出現(xiàn)了各種損傷相對較小的治療方法，如腹腔鏡子宮腺肌病灶切除術(shù)、腹腔鏡子宮動脈阻斷術(shù)、子宮動脈栓塞術(shù)、盆腔去神經(jīng)支配手術(shù)、宮腔鏡子宮內(nèi)膜切除術(shù)。以上術(shù)式在維護患者內(nèi)分泌和盆底解剖結(jié)構(gòu)上雖不失為一種治療選擇，但依然會帶給患者身體上的手術(shù)創(chuàng)傷。由于疾病本身復(fù)發(fā)率較高，手術(shù)不適宜重復(fù)治療。

2 HIFU治療的發(fā)展

HIFU的治療研究始于20世紀40年代，1942年美國哥倫比亞大學(xué)的Lynn等[4]首次用石英晶體凹球殼聚焦換能器對活體動物(貓和狗)腦部進行試驗；1955年美國依利諾大學(xué)的Fry等[5]首次研究HIFU對動物(貓和狗)神經(jīng)組織的選擇性損傷作用；1997年，我國王智彪等[6]提出用生物學(xué)焦域(biological focal field，BFF)來描述組織內(nèi)凝固性壞死形成的范圍，以此與理想聲場中測試的聲學(xué)焦域(acoustic focal region，AFR)進行對應(yīng)性的定量研究，并率先采用JC 型聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)[7](重慶海扶)用于惡性骨腫瘤的治療并取得成功，從而開辟了HIFU 治療腫瘤的先河。在全球，超聲引導(dǎo)的高強度超聲消融技術(shù)已逐步應(yīng)用于肝癌、胰腺癌、乳腺癌、腎癌、子宮肌瘤、多部位軟組織腫瘤等的治療，展示了其廣泛的應(yīng)用前景[8]。HIFU治療經(jīng)歷了從早期的熱療，逐步發(fā)展到能夠按照外科手術(shù)原則，從體外完整“切除”體內(nèi)病灶的聚焦超聲消融(熱切除)技術(shù)。超聲熱消融技術(shù)和超聲熱療技術(shù)的原理有相似之處，即將低能量的超聲波進行聚焦，形成一個高能量的焦點，對靶組織(通常為腫瘤組織)進行加熱，以達到治療的目的。但二者在治療的病理學(xué)機制上有本質(zhì)的區(qū)別：超聲消融的目的是將靶組織熱凝固，通常靶組織的溫度達60℃以上，在病理學(xué)上所見為凝固性壞死。而超聲熱療是將靶組織加溫到42℃～45℃，增加細胞對其他損傷因子(放療、化療等)的敏感性，即使單純延長加熱時間也不能完全殺死腫瘤細胞。因此，超聲消融作為一種主要的局部治療手段，可以單獨用于腫瘤的治療，獲得根治或腫瘤組織毀損；而超聲熱療是化療和放療的增敏措施，即輔助治療手段，需要多次治療。

3 HIFU消融治療原理及監(jiān)控技術(shù)

HIFU消融治療子宮腺肌病是通過利用超聲波的可聚焦性、穿透性和能量沉積性，把換能器所發(fā)出的超聲波從體外聚焦到靶組織內(nèi)，因此而產(chǎn)生的機械效應(yīng)、熱效應(yīng)和空化效應(yīng)等，讓組織溫度升至65℃或以上，蛋白質(zhì)瞬間(數(shù)秒)變性，使靶組織凝固性壞死，從而達到治療目的[9]。高工程技術(shù)的治療系統(tǒng)及實時影像監(jiān)控系統(tǒng)使得高強度聚焦超聲能夠從體外聚焦并精確殺滅腫瘤。其中治療系統(tǒng)包括以下性能：換能器聚焦性好，焦點小(直徑≤1 mm)，能精確消融靶組織；焦點處能量高且分布均勻，并可移動，能三維實形破壞靶區(qū)組織；能量集中于焦點，使鄰近組織不受損傷[10]。

目前，超聲和磁共振兩種影像監(jiān)控技術(shù)可用于引導(dǎo)定位、治療計劃的制定、治療過程的實時監(jiān)控以及治療效果的實時評價[11]。研究表明，二維超聲所產(chǎn)生的穩(wěn)定性灰度增加能客觀反映被消融的組織發(fā)生了凝固性壞死[11]。但由于子宮腺肌病病灶本身的病理組織特征、血供情況和位置、出血點多少的差異，以及患者的年齡、腹壁厚度、腹壁有無瘢痕、治療方案等因素的影響，治療中可能會出現(xiàn)不同程度及范圍的灰度變化。鄢利梅等[12]觀察到在治療過程中，無論出現(xiàn)團塊灰度還是整體灰度增加，治療后1 d通過增強MRI證實，二者均達到滿意的消融效果，且在治療強度、治療后消融體積、消融率、漿膜及內(nèi)膜突破率和不良反應(yīng)方面無差異。但在治療時間及治療劑量上，團塊狀灰度變化組明顯低于整體灰度變化組。因此，在治療過程中應(yīng)盡量追求團塊狀灰度變化。對于有明顯彩色多普勒血流信號的組織在消融后血流信號完全消失也能在一定程度上反映治療效果。當(dāng)然，超聲造影能更好地反映病灶的消融情況，及時、準(zhǔn)確評價治療效果，但對于有高血壓或腎功能不全的患者需要謹慎使用，以免發(fā)生急性腎功能衰竭。MRI介導(dǎo)的超聲消融治療是通過半實時溫度圖測定治療熱劑量，反饋局部能量沉積信息，并以此作為治療劑量調(diào)整的依據(jù)。治療后T2加權(quán)像顯示的低信號，T1加權(quán)像顯示的高信號，以及動態(tài)增強T1加權(quán)像顯示的無強化證實為消融后發(fā)生凝固性壞死的靶組織[13]。但是目前MRI成像速度較慢、價格昂貴、存在一定的禁忌證，因此在治療中的監(jiān)控應(yīng)用受到一定限制。

4 HIFU消融治療子宮腺肌病的適應(yīng)證與禁忌證

20世紀90年代，王智彪教授首次提出BFR這一概念，取得了聚焦超聲技術(shù)在理論和應(yīng)用方面的重大突破，解決了超聲波在復(fù)雜組織中非線性傳播的困擾，并成功應(yīng)用于臨床。HIFU消融技術(shù)作為新興的微創(chuàng)技術(shù)，其用于治療子宮腺肌病的適應(yīng)證為：機載超聲能顯示清楚并且可臨床確診，有足夠聲通道、以痛經(jīng)癥狀為主，且單層子宮壁厚度≥30 mm的子宮腺肌病患者。其禁忌證包括：合并有嚴重的重要器官器質(zhì)性病變；不能控制的高血壓、有腦血管意外的病史、心肌梗死病史、嚴重的心律失常、心力衰竭、腎功能衰竭和肝功能衰竭等；伴有膠原結(jié)締組織病史和下腹部放療史；合并盆腔或生殖道的急性炎癥；合并宮頸的非良性病變；腹壁瘢痕嚴重；曾接受過腹壁抽脂術(shù)；聲通道上有異物置入；不能俯臥2 h者。然而，HIFU消融治療子宮腺肌病的發(fā)展還會隨著技術(shù)本身的進步和臨床方案的進一步完善而拓寬其適應(yīng)證。

5 HIFU消融治療子宮腺肌病的安全性及有效性

進行性痛經(jīng)為子宮腺肌病的特征性癥狀。痛經(jīng)原因在于子宮肌層內(nèi)有功能的子宮內(nèi)膜間質(zhì)和腺體，隨著卵巢激素水平的變化，出現(xiàn)周期性出血及局部炎癥介質(zhì)的釋放。通常認為病變越廣泛，痛經(jīng)癥狀也愈嚴重。因此，緩解痛經(jīng)為該疾病的主要治療目的。HIFU消融通過對病灶的局部“熱切除”，使異位的子宮內(nèi)膜喪失功能，從而阻斷其對卵巢激素的周期性反應(yīng)引起的出血和炎癥介質(zhì)的釋放。Yang等[14]研究表明，超聲消融子宮腺肌病后，輻照區(qū)域內(nèi)的病灶組織出現(xiàn)了凝固性壞死以及細胞活性喪失的表現(xiàn)。2004年，磁共振引導(dǎo)的聚焦超聲消融(MRgFUS)有癥狀子宮肌瘤獲得FDA認證。70%～80%的有癥狀的子宮肌瘤患者在MRgFUS治療后，癥狀得到明顯緩解[15～17]。Fukunishi等[18]采用MRgFUS治療20例子宮腺肌病患者，隨訪6個月，子宮體積平均縮小12.7%，臨床癥狀明顯緩解，生活質(zhì)量評分明顯升高。術(shù)后3 d，15例患者恢復(fù)正常生活；術(shù)后1周，2例患者恢復(fù)正常生活；2例患者術(shù)后出現(xiàn)持續(xù)下腹部的輕微疼痛，1個月內(nèi)疼痛消失；1例患者術(shù)后出現(xiàn)中度大腿疼痛，1個月內(nèi)疼痛消失。10例患者有持續(xù)數(shù)天的陰道流血或分泌物增加，并且出現(xiàn)術(shù)后第一次月經(jīng)期延長。研究表明，MRgFUS治療子宮腺肌病是安全、有效的。彭松等[19]進行了HIFU消融治療子宮腺肌癥的初步臨床研究，結(jié)果顯示，HIFU消融后子宮腺肌病患者子宮體積縮小，病灶血供明顯減少甚至消失，50%的患者月經(jīng)量減少，所有的患者痛經(jīng)癥狀均得到緩解。Wang等[20]對12例癥狀性子宮腺肌病患者進行HIFU治療并隨訪3個月，結(jié)果表明該治療方式安全有效，消融范圍越大，癥狀緩解越明顯。魏佑榮等[21]采用HIFU治療子宮腺肌病患者34例，治療后60%以上癥狀完全緩解，30%以上部分緩解，無變化的低于10%，無嚴重并發(fā)癥發(fā)生。陳錦云等[22]對78例以痛經(jīng)為主、伴或不伴有經(jīng)量增多的子宮腺肌病患者行HIFU治療。每例患者至少隨訪18個月，平均24.2個月，62例痛經(jīng)癥狀得到不同程度改善，總有效率89.9%，且癥狀持續(xù)緩解。治療后痛經(jīng)評分較治療前明顯降低。60例增強MRI可見無灌注區(qū)域，消融發(fā)生率為87.0%。有效病例中有8例患者復(fù)發(fā)。相對于傳統(tǒng)的病灶切除術(shù)，HIFU的優(yōu)勢在于安全、可重復(fù)性；尤其于有生育要求的女性，可盡量維持子宮的生理結(jié)構(gòu)。

6 HIFU消融治療子宮腺肌病的劑量學(xué)研究

超聲治療的劑量學(xué)研究是指將超聲生物學(xué)效應(yīng)量化，并確立損傷范圍與治療劑量之間的關(guān)系即超聲消融的能效關(guān)系。能效因子(energy efficiency factor，EEF)為超聲與生物組織相互作用的劑量學(xué)量化指標(biāo)，即損傷單位體積的腫瘤組織所需的超聲能量。李發(fā)琪等[23]通過計算EEF的研究表明，影響EEF的因素除了聲功率、照射時間、治療深度、組織結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)外，另一個重要的因素是HIFU照射過程中聲環(huán)境的改變。陳敏等[24]以EEF作為因變量，以年齡、體質(zhì)量指數(shù)、子宮位置、病灶位置、病灶最大徑、病灶體積、病灶強化程度、腹壁厚度、病灶背側(cè)面到骶尾骨距離及腹側(cè)面到皮膚的距離為自變量進行多重線性回歸分析。結(jié)果顯示，EEF與病灶腹側(cè)面到皮膚的距離明顯的正相關(guān)，病灶腹側(cè)面到皮膚的距離越大，需要投放的劑量就越高。病灶最大徑和EEF間存在負相關(guān)關(guān)系，病灶直徑越大，需要投放的劑量反而越低。增強MRI早期病灶的強化程度與病灶的動脈血供有直接關(guān)系，顯著強化預(yù)示著腺肌病灶的血供豐富。因此顯著強化的病灶消融比較困難，投放的劑量明顯高于輕度強化者，強化程度與EEF呈明顯負相關(guān)。這是由于組織內(nèi)能量的沉積受血流冷卻效應(yīng)的影響，動脈血流可迅速將部分熱量帶走致局部溫度下降，導(dǎo)致能量沉積障礙，消融所需投放的能量增加[25]。關(guān)于年齡與EEF的負相關(guān)性，可能因為年輕患者腺肌病灶的組織結(jié)構(gòu)存在變性或循環(huán)障礙的可能性較小，不利于超聲能量的沉積；而年長患者由于病程較長，月經(jīng)周期病灶內(nèi)會反復(fù)出血，導(dǎo)致組織結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，有利于能量沉積。年輕患者由于未經(jīng)歷生育或者生活環(huán)境優(yōu)越，對治療過程中的不適感耐受較差，導(dǎo)致消融受阻，單位組織消融所需的投放劑量增加；相反，年長患者由于耐受性較好，劑量投放的效率較高，相對就容易消融。

7 存在的問題及展望

子宮腺肌病病灶呈彌漫性生長且多數(shù)邊界不明確，在治療過程中常因灰度突破內(nèi)膜或漿膜而導(dǎo)致不同程度的內(nèi)膜或漿膜損傷。這體現(xiàn)了在其HIFU治療的可控性方面較子宮肌瘤差。若內(nèi)膜損傷后可引起陰道流液、出血，增加治療后宮腔感染的幾率，并延長腹痛時間，也可能出現(xiàn)月經(jīng)延后，月經(jīng)期延長，甚至使患者產(chǎn)生焦慮情緒。對于有生育要求的女性，應(yīng)該注意保護內(nèi)膜，使焦點距離內(nèi)膜大于15 mm，甚至放棄治療靠近內(nèi)膜的病灶。若漿膜損傷后，局部無菌性炎癥反應(yīng)刺激腹膜可導(dǎo)致并加劇腹痛；而對于靠近骶尾部的病灶，由于炎癥刺激骶尾神經(jīng)叢導(dǎo)致骶尾部脹痛明顯，甚至出現(xiàn)雙下肢的感覺、運動異常；壞死的腺肌病灶可能貼近腸道，從而增加腸道損傷風(fēng)險。因此，治療中應(yīng)嚴格控制灰度擴散方向及范圍，治療焦點與子宮內(nèi)膜及漿膜保持一定的安全距離，從而減少上述風(fēng)險。對于子宮腺肌病患者，常常合并卵巢及盆腔其他部位的子宮內(nèi)膜病灶，因此HIFU在治療子宮腺肌病病灶后，以痛經(jīng)為主的臨床癥狀可能未得到明顯緩解甚至有加重的可能，因此術(shù)前病人的篩選及溝通尤為重要。

超聲消融技術(shù)基于微創(chuàng)理念，為子宮腺肌病患者提供了人性化、個性化的治療方式，且安全有效，能明顯緩解患者臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量，但需進一步改進消融技術(shù)，完善臨床方案以及進行多中心的臨床研究。

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Clinicalstudyprogressinhighintensityfocusedultrasoundablationforadenomyosis

LINingshan,ZOUJianzhong

(DepartmentofBiomedicalEngineering,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,P.R.China)

The conventional treatment for adenomyosis including surgery and drugs are not the desired choices, for the surgery might result in both physical and psychological injury in women, especially in the childbearing aged women, while the drug therapy mostly can not treat the disease basically. This article aims to introduce the development, principle, and monitoring of high intensity focused ultrasound (HIFU)ablation technique as well as its indications, contraindications, safety, effectiveness,and dosimetry for adenomyosis.

High intensity focused ultrasound; Ablation;Adenomyosis; Review

973項目(2011CB707902)；十二五國家科技支撐計劃項目(2011BAI14B01)；2011年高等學(xué)校博士學(xué)科點專項科研基金聯(lián)合資助課題(20115503110014)。

李濘珊(1988～)，女，研究生，研究方向：腫瘤學(xué)。

R 711.74

A

1673-6575(2014)02-0125-04

10.11864/j.issn.1673.2014.02.01

2014-01-21

2014-03-10)