陳哲萌，丁美萍

·專家論壇·

癲癇與抑郁共病的研究進(jìn)展

陳哲萌，丁美萍

1 癲癇合并抑郁的相關(guān)因素

1.1 社會(huì)心理因素癲癇患者的教育程度、就業(yè)、婚姻、社會(huì)和家庭支持、對(duì)疾病的恥辱感、經(jīng)濟(jì)狀況、對(duì)生活方式及治療的自我管理能力等都是預(yù)測(cè)抑郁癥發(fā)生的重要因素。而性別、年齡及癲癇患者起病年齡是否為預(yù)測(cè)抑郁癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素目前尚存在爭(zhēng)議。

1.2 致癇灶部位、發(fā)作類型及發(fā)作頻率抑郁多見于額葉或顳葉癲癇。部分性發(fā)作尤其是復(fù)雜部分性發(fā)作較全面性發(fā)作更易合并抑郁癥。普遍認(rèn)為癲癇發(fā)作程度及其所造成的活動(dòng)受限是促進(jìn)抑郁癥發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。癲癇發(fā)作頻率與抑郁癥之間互為促進(jìn)因素，癲癇發(fā)作頻率越高，抑郁的發(fā)生率越高，但也有少數(shù)學(xué)者認(rèn)為兩者并無(wú)關(guān)聯(lián)。

1.3 抗癲癇藥物（AEDs）所有的AEDs均可引發(fā)精神方面的正性或負(fù)性反應(yīng)。某些藥物如托吡酯、左乙拉西坦、替加賓及氨己烯酸等可能有致情感障礙的副作用，而苯巴比妥和苯妥英被證明與自殺風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。1.4癲癇手術(shù)癲癇手術(shù)可引起患者的大腦結(jié)構(gòu)缺損，導(dǎo)致術(shù)后發(fā)生情感及認(rèn)知障礙。顳葉切除術(shù)后出現(xiàn)抑郁癥狀更為多見。術(shù)前存在抑郁癥的患者術(shù)后發(fā)生情感障礙的概率更高，且術(shù)前抑郁病史與術(shù)后癲癇控制差相關(guān)。

2 癲癇與抑郁共病的發(fā)病機(jī)制

2.1 神經(jīng)遞質(zhì)和/或神經(jīng)病理異常

2.1.1 下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)功能失調(diào)

HPA軸功能亢進(jìn)是癲癇與抑郁癥共病的最可能的潛在致病機(jī)制之一。癲癇發(fā)作與誘使抑郁癥發(fā)作的應(yīng)激性事件均可導(dǎo)致HPA軸功能亢進(jìn)，后者及其所致的高皮質(zhì)醇（CS）血癥又可促進(jìn)癲癇和抑郁的發(fā)生。CS已被證實(shí)能減少結(jié)合的5-羥色胺（5-HT），而5-HT是導(dǎo)致抑郁的重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一。引起HPA軸功能失調(diào)的可能機(jī)制：某些腦區(qū)如海馬對(duì)下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）神經(jīng)元具有抑制作用，海馬硬化和萎縮等病變使其對(duì)HPA軸的抑制作用減弱從而導(dǎo)致HPA軸功能亢進(jìn)；而杏仁核對(duì)下丘腦CRH神經(jīng)元產(chǎn)生直接興奮作用，杏仁核的中部延伸區(qū)本身即含有CRH神經(jīng)元。因而顳葉患者由于海馬和/或杏仁核的病變更易出現(xiàn)HPA軸功能失調(diào)，而顳葉以外癲癇灶的癇樣活動(dòng)也可擴(kuò)散到顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)從而促使HPA軸功能失調(diào)。此外，HPA軸

亢進(jìn)所致的高CS血癥引起海馬神經(jīng)元損傷，從而進(jìn)一步加劇HPA軸功能失調(diào)。

2.1.2 興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸功能失調(diào)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸功能失調(diào)對(duì)癲癇的致病作用早已被證實(shí)。而谷氨酸對(duì)抑郁的潛在致病作用的研究目前也在抑郁癥的動(dòng)物模型和人類藥理學(xué)、神經(jīng)病理學(xué)及影像學(xué)等方面中進(jìn)行?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)提示抑郁癥存在有谷氨酸神經(jīng)傳遞調(diào)節(jié)功能障礙，但具體機(jī)制尚未被闡明。有三個(gè)證據(jù)支持谷氨酸和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)-氨基丁酸（GABA）在抑郁中的致病作用：（1）谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能障礙；（2）質(zhì)子磁共振波譜（H1-MRS）和神經(jīng)病理學(xué)確定抑郁患者皮質(zhì)谷氨酸和GABA的濃度異常；（3）谷氨酸受體拮抗劑具有抗抑郁作用。2.1.3去甲腎上腺素（NE）和5-HT傳遞缺陷NE和5-HT是重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，癲癇和抑郁的患者都存在著5-HT及NE神經(jīng)遞質(zhì)傳遞缺陷。5-HT1A受體與癲癇和抑郁的關(guān)系都很密切。對(duì)顳葉癲癇患者各腦區(qū)5-HT1A受體結(jié)合力的研究發(fā)現(xiàn)，致癇灶同側(cè)的海馬、杏仁核、扣帶回前部、島葉、顳葉外側(cè)、對(duì)側(cè)海馬及中縫核的5-HT1A受體結(jié)合力均下降，顳葉癲癇合并抑郁的患者癲癇灶區(qū)5-HT1A受體結(jié)合力下降較非合并抑郁者更為明顯，5-HT1A受體結(jié)合力與抑郁癥的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。

2.2 神經(jīng)影像學(xué)異常雖然還沒(méi)有證據(jù)支持使用神經(jīng)影像學(xué)診斷癲癇合并精神障礙，但已有證據(jù)表明抑郁與大腦特定部位的影像學(xué)異常相關(guān)。

2.2.1 癲癇與抑郁的核磁共振（MRI）研究目前僅有少數(shù)研究評(píng)估了癲癇與抑郁的聯(lián)系。海馬異常變化已被證實(shí)與癲癇患者并發(fā)抑郁有關(guān)。早期的MRI研究發(fā)現(xiàn)顳葉癲癇患者中海馬硬化者比那些沒(méi)有海馬異常者貝克抑郁量表（BDI）評(píng)估分值要高。隨后的研究使用DSM-IV結(jié)構(gòu)化臨床訪談（SCID）診斷的抑郁癥患者也發(fā)現(xiàn)海馬萎縮和抑郁相關(guān)。海馬萎縮可能是重度抑郁前的主要表現(xiàn)。杏仁核的結(jié)構(gòu)異常與心境障礙更有聯(lián)系。早期的MRI研究發(fā)現(xiàn)心境障礙可出現(xiàn)雙側(cè)杏仁核的增大，尤其左側(cè)杏仁核的增大與抑郁有關(guān)。這一結(jié)果也已經(jīng)在其他類似的研究中被證實(shí)。MRI的研究還證明顳葉內(nèi)側(cè)和額葉結(jié)構(gòu)的萎縮與嚴(yán)重抑郁癥相關(guān)。

2.2.2 癲癇與抑郁的正電子發(fā)射斷層掃描（PET）研究脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描（FDP-PET）研究發(fā)現(xiàn)，前額葉低代謝與既往抑郁癥病史相關(guān)，顳葉癲癇患者的抑郁癥也與顳葉FDP的低代謝有關(guān)。2.2.3癲癇與抑郁的磁共振波譜（MRS）研究MRS發(fā)現(xiàn)N-乙酰天門冬氨酸（NAA）的降低與該區(qū)域腦電圖上癇樣放電的增加有關(guān)。在一項(xiàng)31例顳葉癲癇MRS和抑郁關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)海馬NAA峰的降低與抑郁癥狀的嚴(yán)重程度呈線性相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)表明海馬的長(zhǎng)期過(guò)度興奮可能會(huì)對(duì)邊緣系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)面影響，導(dǎo)致抑郁的發(fā)生。

3 癲癇合并抑郁的診斷

目前抑郁癥的診斷主要依靠臨床。國(guó)內(nèi)常用的抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)為精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版（DSM-IV）、國(guó)際疾病分類（ICD-10）及中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版（CCMD）。為了保證臨床診斷過(guò)程的一致性和入組患者的同質(zhì)性，還常使用與這些診斷系統(tǒng)相應(yīng)的定式臨床訪談工具，如參照DSM-IV-TR16種軸I精神疾病制定的DSM-IVTR16種軸I障礙臨床定式檢查病人版（SCID-P）及簡(jiǎn)明國(guó)際精神神經(jīng)訪談（MINI）的訪談工具。其他的常用于抑郁患者診斷的還有他評(píng)量表如漢密爾頓抑郁量表（HMLT-D）、自評(píng)量表如貝克抑郁量表（BDI）及綜合性醫(yī)院焦慮與抑郁量表（HADS）等。但這些診斷標(biāo)準(zhǔn)是否適合于癲癇患者，近幾年來(lái)國(guó)外學(xué)者做了相關(guān)的研究。結(jié)果證實(shí)MINI作為一種短而有效的訪談式診斷量表，其情緒組分（重度抑郁發(fā)作、心境惡劣、自殺模塊）適用于癲癇患者的評(píng)估。貝克抑郁量表第2版（BDI-II）及綜合性醫(yī)院焦慮與抑郁量表抑郁部分（HADS-D）作為自評(píng)量表對(duì)癲癇患者重度抑郁診斷的特異度、敏感度均高，適合在癲癇患者中進(jìn)行抑郁篩查。但也有研究認(rèn)為HADSD對(duì)癲癇患者抑郁識(shí)別的敏感性低，不適合在癲癇患者中應(yīng)用。

盡管上述量表有被證實(shí)能在癲癇患者中使用，但這些量表均存在費(fèi)時(shí)長(zhǎng)需經(jīng)專門培訓(xùn)等缺點(diǎn)，難以在神經(jīng)內(nèi)科門診或癲癇?？崎T診中作為常規(guī)篩選檢查。Gilliam等開發(fā)出了一個(gè)包含6個(gè)項(xiàng)目的癲癇患者抑郁篩查量表，也就是NDDI-E，該量表不受AEDs不良反應(yīng)的影響，在癲癇患者中篩查抑郁障礙靈敏度特

異度均高。該量表為自評(píng)量表，完成花費(fèi)時(shí)間不超過(guò)3 min，尤其適合在繁忙的神經(jīng)內(nèi)科及癲癇專科門診對(duì)癲癇患者進(jìn)行抑郁障礙的常規(guī)篩查。但它僅能作為篩查工具，確診尚需經(jīng)精神?？漆t(yī)生進(jìn)一步診斷。

4 癲癇合并抑郁的治療

4.1 AEDs抑郁情緒可繼發(fā)于癲癇發(fā)作，治療應(yīng)首先針對(duì)癲癇發(fā)作應(yīng)用AEDs，但AEDs本身也能影響心境。如卡馬西平、丙戊酸鈉和拉莫三嗪可改善心境，對(duì)于合并抑郁癥的癲癇患者可優(yōu)先選擇這些藥物，此外這些藥物的停用也可能會(huì)導(dǎo)致抑郁的發(fā)作，這種情況下應(yīng)重新使用這種AEDs或換用同樣有心境穩(wěn)定作用的AEDs。而托吡酯、左乙拉西坦、替加賓及氨己烯酸等可能有致情感障礙的不良反應(yīng)，苯巴比妥和苯妥英被證明與自殺風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，當(dāng)這些藥物應(yīng)用時(shí)也可能會(huì)導(dǎo)致抑郁的發(fā)作，這種情況下應(yīng)考慮減量或停用。如癲癇已控制良好，可考慮加用抗抑郁藥。此外，減少AEDs的用藥種類也可改善心境。

4.2 抗抑郁藥物當(dāng)用于治療劑量時(shí)，選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）在癲癇患者中應(yīng)用被證實(shí)是安全的，甚至有一些研究報(bào)道SSRI有潛在的減少癲癇發(fā)作頻率的作用。5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）也可明顯改善癲癇患者的抑郁癥狀，且對(duì)癲癇發(fā)作影響不大。故SSRI和SNRI作為癲癇患者治療重度抑郁的一線用藥是安全的。目前已知的只有4種抗抑郁藥（包括麥普替林、阿莫沙平、氯丙咪嗪和安非他酮）在治療劑量時(shí)會(huì)引起癲癇發(fā)作次數(shù)增多，其余的抗抑郁藥物相關(guān)的發(fā)作增多只有在過(guò)量使用時(shí)才會(huì)發(fā)生。癲癇患者添加抗抑郁藥治療時(shí)要注意與AEDs之間的相互作用，盡量選用低劑量且藥物相互作用少的抗抑郁藥。SSRI類藥物中舍曲林與AEDs的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用最少，可作為癲癇患者的首選，此外西酞普蘭、氟西汀及帕羅西汀均被證實(shí)可安全地應(yīng)用于癲癇患者。SNRI類藥物如文拉法辛亦能緩解癲癇患者的抑郁癥狀，對(duì)SSRI治療無(wú)效的患者同樣起效，且不會(huì)加重癲癇發(fā)作。

4.3 其他治療如電休克治療，這種技術(shù)不但沒(méi)有增加癇性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，而且可以提高癇性發(fā)作閾值，因此對(duì)出現(xiàn)抑郁的癲癇患者不是禁忌。對(duì)于藥物治療失敗的難治性抑郁患者可進(jìn)行電休克治療。迷走神經(jīng)刺激術(shù)，可用于藥物及電休克治療效果均不佳的癲癇合并抑郁癥的患者，但其起效慢，短期內(nèi)缺乏有效性，其作為嚴(yán)重抑郁癥輔助治療的潛在作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。經(jīng)顱磁刺激療法為一種無(wú)痛、非侵入性改變大腦興奮性的治療方法，對(duì)頑固性抑郁和癲癇發(fā)作均有較好的療效，有望成為電休克治療以來(lái)最有前途的新型物理治療方法。此外如心理治療及干預(yù)也是很有必要的。

綜上所述，癲癇與抑郁有其共同的神經(jīng)生物致病機(jī)制。早期識(shí)別和治療癲癇并發(fā)抑郁的患者，對(duì)提高癲癇患者的生活質(zhì)量非常重要，應(yīng)常規(guī)對(duì)癲癇患者進(jìn)行抑郁的篩查。對(duì)癲癇合并抑郁患者其抗抑郁與抗癲癇治療同樣重要。

略，讀者需要可向編輯部索取)

10.3969/j.issn.1671-0800.2014.12.001

R742.1；R749.4

C

1671-0800(2014)12-1465-03抑郁是癲癇患者最常見的精神障礙表現(xiàn)，是癲癇患者自殺意念或自殺企圖的重要因素，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，尤其在難治性癲癇患者中，其影響甚至超過(guò)了癲癇發(fā)作頻率和發(fā)作嚴(yán)重程度。同時(shí)抑郁也能導(dǎo)致抗癲癇藥物不良反應(yīng)和耐藥性增加，并能影響癲癇手術(shù)的療效。以往認(rèn)為抑郁是癲癇發(fā)作控制不良的并發(fā)癥，但近幾年的研究表明癲癇和抑郁癥共病的發(fā)生率明顯高于普通人群及其他慢性疾病患者，且兩者間存在著雙向聯(lián)系，癲癇患者罹患抑郁癥的概率比普通人群高5～20倍，而有抑郁癥病史者罹患癲癇的概率也較普通人群高4～7倍。本文將從癲癇合并抑郁的相關(guān)因素、發(fā)病機(jī)制、診斷及治療幾方面對(duì)癲癇與抑郁共病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在提高臨床醫(yī)生的認(rèn)識(shí)和重視，有利及時(shí)治療。

浙江省科技重大專項(xiàng)（2012C13018-4）；國(guó)家自然科學(xué)基金（81171227）

314001 浙江省嘉興，嘉興市第一人民醫(yī)院（陳哲萌）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院（丁美萍）

丁美萍，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)病學(xué)學(xué)位點(diǎn)負(fù)責(zé)人，兼任浙江省醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)會(huì)長(zhǎng)，浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)前任主任委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)常委，中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì)常務(wù)理事。Email:meipingd@163.com