鐘聯(lián)鈞 羅利飛

1.浙江省麗水市中醫(yī)院骨科，浙江麗水323000；2.浙江省臺(tái)州市恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）路橋醫(yī)院檢驗(yàn)科，浙江臺(tái)州318050

透明質(zhì)酸關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射對(duì)膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者血清炎癥因子水平的影響及療效

鐘聯(lián)鈞1羅利飛2

1.浙江省麗水市中醫(yī)院骨科，浙江麗水323000；2.浙江省臺(tái)州市恩澤醫(yī)療中心（集團(tuán)）路橋醫(yī)院檢驗(yàn)科，浙江臺(tái)州318050

目的探討透明質(zhì)酸關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射對(duì)膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（OA）患者血清炎癥因子水平影響及療效。方法選取2010年1月～2013年12月在麗水市中醫(yī)院骨科門(mén)診治療的膝關(guān)節(jié)OA患者72例，將其分為觀察組和對(duì)照組。對(duì)照組予以芬必得膠囊0.3 g，口服，2次/d，連用4周。觀察組予以透明質(zhì)酸關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射2 mL/次，每周1次，連用4周。觀察兩組治療前后血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6）和白介素-18（IL-18）水平變化，并比較其臨床效果及不良反應(yīng)。結(jié)果治療4周后，兩組血清hs-CRP、IL-6和IL-18水平［觀察組：（5.69±0.85）mg/L、（1.97±0.32）ng/L、（146.18±30.61）ng/L，對(duì)照組：（7.86±0.47）mg/L、（2.75±0.56）ng/L、（184.21±35.24）ng/L］均較治療前明顯下降［觀察組：（8.94±2.13）mg/L、（3.51±0.56）ng/L、（211.24±40.31）ng/L，對(duì)照組：（9.07±2.05）mg/L、（3.45±0.67）ng/L、（208.07±39.82）ng/L］，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.15、3.52、2.90，t=2.29、2.42、2.21，P＜0.05或P＜0.01），且觀察組下降值明顯大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.37、2.40、2.21，P＜0.05）；觀察組患者的臨床總有效率（94.44%）明顯高于對(duì)照組（77.78%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.18，P＜0.05）；觀察組和對(duì)照組治療中分別發(fā)生不良反應(yīng)3例和11例，癥狀均較輕微，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（8.33%比30.56%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 6.29，P＜0.05）。結(jié)論透明質(zhì)酸關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝關(guān)節(jié)OA效果及安全性均較佳，作用與降低血清hs-CRP、IL-6和IL-18等炎癥因子水平密切相關(guān)。

骨性關(guān)節(jié)炎；透明質(zhì)酸；關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射；炎癥因子

骨性關(guān)節(jié)炎（OA）是常見(jiàn)的退行性骨軟骨病，以膝關(guān)節(jié)多見(jiàn)，表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)腫痛和功能受限，嚴(yán)重可引起關(guān)節(jié)畸形［1］。膝關(guān)節(jié)OA發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，研究發(fā)現(xiàn)多種炎癥因子水平異常在其發(fā)病中扮演重要角色［2］。非甾體類(lèi)抗炎藥是治療膝關(guān)節(jié)OA常用藥，近期雖有一定效果，但遠(yuǎn)期療效較差［3］。透明質(zhì)酸是一種高分子聚合物，應(yīng)用于治療膝關(guān)節(jié)OA效果及安全性較好，但其對(duì)炎癥因子的影響鮮有報(bào)道［4-5］。本研究觀察了透明質(zhì)酸關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射對(duì)膝關(guān)節(jié)OA患者血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白介素-6（IL-6）和白介素-18（IL-18）水平的影響及療效，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月～2013年12月在浙江省麗水市中醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）骨科門(mén)診治療的膝關(guān)節(jié)OA患者72例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)制訂《骨關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南（2007版）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。排除標(biāo)準(zhǔn)：①消化性潰瘍、風(fēng)濕結(jié)締組織病、血液腫瘤性疾病、內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)疾病和免疫性疾病等；②治療前4周使用過(guò)非甾體類(lèi)抗炎藥及藥物關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療。采用隨機(jī)數(shù)字表將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組36例。兩組患者性別、年齡、病變部位和病程等比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。本研究方案經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，納入前兩組患者均簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2 治療方法

對(duì)照組予以芬必得膠囊（中美天津史克制藥有限公司，規(guī)格：0.3 g×20片，批號(hào)：090923）0.3 g，口服，2次/d，連用4周。觀察組予以透明質(zhì)酸（山東博士倫福瑞達(dá)制藥有限公司，規(guī)格：20 mg/2 mL，批號(hào)：091002）關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射2 mL/次，每周1次，連用4周。兩組治療期間均未使用過(guò)非甾體類(lèi)抗炎藥及關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療其他藥物。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組治療前后血清hs-CRP、IL-6和IL-18水平變化，并比較其臨床效果及不良反應(yīng)。

1.3.1 血清hs-CRP、IL-6和IL-18水平的測(cè)定采用免疫濁度法（試劑盒由上海太陽(yáng)生物公司提供）測(cè)定血清hs-CRP水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（試劑盒由北京軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院提供）測(cè)定血清IL-6和IL-18水平。

1.3.2 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［7］根據(jù)日本膝關(guān)節(jié)炎指征等級(jí)表進(jìn)行評(píng)分，其中臨床緩解：治療后達(dá)0分即較治療前減少9分；顯效：治療后較治療前減少6～＜9分；有效：治療后較治療前減少3～＜6分，無(wú)效：治療后較治療前減少＜3分?？傆行ОㄅR床緩解+顯效+有效。1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 18.0對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，治療前后自身比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血清hs-CRP、IL-6和IL-18水平比較

觀察組和對(duì)照組治療前血清hs-CRP、IL-6和IL-8水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療4周后，兩組血清hs-CRP、IL-6和IL-18水平均明顯下降（t=3.15、3.52、2.90，t=2.29、2.42、2.21，P＜0.05或P＜0.01），且觀察組下降值明顯大于對(duì)照組（t=2.37、2.40、2.21，P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組治療后臨床效果比較

治療后停藥1周觀察，觀察組臨床總有效率（94.44%）明顯高于對(duì)照組（77.78%）（χ2=4.18，P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表2 兩組治療前后血清hs-CRP、IL-6和IL-18水平比較（x±s）

表3 兩組治療后臨床效果比較（例）

2.3 兩組治療中不良反應(yīng)比較

觀察組治療中發(fā)生不良反應(yīng)3例（8.33%），其中關(guān)節(jié)腫痛2例和皮疹1例；對(duì)照組11例（30.56%），其中消化道反應(yīng)9例和皮疹2例，癥狀均較輕微，未予特殊處理逐漸緩解，復(fù)查血尿常規(guī)及肝腎功能無(wú)明顯異常變化。觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（χ2=6.29，P＜0.05）。

3 討論

膝關(guān)節(jié)OA的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是其發(fā)病是無(wú)菌性炎性反應(yīng)過(guò)程，引起體內(nèi)炎癥因子水平的異常變化［8-9］。hs-CRP是肝分泌的非特異性炎癥因子，是各種炎癥的始動(dòng)因素，參與滑膜組織中炎性反應(yīng)及軟骨基質(zhì)的降解過(guò)程，其水平可反映患者的病情嚴(yán)重程度、療效隨訪和預(yù)后［10］。IL-6主要由Th2細(xì)胞分泌的一種炎癥因子，可促進(jìn)軟骨基質(zhì)的降解破壞和抑制軟骨細(xì)胞的修復(fù)合成［11］。IL-18主要由活化單核巨噬細(xì)胞和Kupper細(xì)胞分泌炎癥因子，可抑制軟骨細(xì)胞的增殖，刺激關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞的表達(dá)，參與關(guān)節(jié)炎癥及退行性變［12］。hs-CRP、IL-6、IL-18等炎癥因子形成網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，既促進(jìn)軟骨細(xì)胞的降解破壞，又可抑制軟骨細(xì)胞的修復(fù)合成，共同參與膝關(guān)節(jié)OA的發(fā)病過(guò)程［13-14］。

透明質(zhì)酸為關(guān)節(jié)滑液與軟骨的一個(gè)重要組成部分，在關(guān)節(jié)內(nèi)起潤(rùn)滑、細(xì)胞外基質(zhì)支架、營(yíng)養(yǎng)軟骨細(xì)胞和抑制關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥的作用［15-16］。關(guān)節(jié)腔注射補(bǔ)充外源性透明質(zhì)酸，可明顯改善、恢復(fù)關(guān)節(jié)液的黏彈性，起潤(rùn)滑、營(yíng)養(yǎng)及修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨作用，達(dá)到治療膝關(guān)節(jié)OA的目的［17］。丑鋼等［18］通過(guò)動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)透明質(zhì)酸鈉關(guān)節(jié)腔注射治療膝關(guān)節(jié)OA能降低血清IL-1、IL-6和TNF-α等炎癥因子水平。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療4周后，觀察組血清hs-CRP、IL-6和IL-18水平下降值明顯大于對(duì)照組?？梢?jiàn)透明質(zhì)酸關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝關(guān)節(jié)OA能降低血清hs-CRP、IL-6和IL-18水平等炎癥因子水平。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，癥狀較輕?？梢?jiàn)透明質(zhì)酸關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝關(guān)節(jié)OA具有良好效果，有利于膝關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)，安全性較好。

總之，透明質(zhì)酸關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射治療膝關(guān)節(jié)OA效果及安全性均較佳，作用與降低血清hs-CRP、IL-6和IL-18等炎癥因子水平密切相關(guān)。

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Influence and curative effect of intra articular injection of hyaluronic acid on serum inflammatory factor levels of patients with knee osteoarthritis

ZHONG Lianjun1LUO Lifei2
1.Department of Orthopedics,Lishui Traditional Chinese Medicine Hospital,Zhejiang Province,Lishui323000,China; 2.Department of Clinical Laboratory,Luqiao Hospital of Taizhou Enze Medical Center(Group),Zhejiang Province, Taizhou318050,China

Objective To discuss influence and curative effect of intra articular injection of hyaluronic acid on serum inflammatory factor levels of patients with knee osteoarthritis(OA).Methods 72 cases of patients with knee OA,who were given the medical treatment in Department of Orthopedics of Lishui Traditional Chinese Medicine Hospital during the period from January 2010 to December 2013,were divided into observation group and control group.The patients in control group were given 0.3 g Fenbid Capsules through the mouth,twice a day for 4 weeks.The patients in observation group were given 2 mL intra articular injection of hyaluronic acid per time,once a week for 4 weeks.The changes of serum hs-CRP,IL-6 and IL-18 levels of patients in two groups before and after treatment were observed, and the clinical curative effect and drug adverse reaction(DAR)were compared as well.Results After 4 weeks′treatment, serum hs-CRP,IL-6 and IL-18 levels of patients in observation group and control group［observation group:(5.69±0.85) mg/L,(1.97±0.32)ng/L,(146.18±30.61)ng/L,control group:(7.86±0.47)mg/L,(2.75±0.56)ng/L,(184.21±35.24)ng/L］were obviously declined than before［observation group:(8.94±2.13)mg/L,(3.51±0.56)ng/L,(211.24±40.31)ng/L,control group:(9.07±2.05)mg/L,(3.45±0.67)ng/L,(208.07±39.82)ng/L］,there were statistically significant differences(t=3.15, 3.52,2.90;t=2.29,2.42,2.21,P＜0.05 or P＜0.01),and the declining rate of patients in observation group was much higher than that in control group(t=2.37,2.40,2.21,P＜0.05).The total clinical efficiency of patients in observationgroup(94.44%)was much higher than that in control group(77.78%)with statistically significant difference(χ2=4.18,P＜0.05).3 and 11 cases of DAR during the treatment were appeared in observation group and control group respectively with light symptom.The DAR occurrence rate of patients in observation group(8.33%)was much lower than that in control group with statistically significant difference(30.56%)(χ2=6.29,P＜0.05).Conclusion Intra articular injection of hyaluronic acid has favorable effect and security on knee OA,whose mechanism of action has close effect on reducing serum hs-CRP,IL-6 and IL-18 inflammatory factor levels.

Osteoarthritis;Hyaluronic acid;Intra articular injection;Inflammatory factor

R684.3

A

1673-7210（2014）09（b）-0047-04

2014-06-09本文編輯：衛(wèi)軻）

浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)臨床科研基金項(xiàng)目（編號(hào)2011ZYCB64）。