郭晉敏 張 莉 舒 鶴 趙穩(wěn)華 康長清

濟南軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科，山東濟南250031

我院藥物臨床試驗知情同意書設計及簽署情況分析

郭晉敏 張 莉 舒 鶴 趙穩(wěn)華 康長清

濟南軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科，山東濟南250031

目的分析濟南軍區(qū)總醫(yī)院（以下簡稱“我院”）藥物臨床試驗知情同意書的設計及簽署情況。方法制訂知情同意書設計及簽署要素標準，調(diào)查我院58項藥物臨床試驗知情同意書的設計及2042份知情同意書的簽署中各要素的出現(xiàn)率，并對出現(xiàn)率低的要素進行深入分析。結(jié)果知情同意書的設計及簽署基本符合《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，但仍存在要素缺失及簽署或修改不規(guī)范問題。國內(nèi)項目的設計要素中，各缺失要素的出現(xiàn)率均低于國際多中心，出現(xiàn)率較低的有入選/排除標準（13.7%比71.4%）、試驗保險及賠償（7.8%比57.1%）、倫理委員會的聯(lián)系人及聯(lián)系方式（3.9%比85.7%）、知情同意書版本號及版本日期（41.2%比100.0%）。簽署要素中以下容易被忽視：受試者聯(lián)系方式、研究者聯(lián)系方式未填寫或填寫固定電話、法定代理人代簽時未注明受試者姓名及與受試者的關系，進一步分析發(fā)現(xiàn)，部分簽署的缺失源于簽字頁項目設計不完整。結(jié)論針對發(fā)現(xiàn)問題提出對策，規(guī)范知情同意書的管理，促進我院藥物臨床試驗的規(guī)范開展。

藥物臨床試驗；知情同意書；設計；簽署

藥物臨床試驗是確證新藥在人體內(nèi)有效性和安全性必不可少的步驟。為了規(guī)范臨床試驗過程，確保其科學可靠，保護受試者的權(quán)益并保障其安全，原國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）在2003年發(fā)布了《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》[1]，在其中第三章第14、15條中對知情同意做出了明確的規(guī)定。知情同意是臨床試驗中保障受試者權(quán)益的主要措施，在開始試驗之前，研究者必須向受試者知情告知，并簽署知情同意書（特殊情況下可由法定代理人簽署）。

盡管藥物臨床試驗研究者均按規(guī)定執(zhí)行了知情同意，倫理委員會和機構(gòu)辦公室對其也進行了監(jiān)管，但在實踐中仍存在很多問題[2-4]。為了解濟南軍區(qū)總醫(yī)院（以下簡稱“我院”）知情同意的現(xiàn)況，本研究回顧性調(diào)查2006年1月~2012年6月已完成的58個藥物臨床試驗中的知情同意書，從知情同意書的設計及簽署情況方面進行分析，旨在發(fā)現(xiàn)我院知情同意工作中存在的問題，制訂相應對策，加強管理，保障高水平新藥臨床研究工作的順利開展。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院2006年1月～2012年6月期間已完成的Ⅱ、Ⅲ期藥物臨床試驗58項，知情同意書共2042份。

1.2 方法

參考國內(nèi)外指南[5-6]，制定知情同意書的設計及簽署要素標準。對照設計要點，調(diào)研各項目知情同意書中每條要素的出現(xiàn)率；對照簽署要點，調(diào)研每份知情同意書中簽署要素的出現(xiàn)率。根據(jù)調(diào)查結(jié)果，分析知情同意工作的現(xiàn)狀及存在的問題。

2 結(jié)果

2.1 知情同意書設計要素標準

結(jié)合國內(nèi)外相關指南和原則制訂[5-6]，具體如下：①研究背景；②項目目的；③試驗流程；④試驗期限；⑤入選/排除標準；⑥試驗可能的受益；⑦試驗分組情況；⑧試驗可能的風險；⑨試驗藥物及檢查免費；⑩替代治療方法；試驗保密及保護受試者隱私；試驗保險及賠償；受試者的權(quán)利告知（自愿、自由參加及退出）；重新獲得知情同意；受試者簽名及日期；受試者聯(lián)系方式；研究者簽名及日期；研究者聯(lián)系方式；法定代理人簽名及日期；法定代理人與受試者的關系；倫理委員會的聯(lián)系人及聯(lián)系方式；知情同意書的版本號及版本日期。其中，1～4、6～8、 11～13項為我國《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定知情同意書需告知的要素。

2.2 知情同意書的設計完整性

將項目按照申辦者性質(zhì)分為國內(nèi)（51項）和國際（7項），分別對知情同意書設計要素進行綜合分析，國內(nèi)與國際知情同意書基本涵蓋1、2、4、6～11、13～15、17項（出現(xiàn)率＞95%），除12項（試驗保險及賠償），知情同意書的設計基本符合藥品臨床試驗管理規(guī)范的要求。

對缺失要素的情況進行分析，結(jié)果詳見表1。由表1可見，國內(nèi)知情同意書要素中3、16、18項出現(xiàn)率較高，為82.3%、64.7%、74.5%，國際的出現(xiàn)率分別為100.0%、57.1%、100.0%。國內(nèi)要素5（13.7%）、12（7.8%）、19（49.0%）、20（23.5%）、21（3.9%）、22項（41.2%）出現(xiàn)率較低，而國際出現(xiàn)率分別為71.4%、57.1%、85.7%、57.1%、85.7%、100.0%。國內(nèi)各缺失要素的出現(xiàn)率均低于國際多中心。

2.3 知情同意書簽署要素標準

結(jié)合實踐與經(jīng)驗制訂如下：①受試者簽名及日期；②受試者聯(lián)系方式；③研究者簽名及日期；④研究者聯(lián)系方式；⑤法定代理人簽名及日期；⑥注明法定代理人與受試者的關系；⑦簽署早于試驗；⑧受試者與研究者簽署日期相同。備注：2項只適用于受試者本人簽署的知情同意書，5、6項只適用于法定代理人代簽的知情同意書。其中，1、3、5、7、8項為我國《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定的簽署要素標準。

表1 知情同意書缺失要素分析[n（%）]

2.4 知情同意書的簽署完整性

對8項簽署標準進行統(tǒng)計，見表2。其中，1、3、5、7、8項基本簽署完整規(guī)范，符合《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，但以下要素容易被忽視，包括2項（受試者聯(lián)系方式）、4項（研究者聯(lián)系方式）和法定代理人代簽時的1項（受試者姓名）、6項（注明法定代理人與受試者的關系）。對以上4項聯(lián)合設計和簽署角度進行分析發(fā)現(xiàn)，設計第2項并簽署的占47.41%，未設計但簽署的占8.89%，設計但未簽署的占24.50%，未設計且未簽署的占43.70%（圖1）；法定代理人代簽時，均設計了第1項，簽署的占65.43%（圖2）；法定代理人代簽時，設計第6項并注明的占29.63%，未設計但注明占21.60%，設計但未注明的占0.62%，未設計且未注明的占48.15%（圖3）；設計第4項且簽署手機號碼的占53.57%，設計且簽署固定電話的占24.58%，設計但未簽署的占4.55%，未設計且未簽署的占17.29%（圖4）。

表2 知情同意書簽署情況分析[n（%）]

圖1 受試者聯(lián)系方式簽署情況分析

圖2 代理人代簽時受試者姓名注明情況分析

圖3 代理人與受試者關系注明情況分析

圖4 研究者聯(lián)系方式簽署情況分析

2.5 知情同意書的簽署修改規(guī)范性

知情同意書規(guī)范性修改應使用杠改，保持原記錄可見，在旁邊填寫正確記錄，并簽署修改人的姓名（或拼音縮寫）及修改日期。本次調(diào)研中知情同意書簽署修改的規(guī)范率較低，受試者及研究者分別為10.6%和29.4%（圖5）。

圖5 知情同意書中簽署修改情況分析

3 討論

3.1 國際多中心知情同意書設計完整性及質(zhì)量高于國內(nèi)本次調(diào)研中，知情同意書設計缺失要素國際有6項，國內(nèi)有9項，且國內(nèi)缺失要素的出現(xiàn)率均低于國際，總體上國際知情同意書設計完整性高于國內(nèi)。國內(nèi)外知情同意書設計質(zhì)量存在顯著差異的要素有：①國際多中心臨床試驗更重視受試者的權(quán)益保護，知情同意書中多設計倫理委員會的聯(lián)系人及電話，而國內(nèi)多中心臨床試驗該部分意識則較薄弱。②規(guī)范的知情同意書應注明版本號及日期，這一信息有助于確認所簽署的知情同意書是獲得倫理委員會批準的正確版本的知情同意書[4]。國際知情同意書均注明版本號及版本日期，而國內(nèi)該項出現(xiàn)率不足50%。③約57%國際多中心項目提供保險，而國內(nèi)申辦者普遍不為受試者購買保險，知情同意書上關于保險及賠償問題，尤其對受試者如發(fā)生與試驗相關的損害時，受試者可獲得治療和保險賠償、經(jīng)濟賠償?shù)染唧w細節(jié)均未能詳細列明。這些差異主要由于國外倫理審查較為完善，且對知情同意書有明確的監(jiān)督管理機制和操作規(guī)程，而國內(nèi)倫理審查仍處于逐步發(fā)展完善階段，且國內(nèi)藥品臨床試驗管理規(guī)范沒有明確規(guī)定統(tǒng)一的設計格式和標準，知情同意書各式各樣。我院甚至有一項目的知情同意書分為兩份，一份為受試者告知單，一份為受試者知情同意聲明及雙方簽署部分，在歸檔資料中僅保留后者。這種做法是不規(guī)范的，知情同意書應是一份完整的文件。

在全球性的協(xié)作研究中，應學習國際科學的管理方法及研究設計等，逐步完善規(guī)范知情同意書的內(nèi)容和格式，縮短與國際臨床試驗間的差距，切實保護受試者的權(quán)益。

3.2 知情同意書簽字頁設計可影響簽署的完整性

本次調(diào)研發(fā)現(xiàn)，受試者的聯(lián)系方式有43.70%因未設計而未簽署，研究者的聯(lián)系方式有17.29%因未設計而未簽署。法定代理人代簽時，有48.15%因未設計法定代理人與受試者的關系一欄而未簽署。這就提示，可能部分未簽署的現(xiàn)象源于簽署設計項的缺失。因此，知情同意書的簽字頁設計全面，在一定程度上能規(guī)范受試者及研究者的簽署行為。

3.3 知情同意書的簽署存在不規(guī)范現(xiàn)象

本次調(diào)研中，知情同意書的簽署存在不規(guī)范之處，主要表現(xiàn)為：①法定代理人代簽時往往只填寫代理人姓名，是不完整的，應同時填寫受試者姓名及注明與受試者關系，以判斷代理人是否符合代理人的條件[7]。②知情同意書中研究者的聯(lián)系方式不填寫或填寫固定電話。在知情同意書中必須留下研究者的聯(lián)系方式，且應填寫手機號碼，而非固定電話，否則受試者在試驗期間出現(xiàn)不良事件時，就不能及時與研究者取得聯(lián)系，給受試者的安全帶來隱患。③知情同意書簽署修改不規(guī)范。研究者自身應做到規(guī)范性修改，并能指導受試者進行規(guī)范性修改，且不得代受試者進行。

3.4 針對發(fā)現(xiàn)問題的對策

上述問題的發(fā)生，反映出我院對知情同意書的設計及審查體系需重視并改進，同時，也暴露出研究人員的職業(yè)素質(zhì)需要強化。為了避免問題的重復發(fā)生，保證藥物臨床試驗知情同意書的規(guī)范性，提出以下對策：①設計規(guī)范及標準操作規(guī)程的修訂：機構(gòu)辦公室及專業(yè)科室對《知情同意書設計規(guī)范》和《知情同意的SOP》進行修訂，進一步規(guī)范和統(tǒng)一知情同意書設計及簽署的內(nèi)容及流程。②加強教育與培訓：加強對研究人員的職業(yè)道德教育，強化“以人為本”的服務理念。機構(gòu)辦公室及專業(yè)負責人組織研究者進行《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》及知情同意專題的培訓，要求其嚴格遵循“完全告知、充分理解、自主選擇”的原則，規(guī)范性簽署知情同意書。③提高倫理審查質(zhì)量：倫理委員會應提高對知情同意書的審查標準及審查力度，切實保護受試者的權(quán)益，杜絕不規(guī)范的知情同意書。④健全機構(gòu)內(nèi)部檢查制度，實施三級質(zhì)控：本機構(gòu)成立質(zhì)量管理小組，實施機構(gòu)辦公室質(zhì)控員、專業(yè)負責人、科室質(zhì)控員的三級質(zhì)量控制。提高對知情同意書的審查標準，定期對知情同意書的簽署情況進行審查。發(fā)現(xiàn)問題及時反饋，提出改進措施，限期整改。本次調(diào)研中，未涉及知情同意的過程，以后的質(zhì)控工作中，還應對知情同意的執(zhí)行情況進行現(xiàn)場檢查或向受試者進行電話咨詢。

3.5 結(jié)語

知情同意書是臨床試驗成功與否的首要條件。在臨床試驗規(guī)范化、科學化建設的同時，做好知情同意真正體現(xiàn)以受試者為本的醫(yī)學倫理、人道精神和行為[8]。通過本次調(diào)研，針對發(fā)現(xiàn)的問題提出對策，加以改進，實現(xiàn)對知情同意的規(guī)范化管理，只有這樣才能使更多的患者從臨床試驗中受益，使我院的藥物臨床試驗水平得到提高。

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范[S]. 2003-09-01.

[2]王曉霞，李育民.我院藥物臨床試驗實施知情同意工作的幾點體會[J].中國藥物與臨床，2009，9（8）：772-773.

[3]歐陽櫻君.藥物臨床試驗受試者知情同意的現(xiàn)狀及改進措施[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2008，8（6）：116-117.

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Design and signature of informed consent form from clinical trial drugs of our hospital

GUO JinminZHANG LiSHU HeZHAO WenhuaKANG Changqing
Department of Pharmacy,Ji′nan Military General Hospital,Shandong Province,Ji′nan250031,China

ObjectiveTo discuss the design and signature of informed consent form(ICF)from clinical trial drugs of Ji′nan Military General Hospital(“our hospital”for short).MethodsItems of design and signature from clinical trial drugs were made,the occurrence ratio of every item in 2042 ICF from 58 clinical trial drugs in our hospital were analyzed, and items with lower occurrence ratio were explored.ResultsGenerally,the design and signature of ICF met the requirement of GCP.However,there were some defects of ICF and antonym of signature/revisions.In the domestic trail, the occurrence ratios of missing elements for design were lower than those in international trail,and the elements with low occurrence ratio were shown as follows:criteria of inclusion/exclusion(13.7%vs 71.4%),pay and compensation (7.8%vs 57.1%),the contact person and method of the Institutional Review Board(3.9%vs 85.7%),ICF version numbers and date(41.2%vs 100.0%).The elements for signature frequently missed were the contact information of subjects,contact information of investigators which fill in landlines or nothing,the name of subject and the relationship with subject which legal representative did not write.The absence of signature elements was further analyzed and found that it was partly due to the design defects.ConclusionStudies the causes and puts forward countermeasures to standardize informed consent,which promotes development of clinical trial in our hospital.

Clinical trial drugs;Informed consent form(ICF);Design;Signature

R197.3

B

1673-7210（2014）04（c）-0151-04

2013-11-19本文編輯：程銘）

郭晉敏（1983.2-），女，博士研究生；研究方向：心血管藥理學和藥物臨床試驗。

張莉（1972.12-），女，碩士研究生，副主任藥師；研究方向：生化藥學、藥品質(zhì)量控制、臨床藥學和藥物臨床試驗。