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廣西壯族自治區(qū)來賓市中醫(yī)院內(nèi)一科，廣西來賓546100

琥珀酸美托洛爾緩釋片和鹽酸貝那普利片服藥時(shí)間對非杓型高血壓患者血壓的影響

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廣西壯族自治區(qū)來賓市中醫(yī)院內(nèi)一科，廣西來賓546100

目的探討不同時(shí)間服用琥珀酸美托洛爾緩釋片和鹽酸貝那普利片對原發(fā)性輕中度非杓型高血壓患者血壓的影響。方法將60例1、2級非杓型高血壓患者，隨機(jī)分為A組（早上頓服組）、B組（早晚分服組），連續(xù)治療8周。觀察治療前后血壓水平、清晨高峰及血壓晝夜節(jié)律的影響。結(jié)果動態(tài)血壓監(jiān)測結(jié)果顯示，兩組患者的24 h平均收縮壓（24 h SBP）、24 h平均舒張壓（24 h DBP）、晝間平均收縮壓（dSBP）、晝間平均舒張壓（dDBP）、夜間平均收縮壓（nSBP）、夜間平均舒張壓（nDBP）水平與治療前比較有明顯下降（P＜0.05），B組的nSBP、nDBP達(dá)標(biāo)率明顯高于A組（P＜0.01）。清晨血壓方面，B組患者清晨SBP和DBP顯著低于A組（P＜0.05）。在血壓晝夜節(jié)律糾正方面，A組將非杓型糾正為杓型的比例為16.7%，B組將非杓型糾正為杓型的比例為63.3%，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論對于原發(fā)性輕中度非杓型高血壓患者，聯(lián)合服用琥珀酸美托洛爾緩釋片和鹽酸貝那普利片可以有效控制血壓；早晚分次給藥可以較好地糾正清晨高血壓和夜間血壓的高負(fù)荷狀態(tài)，有利于血壓晝夜節(jié)律由非杓型轉(zhuǎn)變?yōu)殍夹汀?/p>

琥珀酸美托洛爾緩釋片；鹽酸貝那普利片；非杓型高血壓；不同時(shí)間服藥；血壓晝夜節(jié)律

高血壓是人類的常見疾病，與心、腦、腎等靶器官損害密切相關(guān)。血壓水平與心血管疾病發(fā)病率呈連續(xù)性相關(guān)，在晝夜血壓水平相同或相似的情況下，血壓晝夜節(jié)律減弱或消失者，靶器官損害及心腦血管事件的危險(xiǎn)性明顯增加。此外，血壓的晨峰亦被視為誘發(fā)惡性心腦血管事件的重要因素之一[1]，隨著晨起前后血壓的快速上升，心腦血管事件的發(fā)生率明顯增加。因此，在降壓治療中維持正常的血壓晝夜節(jié)律，有效控制夜間血壓并抑制清晨血壓的快速上升，對預(yù)防心血管事件具有重要的臨床意義。本研究入選新發(fā)的輕中度非杓型高血壓病患者，研究不同時(shí)間聯(lián)合使用琥珀酸美托洛爾緩釋片和鹽酸貝那普利片對患者血壓水平、清晨高峰及血壓晝夜節(jié)律等的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2011年5月～2012年9月于來賓市中醫(yī)醫(yī)院心內(nèi)科門診就診的原發(fā)性高血壓病患者，參照《中國高血壓防治指南2010》[2]高血壓診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)，血壓水平為1級或2級，即140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）≤收縮壓（SBP）＜180 mm Hg，和（或）90 mm Hg≤舒張壓（DBP）＜110 mm Hg，同時(shí)經(jīng)動態(tài)血壓監(jiān)測符合非杓型高血壓形態(tài)，除外繼發(fā)性高血壓、重度心力衰竭、支氣管哮喘、嚴(yán)重肝腎功能障礙、心動過緩、Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯，血糖控制欠佳的糖尿病患者，以及對美托洛爾與貝那普利應(yīng)用有禁忌證者。共入選60例患者，平均年齡（51.5±7.2）歲。

1.2 方法

1.2.1 診室血壓測量8∶00～10∶00診室血壓測量。測血壓前，受試者應(yīng)至少坐位安靜休息5 min。受試者取坐位，坐靠背椅，裸露上臂，上臂與心臟處在同一水平。應(yīng)相隔1～2 min重復(fù)測量，取2次讀數(shù)的平均值記錄。如果收縮壓或舒張壓的2次讀數(shù)相差5 mm Hg以上，應(yīng)再次測量，取3次讀數(shù)的平均值記錄。

1.2.2 動態(tài)血壓測量采用康泰無創(chuàng)動態(tài)血壓監(jiān)測儀（ABPM 50）進(jìn)行24 h血壓測量。將袖帶固定于患者右則上臂，患者休息15～30 min后啟動第1次血壓測定，進(jìn)行晝（06∶00～22∶00）、夜（22∶00～06∶00）24 h血壓監(jiān)測，測量時(shí)間間隔白天為30 min，夜間為1 h，同時(shí)保持日常工作和活動，血壓讀數(shù)應(yīng)達(dá)到應(yīng)測次數(shù)的80%以上，若未達(dá)到，第2天重新測量。

1.2.3 血壓晝夜節(jié)律及動態(tài)血壓達(dá)標(biāo)的確定夜間血壓下降百分率：（白天平均值-夜間平均值）/白天平均值×100%。杓型：夜間血壓下降百分率10%～20%；非杓型：夜間血壓下降百分率＜10%。收縮壓與舒張壓不一致時(shí)，以收縮壓為準(zhǔn)。動態(tài)血壓達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：即24 h平均血壓＜130/80 mm Hg，白天平均血壓＜135/85 mm Hg，且夜間平均血壓＜120/70 mm Hg。

1.2.4 給藥方法入組患者按照隨機(jī)分配原則分為A、B兩組。A組30例，早7∶00服用琥珀酸美托洛爾緩釋片（阿斯利康公司，規(guī)格：47.5 mg/片）47.5 mg，qd和鹽酸貝那普利片（北京諾華制藥有限公司，規(guī)格：10 mg/片）10 mg，qd。B組30例，早07∶00服用琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5 mg，qd，晚20∶00服用鹽酸貝那普利片10 mg，qd。每2周隨訪1次，如診室血壓達(dá)標(biāo)，維持原劑量，繼續(xù)用藥鞏固治療。如診室血壓未達(dá)標(biāo)（SBP≥140 mm Hg或DBP≥90 mm Hg），鹽酸貝那普利片增加劑量至20 mg/d；未達(dá)標(biāo)加量的時(shí)間間隔為2周，個(gè)別患者可增至40 mg/d。服藥前和服藥后8周采用動態(tài)血壓監(jiān)測儀進(jìn)行動態(tài)血壓監(jiān)測。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

所有對象均完成治療及隨訪。兩組患者在年齡、性別、體重指數(shù)（BMI）、合并冠心病、合并糖尿病、合并脂代謝異常、診室血壓比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后動態(tài)血壓的比較

兩組治療后24 h平均收縮壓（24 h SBP）、24 h平均舒張壓（24 h DBP）、晝間平均收縮壓（dSBP）、晝間平均舒張壓（dDBP）、夜間平均收縮壓（nSBP）、夜間平均舒張壓（nDBP）均明顯降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后A組nSBP、nDBP下降均值為31.2、14.7 mm Hg，B組nSBP、nDBP下降均值為33.0、18.2 mm Hg，兩組間nSBP、nDBP比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組一般資料比較

2.3 兩組治療前后清晨時(shí)段血壓的比較

兩組清晨時(shí)段血壓與治療前比較均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。B組清晨SBP和DBP顯著低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組治療后動態(tài)血壓達(dá)標(biāo)率的比較

治療后，兩組24 h SBP、24 h DBP、dSBP、dDBP達(dá)標(biāo)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。A組nSBP、nDBP達(dá)標(biāo)率為60.0%、23.3%，B組nSBP、nDBP達(dá)標(biāo)率為90.0%、56.7%，兩組間夜間血壓達(dá)標(biāo)率比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表4。

表2 不同時(shí)間服藥治療前后血壓的比較（mm Hg，x±s，n=30）

表3 兩組治療前后清晨時(shí)段血壓的比較（mm Hg，x±s，n=30）

2.5 兩組治療后對血壓晝夜節(jié)律的影響

A組治療前夜間SBP、DBP下降率為（6.0±2.3）%、（6.5±2.6）%，治療后為（7.7±3.4）%、（7.3±3.8）%。B組治療前夜間SBP、DBP下降率為（6.1±2.7）%、（7.2± 2.5）%，治療后為（10.9±3.1）%、（12.9±3.6）%。經(jīng)治療后，兩組患者夜間血壓下降率均明顯增加，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。A組有5例（16.7%）血壓晝夜節(jié)律由非杓型糾正為杓型，B組有19例（63.3%）血壓晝夜節(jié)律由非杓型糾正為杓型，兩組比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表4 兩組治療后動態(tài)血壓達(dá)標(biāo)率的比較（例）

3 討論

正常人血壓表現(xiàn)為杓型，而非杓型血壓與靶器官的損害密切相關(guān)。有研究顯示，非杓型血壓患者比起杓型血壓患者的血管內(nèi)膜中層增厚，血管舒縮功能下降，并更容易出現(xiàn)微量白蛋白尿和腎小球?yàn)V過率的降低[3]。此外，具有血壓晨峰的患者和血壓晝夜節(jié)律消失的非杓型高血壓患者更易出現(xiàn)左室肥厚[4-5]。對高血壓患者而言，降壓治療至少應(yīng)達(dá)到以下3項(xiàng)目標(biāo)[6]：①平穩(wěn)降低整體血壓水平；②有效抑制清晨覺醒后的血壓驟升；③維持夜間血壓適度下降（即杓型血壓狀態(tài)）。

交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活是導(dǎo)致原發(fā)性高血壓患者血壓升高的重要機(jī)制之一，β阻滯劑可以通過對抗交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活而發(fā)揮降壓作用[7]。美托洛爾緩釋片為長效降壓藥，其相對穩(wěn)定的血藥濃度有效避免了過高的峰值濃度引起不良反應(yīng)。有研究顯示，琥珀酸美托洛爾緩釋片具有較高的單藥達(dá)標(biāo)率，作用時(shí)間更長久，可顯著降低晨峰血壓，并促使血壓晝夜節(jié)律由非杓型轉(zhuǎn)變?yōu)殍夹蚚8-10]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）為腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）阻斷劑，通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶減少血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的生成，同時(shí)又減少了緩激肽的降解，是唯一具有干預(yù)RAAS和激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)的雙系統(tǒng)保護(hù)藥物。鹽酸貝那普利是第三代血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，谷峰比值遠(yuǎn)大于50%，可以有效和平穩(wěn)降壓，以防止靶器官損害。EVIDENCE CHINA研究臨床薈萃血壓組顯示[11]，28項(xiàng)貝那普利單藥降壓治療原發(fā)性高血壓，共入選1055例患者，平均治療8.4周后，患者收縮壓平均下降24.4mmHg，舒張壓下降15.7 mm Hg，貝那普利治療的主要不良事件中，咳嗽發(fā)生率僅為10.6%，血管神經(jīng)性水腫、高鉀血癥和肌酐升高的發(fā)生率也僅為0.2%。這些結(jié)果證實(shí)了原發(fā)性高血壓患者應(yīng)用琥珀酸美托洛爾緩釋片和鹽酸貝那普利片治療的強(qiáng)效降壓效果，有利于促進(jìn)血壓達(dá)標(biāo)，從而帶來長期心腦血管獲益。

本研究中動態(tài)血壓監(jiān)測結(jié)果顯示，兩組患者24 h SBP、24 h DBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP水平均較治療前有明顯下降，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示無論早晨或晚上服藥均能有效地降低24 h血壓。兩組經(jīng)治療后，清晨血壓水平均明顯降低，B組較A組更能降低清晨血壓（P＜0.05），此外，B組患者的夜間SBP、DBP達(dá)標(biāo)率明顯高于A組（P＜0.01），提示夜間服藥對降低清晨和夜間血壓更有效。在血壓晝夜節(jié)律的糾正方面，B組將非杓型糾正為杓型血壓的比例與A組比較差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)果表明，對于非杓型高血壓患者，晚上服用鹽酸貝那普利可以較好地糾正清晨高血壓和夜間血壓的高負(fù)荷狀態(tài)，有利于維持正常的晝夜變化節(jié)律。

高血壓病的主要治療目標(biāo)是最大限度地降低心血管并發(fā)癥的發(fā)生和死亡的危險(xiǎn)[2]。根據(jù)高血壓的時(shí)間治療學(xué)，可經(jīng)以下兩種途徑實(shí)現(xiàn)[12]：應(yīng)用定時(shí)定量釋放活性成分的降壓制劑；根據(jù)降壓藥物的藥代動力學(xué)及時(shí)間藥理學(xué)特點(diǎn)，有針對性地調(diào)整投藥時(shí)間及劑量。本研究根據(jù)高血壓治療時(shí)間學(xué)的特點(diǎn)，對于新發(fā)1級和2級的高血壓患者，初始治療即選擇兩藥聯(lián)合，可以有效控制患者血壓；對于非杓型高血壓患者，在維持血壓晝夜節(jié)律和糾正非杓型轉(zhuǎn)變?yōu)殍夹脱獕?，睡前給藥或早晚分次給藥優(yōu)于晨起1次給藥。

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Effects of time of taking Metoprolol Succinate Sustained-Release Tablets and Benazepril Hydrochloride Tablets on non dipper blood pressure in hypertensive patients

ZHANG Yubao
The First Department of Internal Medicine,Laibin Hospital of Traditional Chinese Medicine,Guangxi Zhuang Autonomous Region,Laibin546100,China

ObjectiveTo investigate the influence of different time of taking Metoprolol Succinate Sustained-Release Tablets and Benazepril Hydrochloride Tablets on primary mild and moderate non dipper blood pressure in hypertensive patients.Methods60 cases of patients of grade 1,grade 2 non dipper type hypertension were randomly divided into group A(morning together group),group B(morning and evening to take separately group),a total of 8 weeks of treatment.Before and after the treatment of ambulatory blood pressure monitoring,the effects of drugs on blood pressure levels,morning peak and circadian rhythm of blood pressure were observed.ResultsThe ambulatory blood pressure monitoring results,two groups of patients with 24 h SBP,24 h DBP,dSBP,dDBP,nSBP,nDBP levels before and after treatment decreased significantly(P＜0.05),nSBP,nDBP compliance rate of group B was significantly higher than group A(P＜0.01).Morning blood pressure,SBP and DBP in group B was significantly lower than that in group A (P＜0.05).In the circadian rhythm of blood pressure correction,group A would be non dipper to correct for the dipper was 16.7%,group B of non dipper to correct for the dipper was 63.3%,the difference was statistically significant(P＜0.01).ConclusionFor the patients with primary mild and moderate non dipper type hypertension,combined use of Metoprolol Succinate Sustained-Release Tablets and Benazepril Hydrochloride Tablets can effectively control blood pressure; morning and evening medication can effectively decrease hypertension in morning and night high load of blood pressure,blood pressure circadian rhythm is conducive to the transformation from non dipper as dipper.

Metoprolol Succinate Sustained-Release Tablets;Benazepril Hydrochloride Tablets;Non dipper type hypertension;Different time medication;Circadian rhythm of blood pressure

R544.1

A

1673-7210（2014）04（c）-0080-04

2013-12-12本文編輯：張瑜杰）