王 寧 馬 雪 孟靜茹 賈 敏 羅曉星

第四軍醫(yī)大學藥學院藥理學教研室，陜西西安710032

GLP-1受體激動劑對老齡大鼠骨質(zhì)疏松的防治作用

王 寧 馬 雪 孟靜茹 賈 敏 羅曉星

第四軍醫(yī)大學藥學院藥理學教研室，陜西西安710032

目的觀察胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（Exendin-4）對老齡大鼠骨質(zhì)疏松的防治作用。方法選取32只增齡不同階段的雄性SD大鼠（4、20個月齡），每組各16只，將各年齡段大鼠再隨機分為對照組（生理鹽水，8只）和藥物治療組[Ex-4，1 nmol/（kg·d），8只]，持續(xù)給藥12周，測定血清中骨代謝相關的生化指標；進行骨組織切片、雙染、骨形態(tài)計量學分析及骨生物力學性能測試。結果Ex-4可以顯著增加老齡大鼠骨密度、骨體積分數(shù)、骨小梁數(shù)目、骨小梁厚度、骨小梁間隙、結構模型指數(shù)、最大載荷、剛度、壓力、彈性模量、血清鈣、尿鈣/肌酐、尿磷/肌酐、堿性磷酸酶、骨鈣素、骨礦化率、骨形成率，各數(shù)據(jù)依次為：（330.88±27.47）mg/cm3，（35.88±4.35）%，（3.1312± 0.2487）個/mm，（0.1275±0.0103）mm，（0.2125±0.0349）mm，（1.4275±0.1462），（106.38±11.64）N，（154.88±13.67）N/mm，（108.13±9.73）MPa，（3.1063±0.1399）GPa，（2.7438±0.2109）mmol/L，（0.1513±0.0180），（3.1500±0.3380），（133.50± 14.19）U/L，（39.63±3.50）ng/mL，（1.088±0.172）μm/d，（0.3500±0.0292）μm/d，均相應高于對照組[（249.50±26.72）mg/cm3，（25.38±3.66）%，（2.2950±0.2554）個/mm，（0.1038±0.0168）mm，（0.4000±0.0292）mm，（2.0425±0.2360），（74.88±8.87）N，（99.38±9.66）N/mm，（73.13±7.14）MPa，（2.0050±0.1616）GPa，（2.3363±0.3010）mmol/L，（0.2475±0.0225），（4.5200± 0.2512），（89.75±9.06）U/L，（32.13±3.04）ng/mL，（0.663±0.140）μm/d，（0.2675±0.0380）μm/d]，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。結論Exendin-4對老齡大鼠骨質(zhì)疏松具有明顯的防治作用。

胰高血糖素樣肽-1；老齡；骨質(zhì)疏松；骨密度；顯微CT

骨質(zhì)疏松癥（OP）是老年人的常見病和多發(fā)病，全球50歲以上人群中，1/3女性和1/5男性患有骨質(zhì)疏松，隨著人口老齡化形勢日趨嚴峻，骨質(zhì)疏松及相關骨折已成為世界各國政府高度重視的全球性公共衛(wèi)生問題。大量臨床研究數(shù)據(jù)顯示，隨著年齡的增加，骨髓間充質(zhì)干細胞（BMSCs）向成骨細胞分化的能力受到抑制，向脂肪細胞分化的比例增加，骨髓脂肪細胞的大小和數(shù)量呈線性上升[1]。胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）是腸道L細胞分泌的由30個氨基酸殘基組成的肽類激素[2]，通過多種途徑參與血糖調(diào)節(jié)，對維持機體的葡萄糖穩(wěn)態(tài)起著十分重要的作用[3]。筆者在前期研究中發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動劑（Exendin-4，Ex-4）能夠促進BMSCs向成骨細胞分化，增加成骨細胞數(shù)量，具有促進骨形成作用[4]。本實驗研究將在老齡骨質(zhì)疏松大鼠上觀察Ex-4的療效及其促成骨作用。

1 儀器與試藥

1.1 儀器設備

Cobas Integra 400 Plus全自動生化儀（Roche Diagnostics公司，瑞士）；eXplore Locus SP Pre-Clinical Specimen顯微CT（GE healthcare公司，美國）；MTS 858 Mini Bionix材料測試儀（MTS公司，美國）；Leica SP1600硬組織切片機（Leica公司，德國）；Model 680型酶標儀（BIO-RAD公司，美國）；Biofuge fresco冷凍高速臺式離心機（SORVALL公司，美國）；Alpha FluorChem SP成像系統(tǒng)（Alpha公司，美國）；Milli-Q超純水系統(tǒng)（MILLIPORE公司，美國）。

1.2 動物與藥品

SD大鼠，雄性，32只，包括青年（4個月齡）16只，體重250～300 g，老年（20個月齡）16只，體重650～700 g，由第四軍醫(yī)大學實驗動物中心提供。飼養(yǎng)環(huán)境：溫度（23.0±2.0）℃，濕度（55±5）%，光照7∶00～19∶00。動物進行適應性訓練1周后使用。Ex-4（美國多肽公司，美國）；四環(huán)素；鈣黃綠素。

2 方法與結果

2.1 方法

將各組大鼠（16只）分別隨機分為兩小組，藥物治療組（8只）及對照組（生理鹽水）（8只），分別給予Ex-4及生理鹽水處理，劑量均為1 nmol/（kg·d）。

2.1.1 樣本收集各組大鼠連續(xù)給藥12周后，采用3%戊巴比妥鈉麻醉，腹腔動脈抽血5～6 mL置于肝素試管中抗凝，離心出血清（3000 r/min，15 min），-20℃保存。給藥結束前1 d，將大鼠放入代謝籠中，收集24 h空腹尿液，-20℃保存。大鼠處死前稱體重，處理后取雙側股骨及脛骨鹽水紗布包埋后置于-20℃保存。

2.1.2 血清及尿液生化指標檢測各大鼠連續(xù)給藥12周后收取血液和尿液，進行骨代謝生化指標的測定。采用全自動生化儀測定血鈣（S-Ca）、血磷（S-P）、尿鈣（U-Ca）、尿磷（U-P）的水平；ELISA試劑盒測定血清骨特異性堿性磷酸酶（BALP）及骨鈣素（OCN）水平。

2.1.3 顯微CT（Micro CT）分析取右側股骨，4%多聚甲醛固定24 h后置70%酒精中保存，采用Micro CT分析骨密度、骨礦物含量及骨微結構的變化，掃面層厚0.1 mm，分辨率10 μm，主要指標包括：骨密度、骨小梁數(shù)量、骨小梁厚度、骨小梁間隙及材料結構模型指數(shù)。

2.1.4 生物力學測定取左側股骨，用生理鹽水紗布包裹后置入-20℃保存，測定時取出放入生理鹽水中，室溫（20℃）下浸泡復溫3～4 h，采用三點彎曲試驗方法，應用MTS BioNix 858Ⅱ型萬能材料試驗機進行測試，置左股骨于跨距為10 mm的支架上，以1 mm/min的速度下壓股骨中段，記錄載荷-變形曲線，并測量股骨中段的內(nèi)外徑。

2.1.5 不脫鈣組織包埋及骨礦沉積率測定動物處死前第13、14天皮下注射四環(huán)素（25 mg/kg）和第3、4天分別皮下注射注鈣黃綠素（5 mg/kg）做熒光標記。取左側脛骨70%乙醇固定，再經(jīng)乙醇逐級脫水。用甲基丙烯酸甲酯、鄰苯二甲酸二丁酯（軟化劑）和催化劑包埋不脫鈣骨。包埋標本用硬組織切片機沿股骨矢狀面切片，切片厚度為5 μm。用自動圖像分析系統(tǒng)測量黃色熒光和綠色熒光標記帶間距，計算各組各時間點的骨礦沉積率（骨礦沉積率=兩條熒光標記線之間距離/標記間隔時間），通過分析骨礦沉積速度考察骨形成活力。

2.1.6 統(tǒng)計學方法采用統(tǒng)計軟件SPSS 17.0對實驗數(shù)據(jù)進行分析，計量資料數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗。計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2.2 結果

2.2.1 骨組織Micro CT分析應用Micro CT進行骨形態(tài)計量學分析，結果顯示老年大鼠（20個月齡）與青年大鼠（4個月齡）相比，骨密度顯著降低，骨小梁微結構破壞嚴重，提示應用Ex-4可以顯著增強骨密度，改善骨小梁微結構的破壞（圖1）。其中老年大鼠和青年大鼠骨密度值：生理鹽水（249.50±26.72）、（497.88± 41.701）mg/cm3，老年大鼠給藥前后骨密度值（249.50± 26.72）、（330.88±27.47）mg/cm3，經(jīng)比較，差異均有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；老年大鼠和青年大鼠骨體積分數(shù)：生理鹽水（25.38±3.66）%、（45.00±3.70）%，老年大鼠給藥前后骨體積分數(shù)（25.38±3.66）%、（35.88± 4.35）%，經(jīng)比較，差異均有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；老年大鼠和青年大鼠骨小梁數(shù)量：生理鹽水（2.2950± 0.2554）、（4.1275±0.3123）個/mm，老年大鼠給藥前后骨小梁數(shù)量（2.2950±0.2554）、（3.1312±0.2487）個/mm，經(jīng)比較，差異均有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；老年大鼠和青年大鼠骨小梁厚度：生理鹽水（0.1038±0.0168）、（0.1588±0.0203）mm，老年大鼠給藥前后骨小梁厚度（0.1038±0.0168）、（0.1275±0.0103）mm，經(jīng)比較，異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；老年大鼠和青年大鼠骨小梁間隙：生理鹽水（0.4000±0.0292）、（0.1513± 0.0180）mm，老年大鼠給藥前后骨小梁間隙（0.4000± 0.0292）、（0.2125±0.0349）mm，經(jīng)比較，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；老年大鼠和青年大鼠材料結構模型指數(shù)：生理鹽水（2.0425±0.2360）、（0.9050±0.0883），老年大鼠給藥前后材料結構模型指數(shù)（2.0425± 0.2360）、（1.4275±0.1462），經(jīng)比較，差異均有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

圖1 大鼠骨小梁顯微結構的Micro CT分析（n=8）

2.2.2 骨生物力學指標測定采用三點彎曲試驗，應用MTS BioNix 858Ⅱ型萬能材料試驗機進行骨生物力學分析，研究結果顯示，Ex-4能夠顯著改善老年大鼠（20個月齡）股骨的生物力學特性，增強股骨的機械強度（圖2）。其中老年大鼠、青年大鼠最大負荷：生理鹽水（74.88±8.87）、（135.00±14.182）N，老年大鼠給藥前后最大負荷（74.88±8.87）、（106.38±11.64）N，經(jīng)比較，差異均有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；老年大鼠與青年大鼠剛度：生理鹽水（99.38±9.66）、（200.63± 15.25）N/mm，老年大鼠給藥前后剛度（99.38±9.66）、（154.88±13.67）N/mm，經(jīng)比較，差異均有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；老年大鼠與青年大鼠應力：生理鹽水（73.13±7.14）、（135.25±9.16）MPa，老年大鼠給藥前后應力（73.13±7.14）、（108.13±9.73）MPa，經(jīng)比較，差異均有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；老年大鼠與青年大鼠彈性模量：生理鹽水（2.0050±0.1616）、（3.9838± 0.2237）GPa，老年大鼠給藥前后彈性模量（2.0050± 0.1616）、（3.1063±0.1399）GPa，經(jīng)比較，差異均有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

圖2 大鼠股骨的結構和材料特性（n=8）

2.2.3 血液及尿液生化指標檢測采用Integra 400 plus型全自動生化分析儀測定血清Ca、P及尿液Ca、P，ELISA方法檢測血清骨特異性堿性磷酸酶（BAP）和骨鈣素（OCN），結果表明，Ex-4可以顯著減少老年大鼠（20個月齡）尿液中鈣磷流失，升高血清中BAP和OCN水平，提示GLP-1抑制破骨細胞活動的同時可能促進了成骨細胞活性（圖3）。其中，老年大鼠與青年大鼠血清鈣：生理鹽水（2.3363±0.3010）、（2.8063±0.1883）mmol/L，老年大鼠給藥前后血清鈣（2.3363± 0.3010）、（2.7438±0.2109）mmol/L，經(jīng)比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；老年大鼠與青年大鼠血清磷：生理鹽水（1.5012±0.1433）、（1.6075±0.1439）mmol/L，老年大鼠給藥前后血清磷（1.5012±0.1433）、(1.6075± 0.1689)mmol/L，經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；老年大鼠與青年大鼠尿鈣/肌酐：生理鹽水（0.2475± 0.0225）、（0.0713±0.0145），老年大鼠給藥前后尿鈣/肌酐（0.2475±0.0225）、（0.1513±0.0180），經(jīng)比較，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；老年大鼠與青年大鼠尿磷/肌酐：生理鹽水（4.5200±0.2512）、（2.7850±0.1544），老年大鼠給藥前后尿磷/肌酐（4.5200±0.2512）、（3.1500± 0.3380），經(jīng)比較，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；老年大鼠與青年大鼠血清骨特異性堿性磷酸酶：生理鹽水（89.75±9.06）、（169.00±13.59）U/L，老年大鼠給藥前后血清骨特異性堿性磷酸酶（89.75±9.06）、（133.50± 14.19）U/L，經(jīng)比較，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；老年大鼠與青年大鼠血清骨鈣素：生理鹽水（32.13± 3.04）、（53.88±4.88）ng/mL，老年大鼠給藥前后血清骨鈣素（32.13±3.04）、（39.63±3.50）ng/mL，經(jīng)比較，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

圖3 血液及尿液中骨代謝相關生化指標的測定（n=8）

2.2.4 骨形成活力分析采用鈣黃綠素和四環(huán)素雙熒光標記法，通過分析骨礦沉積速度考察骨形成活力。結果顯示，Ex-4可以提高老年大鼠（20個月齡）骨形成率（BFR）和骨礦化率（MAR）（圖4），提示GLP-1具有促進骨形成的作用。其中老年大鼠與青年比較骨礦沉積率：生理鹽水（0.663±0.140）、（1.338±0.244）μm/d，老年大鼠給藥前后骨礦沉積率（0.663±0.140）、（1.088± 0.172）μm/d，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；老年大鼠與青年大鼠骨形成率：生理鹽水（0.2675±0.0380）、（0.4450±0.0661）μm/d，老年大鼠給藥前后骨形成率（0.2675±0.0380）、（0.3500±0.0292）μm/d，經(jīng)比較，差異有高度統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。

3 討論

圖4 雙熒光素標記分析大鼠股骨（n=8）

骨質(zhì)疏松的本質(zhì)是骨重建過程中骨形成與骨吸收失衡，成骨細胞形成新骨和破骨細胞吸收舊骨的動態(tài)平衡是維持正常骨量的關鍵[4]，這一骨重建過程貫穿整個生命進程，并受多種因素調(diào)控，其中腸道激素在骨重建過程中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用[5]。葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）、GLP-1和GLP-2是三種具有重要生物學作用的腸道激素，都是隨營養(yǎng)物質(zhì)攝入后由腸道內(nèi)分泌細胞分泌產(chǎn)生的。研究發(fā)現(xiàn)，腸道K細胞分泌的GIP具有促進骨形成和抑制骨吸收的作用，進一步研究證實在成骨和破骨細胞上都存在GIP受體，激動該受體可直接促進成骨細胞增殖并抑制其凋亡[6-7]。新近研究發(fā)現(xiàn)，腸道L細胞分泌的GLP-2可直接作用于破骨細胞的GLP-2受體，抑制骨吸收[8]；臨床研究數(shù)據(jù)顯示，GLP-2能夠顯著改善婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松[9]。此外，長期腸外營養(yǎng)支持治療的患者出現(xiàn)骨量明顯減少、骨密度和骨強度降低等骨質(zhì)疏松的典型表現(xiàn)[10-11]。上述研究結果強烈提示，腸道激素在維持正常骨量和骨重建平衡中發(fā)揮重要作用，是“腸-骨軸”調(diào)節(jié)通路中的重要信號分子。

成年人骨骼中的BMSCs主要向成骨細胞和脂肪細胞兩個方向分化，維持二者間正常的分化比例，對維持正常骨量至關重要。隨著年齡的增長，BMSCs向脂肪細胞分化的比例增加，成骨細胞數(shù)量相對減少，成骨作用減弱，導致骨量降低[12]。新近研究發(fā)現(xiàn)，BMSCs上存在GLP-1受體，激動該受體能夠抑制BMSCs向脂肪細胞分化[3]，提示GLP-1及其受體對BMSC的分化方向具有重要調(diào)控作用。筆者在前期研究中發(fā)現(xiàn)Ex-4能夠促進BMSCs向成骨細胞分化，繼而促進骨形成作用。

自然衰老動物的增齡性骨質(zhì)疏松與人類老年性骨質(zhì)疏松的病理表現(xiàn)最為相似。大鼠的生命周期一般為3～4年，6個月齡以后股骨骨密度與鈣的變化已相當小，到12個月齡時各項骨參數(shù)均已達平臺水平[13]，隨后骨密度開始降低，但比較緩慢。Wang等[14]認為，9個月齡時雄性SD大鼠骨骼已完全成熟，與增齡相關的骨丟失從此刻即已發(fā)生，這一過程與男性骨質(zhì)疏松類似，故推薦超過9個月齡的雄性SD大鼠即可作為增齡性骨丟失模型。因此，本研究選取增齡不同階段的雄性SD大鼠作為實驗對象，研究發(fā)現(xiàn)Ex-4能夠顯著增強老齡大鼠的骨密度，改善大鼠增齡過程中骨小梁微結構的破壞；改善老齡大鼠股骨的生物力學特性，增強股骨的機械強度；顯著減少老齡大鼠尿液中鈣磷流失，升高血清中BAP和OCN水平，提示GLP-1抑制破骨細胞活動的同時可能促進了成骨細胞活性。Ex-4可以提高老齡大鼠骨形成率和骨礦化率，表明GLP-1具有促進骨形成的作用。

綜上所述，本研究認為，Ex-4對于老年性骨質(zhì)疏松動物模型雄性增齡SD大鼠而言，具有明顯的骨形成促進作用，即對老年性骨質(zhì)疏松具有很好的防治作用。

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Prevention and therapeutic effect of a GLP-1 receptor agonist in aging rats with osteoporosis

WANG NingMA XueMENG JingruJIA MinLUO Xiaoxing
Department of Pharmacology,School of Pharmacy of Fourth Military Medical University,Shannxi Province,Xi′an 710032,China

ObjectiveTo investigate the prevention and therapeutic effect of GLP-1R agonist for exendin-4 in aging rats with osteoporosis.Methods32 male SD rats(4,20-month-old)were divided into two groups:the control group (injected with saline for 12 weeks,8 rats),the Exendin-4-treated group[ip,injected with Ex-4 at the dose of 1 nmol/(kg·d) for 12 weeks,8 rats].Serum and urinary samples were taken for assessment of biochemical parameters.Femurs were removed for bone analysis,including trabecular bone microarchitecture by Micro-computed tomography(Micro CT)and biomechanical properties by three-point bending and axial compression tests.ResultsExendin-4 remarkably promoted the BMD,BV/TV,Tb.N,Tb.Th,Tb.Sp,SMI,maximum load,stiffness,stress,modulus of elasticity,serum Ca,urinary Ca/Cr,urinary P/Cr,serum BAP,serum OCN,MAR,BFR/BS level,which were（330.88±27.47）mg/cm3，（35.88±4.35）%，（3.1312±0.2487）1/mm，（0.1275±0.0103）mm，（0.2125±0.0349）mm，（1.4275±0.1462），（106.38±11.64）N，（154.88± 13.67）N/mm，（108.13±9.73）MPa，（3.1063±0.1399）GPa，（2.7438±0.2109）mmol/L，（0.1513±0.0180），（3.1500± 0.3380），（133.50±14.19）U/L，（39.63±3.50）ng/mL，（1.088±0.172）μm/d，（0.3500±0.0292）μm/d，which were significantly higher than those in the control group with the value of（249.50±26.72）mg/cm3，（25.38±3.66）%，（2.2950± 0.2554）/mm，（0.1038±0.0168）mm，（0.4000±0.0292）mm，（2.0425±0.2360），（74.88±8.87）N，（99.38±9.66）N/mm，（73.13± 7.14）MPa，（2.0050±0.1616）GPa，（2.3363±0.3010）mmol/L，（0.2475±0.0225），（4.5200±0.2512），（89.75± 9.06）U/L，（32.13±3.04）ng/mL，（0.663±0.140）μm/d，（0.2675±0.0380）μm/d.The differences were all statistically significant(all P＜0.05).ConclusionThe antiosteoporotic effects of Exendin-4 in old rats is obvious.

GLP-1;Senile;Osteoporosis;BMD;Micro CT

R580

A

1673-7210（2014）04（c）-0004-05

2013-11-28本文編輯：衛(wèi)軻）

國家自然科學基金資助項目（編號81100626、81201515）。

王寧（1989.1-），男，山東蒼山人，第四軍醫(yī)大學藥學院2011級藥理學專業(yè)在讀碩士研究生。

羅曉星（1955.2-），男，河北任丘人，博士，教授，第四軍醫(yī)大學藥學院副院長；研究方向：分子藥理。