吳春芳陽承建唐富英

地特胰島素在2型糖尿病胰島素起始治療中的療效分析

吳春芳①陽承建①唐富英①

目的：對HbA1c＞9%的新診斷的T2DM患者進(jìn)行地特胰島素（Det）聯(lián)合二甲雙胍的短期強(qiáng)化治療，探討Det作為基礎(chǔ)胰島素在T2DM起始治療中的療效與安全性。方法：156例新診斷的T2DM患者隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對照組，每組78例，兩組在口服二甲雙胍的基礎(chǔ)上，治療組給予Det聯(lián)合二甲雙胍治療，對照組給予門冬胰島素30聯(lián)合二甲雙胍治療，治療12周。對其治療前后血糖控制、低血糖情況和HOMA-β功能進(jìn)行自身及組間比較。結(jié)果：12周治療后，兩組中FBG、2 h PBG、HBA1c較治療前均明顯下降，F(xiàn)C-P、2 h C-P和HOMA-β較治療前明顯升高（P＜0.01）。治療組低血糖發(fā)生率3.85%（3/78）、癥狀性低血糖1例，對照組24.36%（19/78）、癥狀性低血糖5例，Det明顯優(yōu)于門冬胰島素30，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論：Det作為基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療新診斷時HbA1c＞9%的T2DM患者可以良好控制高血糖且低血糖發(fā)生率低，是一種簡單、有效、安全的門診強(qiáng)化治療方案，適合初診2型糖尿病的起始治療。

2型糖尿??； 地特胰島素； 門冬胰島素30； 起始治療

近年來，我國人口老齡化加劇，糖尿病患病率快速上升，成年人已高達(dá)9.7%[1]。T2DM以血糖升高為最顯著的表現(xiàn)。IDF臨床指南建議，新診斷時的HbA1c＞9%的T2DM患者直接啟動胰島素或聯(lián)合藥物治療[2]。本研究通過對新診斷的HbA1c＞9%的T2DM患者選用Det作為基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療，并與門冬胰島素30聯(lián)合二甲雙胍治療進(jìn)行對照，探討Det作為基礎(chǔ)胰島素在新診斷T2DM起始治療中的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1-8月本院門診新診斷的156例T2DM患者，男85例，女71例，均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，HbA1c＞9%，病程＜3年。從未接受任何降糖藥物和胰島素治療；排除DM急慢性并發(fā)癥，嚴(yán)重肝腎功能損害及心腦血管疾病者。隨機(jī)數(shù)字表法分為Det治療組和門冬胰島素30對照組。治療組患者年齡35～65歲，平均（42.37±11.09）歲；病程0.25～3年，平均（1.68±0.32）年；對照組患者年齡33～77歲，平均（45.23±11.97）歲；病程0.32～3年，平均（2.08±0.55）年。兩組患者年齡、病程、BMI比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究方法 所有患者均在門診治療，接受糖尿病知識教育，進(jìn)行飲食、運(yùn)動指導(dǎo)，熟練應(yīng)用血糖儀（拜耳公司）自測指尖血糖。治療前禁食過夜，晨8：00～9：00時空腹至門診行標(biāo)準(zhǔn)餐實(shí)驗(yàn)，抽血測定HBA1c、FBG、2 h PBG、及血清胰島素、C-P值。所有患者均同時口服二甲雙胍500 mg，3次/d。治療組注射Det 1次，根據(jù)FBG起始劑量為10～14 U/d，每晚22：00時皮下注射；對照組三餐前皮下注射門冬胰島素30（Asp），起始劑量為6～8 U/次，根據(jù)血糖調(diào)整胰島素用量，每3天調(diào)整1次，2～4 U/次，兩組均以FBG＜6.1 mmol/L、2 h PBG 4.4～7.8 mmol/L為控制目標(biāo)；每周隨訪1次，觀察治療12周。血糖測定用葡萄糖氧化酶法，HBA1c用色譜法、血清胰島素、C-P值用放射免疫法。記錄患者一般資料、治療前后血糖、FIns、C-P值、低血糖發(fā)生率（血糖＜3.9 mmol/L定義為低血糖）[4]。用穩(wěn)態(tài)模型（HOMA）計(jì)算胰島β細(xì)胞功能[HOMA-β=20×FBG/（FBG-3.5）][5]。觀察并記錄治療過程中的低血糖事件，一旦出現(xiàn)可疑的低血糖癥狀立即測血糖，并與醫(yī)生聯(lián)系調(diào)整治療。12周治療結(jié)束時患者在門診重復(fù)標(biāo)準(zhǔn)餐實(shí)驗(yàn)，觀察治療前后各項(xiàng)指標(biāo)的變化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 20.0軟件，計(jì)量資料以（±s）表示，治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 治療前兩組年齡、病程、BMI、SBP、DBP等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1　兩組患者治療前基線資料比較（±s）

表1　兩組患者治療前基線資料比較（±s）

組別　年齡（歲）　病程（年）　體重（kg）　BMI（kg/m2）　SBP（mm Hg）　DBP（mm Hg）治療組（n=78）　42.37±11.09　1.68±0.32　72.16±11.23　24.75±3.07　128.50±17.56　84.91±6.17對照組（n=78）　45.23±11.97　2.08±0.55　69.65±9.97　23.98±1.93　126.93±14.87　86.44±8.08

2.2 兩組治療前后血糖、HbA1c、C-P和HOMA-β的比較 12周治療結(jié)束時，以FBG＜6.1 mmol/L為血糖達(dá)標(biāo)，治療組達(dá)標(biāo)率為87.2%，對照組為79.8%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療組治療前后體重分別為（72.16±11.23）kg、（71.94±10.17）kg，治療后無體重增加；對照組治療前后分別為（69.35±9.97）kg、（71.06±10.23）kg，較治療前輕度增加，但體重增加幅度兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療結(jié)束時，兩組的HBA1c、FBG、2 h PBG與治療前相比均明顯下降（P＜0.01），F(xiàn)C-P、2 h C-P和HOMA-β較治療前明顯升高（P＜0.01）。見表2。

2.3 低血糖發(fā)生率和不良反應(yīng)事件 以指尖血糖＜3.9 mmol/L定義為低血糖。已經(jīng)證實(shí)的低血糖發(fā)生率在治療組為3.85%（3/78），癥狀性低血糖1例；對照組24.36%（19/78）（P＜0.01），其中發(fā)生5例癥狀性低血糖；兩組均無低血糖昏迷等嚴(yán)重低血糖事件。低血糖事件發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

3 討論

2型糖尿病以胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能進(jìn)行性衰退為主要特征，而在出現(xiàn)糖尿病癥狀的數(shù)年前β細(xì)胞功能缺陷已經(jīng)存在。早期應(yīng)用胰島素治療能夠恢復(fù)β細(xì)胞功能，延長內(nèi)源性胰島素分泌功能，有助于血糖的長期控制[6-9]。雖然嚴(yán)格血糖控制可以改善糖尿病的預(yù)后，但是增加了低血糖的危險(xiǎn)，嚴(yán)重者可誘發(fā)急性心、腦血管事件。新診斷T2DM患者的門診治療方案的選擇在兼顧控制血糖和改善β細(xì)胞功能和IR的同時還要考慮患者治療的依從性與低血糖的風(fēng)險(xiǎn)[10]。Det是一種新型的可溶性長效胰島素類似物，它在結(jié)構(gòu)上除去了人胰島素B鏈上第30位的蘇氨酸，并在第29位的賴氨酸上結(jié)合了一個14碳脂肪酸側(cè)鏈，這種結(jié)構(gòu)增加了分子間的自我聚合作用，并與白蛋白可逆性結(jié)合，不僅使得作用時間延長可維持約24 h，且無明顯峰值[11-13]，從而減少了低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

表2　兩組治療前后觀察指標(biāo)的比較（±s）

表2　兩組治療前后觀察指標(biāo)的比較（±s）

*P＜0.05，**P＜0.01，與治療前比較

組別　時間　FBG（mmol/L） 2 h PBG（mmol/L）　HbA1c（%）　FC-P（ng/mL） 2 h C-P（ng/mL）　HOMA-β治療組（n=78）　治療前　13.12±2.53　17.53±5.77　11.34±1.56　1.77±0.56　3.53±0.75　11.45±5.86治療后　6.06±0.97**　　8.52±2.67**　　6.21±0.87**　2.13±0.69**　5.83±0.82**　76.21±28.67**對照組（n=78）　治療前　11.97±3.07　19.01±6.91　10.83±0.97　1.63±0.49　3.91±0.89　12.63±6.78治療后　6.89±1.53**　10.04±2.74**　　7.04±1.18**　1.99±0.63*　5.79±1.12**　75.04±31.18**

本研究結(jié)果證實(shí)，Det聯(lián)合二甲雙胍治療在短期內(nèi)有效的降低了HbA1c＞9%的新診斷的T2DM患者的空腹血糖及餐后血糖，HbA1c達(dá)標(biāo)，治療效果確切。與門冬胰島素30聯(lián)合二甲雙胍治療比較，兩者均能良好的降低患者的FBG、PBG、HbA1c，而Det治療低血糖發(fā)生率顯著降低，患者對Det治療的耐受性良好，而且伴有平均體重的輕度下降，提示Det作為基礎(chǔ)胰島素在初診時血糖較高的T2DM患者的治療中有著良好的有效性和安全性。

本研究選取的T2DM患者在首診時已經(jīng)HbA1c＞9%，提示胰島β細(xì)胞功能損傷更為嚴(yán)重，在早期進(jìn)行Det聯(lián)合二甲雙胍或門冬胰島素30聯(lián)合二甲雙胍強(qiáng)化治療后，HBA1c及FBG均達(dá)標(biāo)，改善了基礎(chǔ)胰島β細(xì)胞功能，且治療后HOMA-β改善顯著，提示對這類患者進(jìn)行早期胰島素強(qiáng)化治療，對減輕糖尿病病情具有良好效果。

本研究同樣也觀察到了接受Det治療的T2DM患者體重的下降，除了飲食運(yùn)動管理及聯(lián)合二甲雙胍的作用外，還與Det獨(dú)特的減少體重增加的特性有關(guān)[14-16]。

綜上所述，Det作為基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合二甲雙胍治療初診時血糖代謝紊亂嚴(yán)重的T2DM患者，可以有效、安全、平穩(wěn)的控制血糖，改善基礎(chǔ)胰島β細(xì)胞功能，操作方便，便于在基層醫(yī)院和門診使用，為廣大T2DM患者提供了一種簡單、有效、安全的門診強(qiáng)化治療方案，適合初診2型糖尿病的起始治療。值得臨床推廣。

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The Therapeutic of Effect of Insulin Detemir in Initial Treatment for Type 2 Diabetic Patients/

WU Chunfang， YANG Cheng-jian， TANG Fu-ying.//Medical Innovation of China，2014，11（21）：154-156

Objective：T2DM patients with HbA1c＞9% were newly diagnosed insulin detemir （Det） combined short-term intensive treatment with metformin explore Det as the basis for the initial treatment of insulin in T2DM efficacy and safety.Method：156 newly diagnosed T2DM patients were randomly divided into treatment group and control group，and 78 cases in each group. The two groups on the basis of oral metformin， the treatment group was given metformin therapy Det， the control group was given insulin aspart 30 combined metformin for 12 weeks. Their blood glucose control before and after treatment， low blood glucose and HOMA-β function between themselves were compared.Result：After 12 weeks of treatment， both groups FBG， 2 h PBG， HBA1c were significantly lower than before treatment， FC-P， before 2 h C-P and HOMA-β were significantly higher than before treatment （P＜0.01）. Incidence of hypoglycemia in the treatment group was 3.85% （3/78）， one case of symptomatic hypoglycemia， 24.36% in the control group （19/78）， five cases of symptomatic hypoglycemia， Det was much better than insulin aspart 30 （P＜0.01）， the difference was statistically significant.Conclusion：When Det as basal insulin combined with metformin therapy in newly diagnosed HbA1c＞9% of patients with T2DM can be well controlled high blood sugar and low incidence of hypoglycemia is a simple， effective and safe outpatient intensive treatment program for newly diagnosed type 2 initial treatment of diabetes.

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.21.051

2014-04-17） （本文編輯：王宇）

①廣東醫(yī)學(xué)院附屬中山醫(yī)院（中山市陳星海醫(yī)院） 廣東 中山528415

吳春芳

【Key words】Type 2 diabetes； Insulin detemir； Insulin aspart 30； Starting treatment

First-author’s address： The Affiliated Zhongshan Hospital of Guangdong Medical College， Zhongshan 528415， China