張心邈，王春娟，廖曉凌，王伊龍，劉麗萍，王春雪，趙性泉，王擁軍

重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）是目前急性缺血性卒中最有效的治療藥物，時(shí)間窗內(nèi)靜脈rt-PA溶栓是唯一被證實(shí)可以減少急性缺血性卒中殘疾率的治療方法。但同時(shí)，靜脈溶栓也存在著風(fēng)險(xiǎn)。靜脈溶栓伴隨著出血轉(zhuǎn)化、致命性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)的增加，導(dǎo)致患者預(yù)后不良甚至死亡。因此，能夠在接診急性缺血性卒中患者時(shí)早期預(yù)測(cè)患者rt-PA靜脈溶栓的預(yù)后有著重大的意義，這不僅能夠讓醫(yī)生客觀地評(píng)價(jià)患者的預(yù)后，還能夠指導(dǎo)醫(yī)生的治療方案，有利于醫(yī)生與患者及家屬進(jìn)行交流。本文對(duì)急性缺血性卒中靜脈溶栓預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素及相關(guān)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行綜述，對(duì)不同預(yù)后預(yù)測(cè)模型的特點(diǎn)及預(yù)測(cè)能力進(jìn)行分析比較，以期幫助臨床神經(jīng)科醫(yī)師在接診急性缺血性卒中患者時(shí)對(duì)于是否行靜脈溶栓進(jìn)行快速評(píng)判并指導(dǎo)決策。

1 靜脈溶栓預(yù)后評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

目前對(duì)于rt-PA靜脈溶栓預(yù)后不良尚無(wú)統(tǒng)一定義。已有研究多采用改良Rankin量表[1]（modified Rankin Scale，mRS）來(lái)作為評(píng)定卒中患者靜脈溶栓后良好/不良結(jié)局的標(biāo)準(zhǔn)。以90 d時(shí)患者mRS 0～1分或0～2分作為預(yù)后良好的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)；90 d時(shí)患者mRS 2～6分、3～6分或5～6分為預(yù)后不良的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)[2-3]。

靜脈溶栓最嚴(yán)重的并發(fā)癥為溶栓后出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT），有無(wú)HT發(fā)生亦可作為靜脈溶栓預(yù)后評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)之一。HT是指在急性缺血性卒中患者靜脈溶栓后一段時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的出血性卒中[4-5]。HT可根據(jù)有無(wú)臨床癥狀的惡化分為癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，SICH）[6]和無(wú)癥狀性顱內(nèi)出血。導(dǎo)致患者不良預(yù)后的主要是SICH，尤其是美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）增加≥4分和腦實(shí)質(zhì)血腫Ⅱ型（血腫＞1/3梗死面積伴明顯占位效應(yīng)）者。因此研究更多關(guān)注可能導(dǎo)致臨床預(yù)后不良的SICH[7]。目前，臨床與科研中應(yīng)用較多的SICH定義標(biāo)準(zhǔn)為修正時(shí)限后的歐洲急性卒中研究-Ⅱ（European Cooperative Acute Stroke Study-Ⅱ，ECASS-Ⅱ）標(biāo)準(zhǔn)[8-9]（溶栓后36 h內(nèi)，相對(duì)基線或最低NIHSS增加≥4分，影像提示腦出血）。

2 靜脈溶栓預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素

靜脈溶栓預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素多來(lái)源于各國(guó)學(xué)者對(duì)不同靜脈溶栓數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性分析。高齡、糖尿病、發(fā)病時(shí)間窗較長(zhǎng)及就診時(shí)基線NIHSS評(píng)分較高等因素均會(huì)導(dǎo)致靜脈溶栓患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)增加。本文對(duì)常見的預(yù)后不良危險(xiǎn)因素進(jìn)行具體闡述。

2.1 年齡 年齡是決定卒中預(yù)后的重要因素[10]，研究表明年齡越大，缺血性卒中患者靜脈溶栓后發(fā)生預(yù)后不良和出血轉(zhuǎn)化的可能性越大[11-12]。正是基于此，rt-PA使用說明書及很多大型臨床試驗(yàn)將年齡＞80歲作為靜脈溶栓的禁忌證。靜脈溶栓實(shí)施安全監(jiān)測(cè)研究（Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITS）表明[13]，＞80歲的急性缺血性卒中患者靜脈溶栓后死亡率明顯升高［比值比（odds ratio，OR）為1.53；95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為1.43～1.65；P=0.005］；一項(xiàng)meta分析[14]也提示，高齡的缺血性卒中患者較年輕患者靜脈溶栓后死亡率更高（OR3.09，95%CI2.37～4.03；P＜0.001），轉(zhuǎn)歸良好概率更?。∣R0.53，95%CI0.42～0.66；P＜0.001）。

2.2 卒中嚴(yán)重程度 卒中嚴(yán)重程度對(duì)急性缺血性卒中患者靜脈溶栓后3個(gè)月的死亡率及生存能力具有最強(qiáng)的預(yù)測(cè)能力[12]。卒中嚴(yán)重程度可以使用基線NIHSS評(píng)分來(lái)評(píng)估[15]。2013美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）和美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（American Stroke Association，ASA）指南提出，對(duì)于發(fā)病3～4.5 h的缺血性卒中，基線即存在嚴(yán)重卒中的患者（NIHSS≥25分）不推薦使用rt-PA靜脈溶栓治療[17]。因?yàn)榇祟惢颊呖赏炀鹊娜毖氚祹ЫM織較少，而發(fā)生并發(fā)癥（如出血轉(zhuǎn)化）的可能性則大大增加。一項(xiàng)納入1205例靜脈溶栓患者的研究也提示[16]，隨著基線NIHSS評(píng)分的增加，3個(gè)月預(yù)后良好的患者比例明顯減少，當(dāng)NIHSS＞20分時(shí)，患者幾乎無(wú)法獲得良好預(yù)后（OR0.05，95%CI0.02～0.16，P＜0.001）。

2.3 發(fā)病時(shí)間窗 隨著發(fā)病時(shí)間窗的延長(zhǎng)，靜脈溶栓患者發(fā)生SICH的概率不斷增加[18-19]。大量臨床研究已經(jīng)證明發(fā)病后3～4.5 h靜脈rt-PA溶栓能夠使符合條件的急性缺血性卒中患者獲益[20-22]，但繼續(xù)擴(kuò)大時(shí)間窗則有可能導(dǎo)致患者SICH及死亡率的增加。國(guó)際卒中研究（International Stroke Trial，IST）-3[23]為缺血性卒中患者發(fā)病6 h靜脈溶栓規(guī)模最大的臨床研究。該研究證實(shí)，溶栓組SICH比例顯著增加（7%vs1%，OR6.94，95%CI4.07～11.8），7 d內(nèi)病死率明顯增高（1l%vs7%，OR1.60，95%CI1.22～2.08）。因此，發(fā)病到治療時(shí)間窗的延長(zhǎng)同樣可以作為缺血性卒中患者靜脈溶栓預(yù)后不良的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

2.4 高血糖 基線高血糖與靜脈溶栓不良預(yù)后密切相關(guān)。數(shù)項(xiàng)研究表明[12，24]，伴有基線高血糖的缺血性卒中患者靜脈溶栓后預(yù)后不良的概率、SICH發(fā)生率及死亡率都明顯升高。一項(xiàng)包含1098例患者的研究證實(shí)[25]，基線血糖＞8.0 mmol/L的患者SICH的發(fā)生率［校正的相對(duì)危險(xiǎn)度（risk ratio，RR）1.69，95%CI0.95～3.00］及死亡率（校正RR1.5；95%CI1.2～1.9）均升高，而預(yù)后良好（mRS 0～1）的比例則大大下降（校正RR0.7；95%CI0.5～0.9）。

3 靜脈溶栓預(yù)后預(yù)測(cè)模型

近年來(lái)，各國(guó)學(xué)者對(duì)不同的靜脈溶栓數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行回顧性研究，根據(jù)邏輯回歸分析建立了多個(gè)靜脈溶栓預(yù)測(cè)模型。預(yù)測(cè)模型的變量大多涉及可簡(jiǎn)便、快速獲得的臨床資料和影像信息。預(yù)測(cè)模型主要包括靜脈溶栓預(yù)后預(yù)測(cè)模型及溶栓后出血轉(zhuǎn)化預(yù)測(cè)模型兩種，但通常情況下所有模型對(duì)于靜脈溶栓預(yù)后及出血轉(zhuǎn)化均有一定的預(yù)測(cè)作用，因此本文以發(fā)表年限為序，將兩種模型合并闡述，并對(duì)每種預(yù)測(cè)模型的特點(diǎn)進(jìn)行簡(jiǎn)要分析。

3.1 卒中溶栓預(yù)測(cè)模型 卒中溶栓預(yù)測(cè)模型（Stroke-Thrombolytic Predictive Instrument，Stroke-TPI）[26-27]為美國(guó)波士頓塔夫茨大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究者在美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病和卒中研究所研究（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）1和NINDS 2、阿替普酶急性非介入溶栓治療缺血性卒中研究（Alteplase Thrombolysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke，ATLANTIS）A和ATLANTIS B、ECASS-Ⅱ5個(gè)研究人群中研發(fā)的應(yīng)用于急性缺血性卒中患者靜脈溶栓預(yù)后預(yù)測(cè)的模型。該模型包括預(yù)后良好預(yù)測(cè)模型和預(yù)后不良預(yù)測(cè)模型，模型涉及的變量主要包括：靜脈溶栓治療、年齡、收縮壓、糖尿病、男性、NIHSS評(píng)分、既往卒中、發(fā)病時(shí)間窗、Alberta卒中項(xiàng)目早期計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）評(píng)分（Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECTS）等。其中，預(yù)后良好預(yù)測(cè)模型內(nèi)部驗(yàn)證C值為0.79，預(yù)后不良預(yù)測(cè)模型C值為0.78（臨床模型）/0.79（臨床模型+ASPECT評(píng)分）。該評(píng)分預(yù)測(cè)效能較高，但涉及變量多、計(jì)算公式非常復(fù)雜，需要使用專用的機(jī)器進(jìn)行計(jì)算，無(wú)法在臨床上快速方便地使用。

3.2 多中心卒中調(diào)查預(yù)測(cè)模型 多中心卒中調(diào)查預(yù)測(cè)模型（Multicenter Stroke Survey，MSS）[28]為Cucchiara等研發(fā)的一項(xiàng)相對(duì)簡(jiǎn)單的靜脈溶栓出血預(yù)測(cè)評(píng)分。該評(píng)分綜合多中心的卒中調(diào)查結(jié)果，涉及變量包括：年齡、基線NIHSS、基線血糖和血小板計(jì)數(shù)。該模型總分為4分，對(duì)應(yīng)的C值為0.69。

3.3 溶栓后出血模型 溶栓后出血模型[29]（Hemorrhage After Thrombolysis，HAT）是由波士頓哈佛醫(yī)學(xué)院提出的，其數(shù)據(jù)來(lái)源于NINDS數(shù)據(jù)庫(kù)和其內(nèi)部數(shù)據(jù)庫(kù)。該評(píng)分最終納入的變量包括：糖尿病史或基線血糖＞200 mg/dl（11.1 mmol/L）、基線NIHSS和首次頭顱CT早期低密度影。HAT評(píng)分＞3分患者發(fā)生SICH和3個(gè)月不良結(jié)局的概率更高。該評(píng)分內(nèi)部驗(yàn)證的預(yù)測(cè)C值為0.72。HAT評(píng)分涉及變量較少且容易獲得，能夠在臨床中快速、方便地應(yīng)用；但一些既往公認(rèn)的預(yù)后獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（如年齡等）并沒有包括在內(nèi)。同時(shí)，HAT評(píng)分變量包括基線NIHSS≥20和頭部CT低密度影≥1/3大腦中動(dòng)脈（middle cerebral artery，MCA）分布區(qū)，而這兩項(xiàng)因素在rt-PA說明書、大部分臨床研究及臨床實(shí)踐中被作為靜脈溶栓的禁忌證，從而可能導(dǎo)致該評(píng)分預(yù)測(cè)效能下降。3.4 加拿大急性缺血性卒中死亡風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型加拿大急性缺血性卒中死亡風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型（A Risk Score to Predict Death Early After Hospitalization for an Acute Ischemic Stroke，iScore）[30-31]由加拿大研究者研發(fā)，其數(shù)據(jù)來(lái)源于加拿大卒中網(wǎng)絡(luò)注冊(cè)（Registry of the Canadian Stroke Network，RCSN）和安大略省卒中調(diào)查。iScore模型納入了年齡、性別、加拿大神經(jīng)功能量表（Canadian Neurological Scale，CNS）評(píng)分、卒中亞型、院前生活自理情況、基線血糖等基本指標(biāo)，還包括基礎(chǔ)心臟疾病（心房顫動(dòng)和充血性心力衰竭）和并發(fā)癥（如癌癥和腎功能衰竭）等相關(guān)指標(biāo)。該評(píng)分以200為分界點(diǎn)，當(dāng)iScore≥200分時(shí)，患者靜脈溶栓SICH的發(fā)生率增加了3倍（OR3.08；95%CI1.41～6.74），ICH導(dǎo)致的死亡率也相應(yīng)增加（69.2%vs23.8%；P＜0.001）。該模型涉及的變量全面，但變量多、計(jì)算相對(duì)復(fù)雜，難以在臨床上快速方便地使用。

3.5 GRASPS預(yù)測(cè)模型 GRASPS預(yù)測(cè)模型[32]（Glucose at presentation，Race，Age，Sex，systolic blood Pressure at presentation，Severity of stroke at presentation，GRASPS）由美國(guó)和加拿大研究者共同研發(fā)，其數(shù)據(jù)來(lái)源于美國(guó)“跟著指南走-卒中”項(xiàng)目（Get With The Guideline-Stroke，GWTGStroke）。該模型共納入10 242例患者，模型包括如下變量：基線血糖水平、種族、年齡、性別、基線收縮壓和基線NIHSS。其內(nèi)部驗(yàn)證的預(yù)測(cè)C值為0.71。該模型首次提出種族差異為急性缺血性卒中靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)因子，但未納入基線影像學(xué)信息。

3.6 SEDAN模型 SEDAN模型[33]（baseline blood Sugar，Early infarct signs，hyperDense cerebral artery sign on admission CT，Age，NIHSS on admission，SEDAN）為芬蘭和瑞士研究者研發(fā)的旨在預(yù)測(cè)靜脈溶栓后SICH風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估工具。該模型共納入974例患者，模型變量包括：基線血糖水平、入院CT提示早期梗死征象、腦動(dòng)脈高密度征、年齡和基線NIHSS評(píng)分。該模型的預(yù)測(cè)C值可達(dá)0.77。SEDAN評(píng)分與其對(duì)應(yīng)的SICH風(fēng)險(xiǎn)呈近似線性相關(guān)關(guān)系，可幫助臨床醫(yī)師準(zhǔn)確判定具體患者潛在的SICH風(fēng)險(xiǎn)。

3.7 DRAGON預(yù)測(cè)模型 DRAGON預(yù)測(cè)模型[19]（hyperDense cerebral artery sign or early infarct signs on admission CT head scan，mRS score＞1/prestroke，Age，Glucose level on admission，Onset to treatment time，NIHSS score on admission，DRAGON）為芬蘭研究者研發(fā)，其數(shù)據(jù)來(lái)源于赫爾辛基大學(xué)中心醫(yī)院1319例靜脈溶栓治療患者。評(píng)分包括如下變量：入院頭部CT腦動(dòng)脈高密度影或早期梗死征象、卒中前mRS＞1、年齡、基線血糖水平、發(fā)病到治療時(shí)間、基線NIHSS評(píng)分。隨著DRAGON評(píng)分不斷升高，患者靜脈溶栓預(yù)后良好概率逐漸下降，而預(yù)后不良概率明顯升高。該評(píng)分信效度較好，其內(nèi)部驗(yàn)證C值為0.84，在歐洲多中心驗(yàn)證隊(duì)列中C值為0.84[34]。

3.8 SITS預(yù)測(cè)模型 SITS預(yù)測(cè)模型[18]是基于歐洲SITS數(shù)據(jù)庫(kù)研發(fā)的靜脈溶栓患者預(yù)后評(píng)估工具，該模型共納入31 627例患者，變量主要包括溶栓前抗栓藥物服用史、基線NIHSS、基線血糖水平（≥180 mg/dl）、年齡（≥72歲）、收縮壓（≥146 mmHg）、體重（≥95 kg）、發(fā)病到治療時(shí)間（≥180 min）和高血壓病史。其內(nèi)部驗(yàn)證的預(yù)測(cè)C值為0.70。SITS模型總分為12分，當(dāng)SITS評(píng)分為7分時(shí)，SICH風(fēng)險(xiǎn)為平均水平的2倍（3.7%）；而評(píng)分≥10分時(shí)，SICH風(fēng)險(xiǎn)為平均水平的8倍（14.3%）。

3.9 使用年齡和NIHSS評(píng)分的卒中預(yù)后預(yù)測(cè)模型 使用年齡和NIHSS評(píng)分的卒中預(yù)后預(yù)測(cè)模型（Stroke Prognostication using Age and NIH Stroke Scale，SPAN-100）[35]是加拿大多倫多大學(xué)在NINDS人群中研發(fā)的用于預(yù)測(cè)急性缺血性卒中患者靜脈溶栓預(yù)后及出血轉(zhuǎn)化的評(píng)分模型。該評(píng)分將年齡與NIHSS評(píng)分相加，得分100分或以上為SPAN-100陽(yáng)性，SPAN-100陽(yáng)性預(yù)示著患者靜脈溶栓預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)增加。該評(píng)分內(nèi)部驗(yàn)證的預(yù)測(cè)C值為：預(yù)測(cè)出血：0.68；預(yù)測(cè)預(yù)后：0.64。SPAN-100評(píng)分僅涉及與靜脈溶栓預(yù)后最相關(guān)的年齡與NIHSS評(píng)分，使用快速、簡(jiǎn)便。但同時(shí)該評(píng)分涉及的變量過少，導(dǎo)致其臨床預(yù)測(cè)效能較低。

3.10 血管事件健康風(fēng)險(xiǎn)匯總評(píng)分 血管事件健康風(fēng)險(xiǎn)匯總評(píng)分（Totaled Health Risks In Vascular Events score，THRIVE）[36]系美國(guó)加利福尼亞學(xué)者研發(fā)的旨在預(yù)測(cè)急性缺血性卒中患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估模型。隨后研究者通過VISTA隊(duì)列對(duì)其驗(yàn)證[37]，結(jié)果提示該模型尚能有效地預(yù)測(cè)靜脈溶栓后預(yù)后不良與出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。該模型包括以下變量：NIHSS評(píng)分、年齡、慢性系統(tǒng)疾?。ǜ哐獕翰?、糖尿病、心房顫動(dòng)）。該研究證實(shí)隨著THRIVE評(píng)分三分位增加，卒中tPA治療后出血概率增加。該模型內(nèi)部驗(yàn)證預(yù)測(cè)C值為0.76。

3.11 國(guó)際卒中研究評(píng)分 國(guó)際卒中研究評(píng)分（International Stroke Trial，IST）[38]是以IST-3人群為基礎(chǔ)的靜脈溶栓出血預(yù)測(cè)評(píng)分。該模型共納入1515例患者，IST-3評(píng)分變量涉及年齡、NIHSS評(píng)分、血糖水平、高血壓病史、心房顫動(dòng)、抗血小板藥物、糖尿病、腦白質(zhì)疏松、CT可見梗死灶。本評(píng)分預(yù)測(cè)C值為0.68（預(yù)測(cè)SICH）和0.71（預(yù)測(cè)預(yù)后不良）。同時(shí)，其研究者還將多個(gè)預(yù)測(cè)模型以IST-3人群為基礎(chǔ)進(jìn)行外部驗(yàn)證，進(jìn)行了多模型之間的比較，詳見下文。

4 預(yù)測(cè)模型之間的比較

在模型預(yù)測(cè)能力及信效度比較方面，2013年、2014年歐洲[39]及中國(guó)臺(tái)灣[40]研究者分別匯總了靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)模型，并對(duì)其預(yù)測(cè)能力做出了比較（表1）。在歐洲多中心隊(duì)列的驗(yàn)證中，預(yù)測(cè)C值最高的模型為SEDAN評(píng)分，可達(dá)0.70（ECASS-Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)）。GRASPS評(píng)分次之，可達(dá)0.67。預(yù)測(cè)C值最低的評(píng)分為SPAN-100評(píng)分，僅為0.56（ECASS-Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)）。在中國(guó)臺(tái)灣隊(duì)列中，表現(xiàn)最好的為HAT評(píng)分，預(yù)測(cè)C值可達(dá)到0.69（ECASS-Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)）。此后，如上文所述，IST-3研究[38]在IST-3的人群中將更多的預(yù)測(cè)評(píng)分進(jìn)行了靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)的外部驗(yàn)證（見表1）。其中對(duì)SICH風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)效能最高的為IST-3評(píng)分（C值為0.68），DRAGON評(píng)分次之（C值為0.65）；對(duì)預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)效能最高的評(píng)分為S-TPI評(píng)分（C值為0.80）。基于上述比較結(jié)果，臨床醫(yī)師可以根據(jù)個(gè)體化需求來(lái)選擇適合的預(yù)測(cè)模型作為缺血性卒中患者靜脈溶栓預(yù)后預(yù)測(cè)的工具。

靜脈溶栓能夠使急性缺血性卒中患者獲得明確獲益，但同時(shí)也可能導(dǎo)致出血轉(zhuǎn)化及預(yù)后不良的發(fā)生。高齡、卒中嚴(yán)重程度、發(fā)病時(shí)間、高血壓、高血糖、影像早期梗死灶、抗栓藥物的服用、種族均可能是導(dǎo)致缺血性卒中患者靜脈溶栓預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。臨床神經(jīng)科醫(yī)師在接診急性缺血性卒中患者時(shí)，需迅速判斷是否給予患者靜脈溶栓治療，而靜脈溶栓預(yù)后預(yù)測(cè)模型則可以幫助臨床醫(yī)師進(jìn)行快速評(píng)判并指導(dǎo)決策，使急性缺血性卒中患者有更佳臨床獲益的可能。

表1 靜脈溶栓預(yù)后預(yù)測(cè)模型及預(yù)測(cè)能力比較

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本文對(duì)靜脈溶栓預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素及相關(guān)預(yù)測(cè)模型進(jìn)行分析，有利于醫(yī)師進(jìn)行臨床決策。