覃幼玲(綜述)，林 栩(審校)

(1.廣西醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，南寧 530021； 2.右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，廣西 百色 533000)

原發(fā)性腎病綜合征(primary nephrotic syndrome，PNS)是一組以大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥和不同程度水腫為特征的臨床綜合征，是泌尿系統(tǒng)常見的腎小球疾病之一。其中，PNS病理進(jìn)展的重要因素是大量蛋白尿。PNS經(jīng)足量糖皮質(zhì)激素治療4周后尿蛋白仍為陽性者稱激素耐藥型腎病綜合征(steroid-resistant nephrotic syndrome，SRNS)，臨床上10%～20%PNS患者激素治療無效，且很快進(jìn)展至終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)。近年來，隨著分子生物學(xué)的突破性進(jìn)展，SRNS的作用機(jī)制研究進(jìn)入了基因水平，新的觀點(diǎn)認(rèn)為NPHS2基因突變可引起家族性和散發(fā)性SRNS，其致病機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜，現(xiàn)就NPHS2基因的致病特點(diǎn)加以闡述，以期為SRNS的早期診斷、治療和產(chǎn)前診斷提供幫助。

1 NPHS2和足細(xì)胞裂隙膜蛋白的結(jié)構(gòu)和功能

1995年，F(xiàn)uchshuber等[1]在一組家族性SRNS中發(fā)現(xiàn)了NPHS2基因突變。短短的5年之后，Boute等[2]成功克隆了NPHS2基因，其定位于染色體1q25.2，共包含25411個(gè)核苷酸(Gene Bank：NT004487.19)，啟動(dòng)子區(qū)包含2511個(gè)核苷酸(GeneBank：AF487463.1)，而信使RNA(messenger RNA，mRNA)包含8個(gè)外顯子，1853個(gè)核苷酸(GeneBank：NM_014625.2)，表達(dá)在外周血淋巴細(xì)胞和足細(xì)胞。NPHS2基因編碼足細(xì)胞裂隙膜蛋白(podocin)，于足細(xì)胞表達(dá)，包含383個(gè)氨基酸，定位于裂孔隔膜(slit diaphragm,SD)插入足突膜的部位，呈發(fā)夾樣結(jié)構(gòu)，是一種膜內(nèi)在蛋白，屬于band-7-stomatin蛋白。Podocin通過其C端與相關(guān)蛋白(CD2-associated protein，CD2AP)和nephrin蛋白相連，有助于nephrin的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，對(duì)SD的濾過功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。

Podocin蛋白的功能和nephrin、SD密切相關(guān)。Boute等[2]研究顯示，在體內(nèi)NPHS2基因僅表達(dá)在腎臟足突細(xì)胞，podocin蛋白的亞細(xì)胞位點(diǎn)定位在足突的SD插入部位。足突細(xì)胞層是腎小球?yàn)V過膜的最外層，SD位于足突之間，內(nèi)皮細(xì)胞和基膜層構(gòu)成濾過膜的內(nèi)側(cè)。目前，國內(nèi)外相關(guān)研究表明：NPHS2基因的突變可導(dǎo)致腎小球蛋白的濾過增加[3-4]，其可能的機(jī)制是作用于podocin蛋白，使其表達(dá)下降，從而影響nephrin蛋白誘導(dǎo)的腎小球足細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，使其發(fā)生障礙，減少腎小球足細(xì)胞，腎臟裂隙隔膜結(jié)構(gòu)及其屏障功能的完整性受到破壞。可見，podocin功能缺陷可致大量蛋白尿。

2 NPHS2基因突變的特點(diǎn)及其與SRNS的關(guān)系

腎病綜合征(nephrotic syndrome, NS)的病理類型作為導(dǎo)致激素耐藥的重要因素之一，也與患者對(duì)激素的敏感性相關(guān)，也是影響預(yù)后的直接因素。不同的腎臟病理類型對(duì)激素的治療反應(yīng)各異，在PNS中，5%～15%的微小病變型腎病(minimal change disease，MCD)、50%的局灶性節(jié)段性腎小球硬化(focal segmental glomerular sclerosis，F(xiàn)SGS)、50%的系膜增生性腎小球腎炎(mesangial proliferative glomerulonephritis，MsPGN)、95%的膜性腎病(membranous nephropathy，MN)、80%～100%的膜增生性腎小球腎炎(membrano proliferative glomerulonephritis，MPG)、100%的纖維樣腎小球腎炎均可表現(xiàn)為SRNS。SRNS病理類型亦呈多樣性，其中，以FSGS、MsPGN為主，且MCD、MsPGN以及FSGS病理類型之間可發(fā)生轉(zhuǎn)型，任何病理類型都可能對(duì)激素耐藥。

2.1NPHS2基因突變的特點(diǎn) NPHS2基因突變無熱點(diǎn)突變，可發(fā)生于8個(gè)外顯子的任何一個(gè)，頻率較高的是第3、5和8號(hào)外顯子，包括雜合突變和純合突變，以點(diǎn)突變?yōu)橹鳌PHS2基因突變所致的SRNS包括兩種類型，即家族性和散發(fā)性，NPHS2突變具有種族差異性。不同民族其突變檢出率不同：在歐美國家NPHS2基因突變?cè)诩易逍許RNS中檢出率為45%～55%[5]，在散發(fā)性SRNS中檢出率為10.5%～28%[6-7]。在亞洲，日本家族性和散發(fā)性SRNS[8]和韓國[9]散發(fā)性SRNS患兒中均未檢測(cè)到NPHS2基因突變。然而，在我國北京[10]、上海[11]、福建[12]漢族家族性SRNS中NPHS2基因突變檢出率為40%；在北京[13]、浙江[14]、福建[15]散發(fā)性SRNS患兒中NPHS2基因突變檢出率分別為4.3%、18.2%、1.9%。

2.2NPHS2基因突變與家族性SRNS的關(guān)系 近年來，NPHS2基因突變?cè)诩易逍院蜕l(fā)性SRNS發(fā)病機(jī)制中的作用成為腎病領(lǐng)域研究的一大熱點(diǎn)[16-17]。

NPHS2基因突變最先發(fā)現(xiàn)于家族性SRNS家系中，Boute等[2]在16個(gè)家族性SRNS中發(fā)現(xiàn)14個(gè)家族存在10種NPHS2突變，突變率為87.5%(14/16)，包括3個(gè)框移突變104/5insG、419delG、6delAA，1個(gè)無義突變412C→T，6個(gè)錯(cuò)義突變59C→T、274G→T、413G→A、479A→G、538G→A、871C→T。Chernin等[18]在來自西班牙、高加索的18個(gè)家族的21例兒童中檢測(cè)到1例無意義純合突變(c.486C→A；p.Y162X)和1例復(fù)合雜合突變(c.851C→T；p.A284V和c.686G→A；p.R229Q)，突變率為9.5%(2/21)。Ameli等[19]在來自伊朗的3例家族性SRNS先證患兒的4號(hào)外顯子檢測(cè)到純合突變(c.503G→A；R168H)，3例患兒均對(duì)激素抵抗，并于5～8歲快速進(jìn)展致ESRD，進(jìn)而死亡，可見對(duì)SRNS家族史患者進(jìn)行NPHS2基因篩查、遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷的重要意義。2013年，Al-Hamed等[20]在來自沙特阿拉伯的家族性兒童期SRNS患兒中檢測(cè)到22%患兒存在NPHS2基因純合突變，而NPHS1和PLCE1基因突變相對(duì)較少，分別為12%和8%。Mbarek等[21]在突尼斯24例來自13個(gè)家族的先天性腎病綜合征(congenital nephrotic syndrome，CNS)和SRNS患兒中檢測(cè)到7個(gè)家族存在NPHS2基因突變，為第8號(hào)外顯子復(fù)合雜合突變(p.E371fsX16)和第5號(hào)外顯子(p.V180M))，突變率達(dá)53.8%(7/13)。

余自華等[22]在1個(gè)中國漢族家族性SRNS中檢測(cè)到NPHS2基因復(fù)合雜合突變(467-468insT和503G→A)。盧彥平等[17]在1例家族性FSGS的孕婦檢測(cè)到NPHS2基因第8號(hào)外顯子存在變異(954C→T)。

以上研究表明NPHS2基因突變?yōu)榧易逍許RNS的一大誘因，且具有種族差異性。不同的種族突變檢出率各異，在0%～87.5%。

2.3NPHS2基因突變與散發(fā)性SRNS的關(guān)系

2.3.1NPHS2基因突變與散發(fā)性兒童期SRNS Fuchshuber等[1]在18例以色列-阿拉伯人群散發(fā)性SRNS患兒中檢測(cè)到6例存在NPHS2基因突變(412C→T)，率先在散發(fā)性SRNS患兒中發(fā)現(xiàn)NPHS2基因突變，突變率為33.3%(6/18)。Santín等[23]在22例西班牙散發(fā)性SRNS患兒中檢測(cè)到3例出現(xiàn)NPHS1基因復(fù)合雜合突變，突變率是13.6%(3/22)。Caridi等[24]在40例意大利散發(fā)性SRNS患兒檢測(cè)到11例存在NPHS1基因復(fù)合雜合突變，突變率為27.5%(11/40)，7例存在NPHS1基因雜合突變，突變率是17.5%(7/40)。然而，Buscher等[25]在65例散發(fā)性SRNS患兒中篩查出1例患兒存在NPHS1基因復(fù)合雜合突變，突變率是1.5%(1/65)。2011年，Santín等[4]對(duì)36例SRNS患兒進(jìn)行基因篩查，發(fā)現(xiàn)7例因NPHS1、NPHS2、CD2AP或WT1基因突變所致，其檢出率為19.4%(7/36)。2013年，Lipska等[26]在10～20歲的德國227例青少年SRNS患者中檢測(cè)到13%和6%的染色體隱形遺傳病例和散發(fā)病例存在pococin蛋白，其中56%的患者混合存在p.R229Q雜合子多態(tài)性，可見，進(jìn)行NPHS2基因篩查可能是散發(fā)性青少年SRNS患者最合理和最有效的靶基因診斷方法之一。

余自華等[27]在23例散發(fā)型SRNS兒童中檢測(cè)到1例存在NPHS2基因第2號(hào)外顯子雜合突變(1082T→C，L351P)，檢出率為4.3%(1/23)，同時(shí)，發(fā)現(xiàn)288C→T、IVS346C→T、IVS321C→T、IVS774C→G、954T→C、1038A→G共6個(gè)基因多態(tài)性，提示，對(duì)于我國<16歲的散發(fā)性SRNS患兒也不排除NPHS2突變可能。2013年，王憲耀等[28]在粵東地區(qū)的25例散發(fā)性SRNS患兒未檢測(cè)出NPHS2基因致病突變，但在外顯子1，2，8中檢測(cè)到4個(gè)單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNP)位點(diǎn)rs1079292、rs1410592、rs3818587，提示該基因突變不是粵東地區(qū)散發(fā)性SRNS發(fā)病的主要致病因素。虞萍等[29]在30例散發(fā)性SRNS患兒中亦未檢測(cè)到NPHS2突變基因，但檢測(cè)到288C→T，954T→C和1038A→G共3個(gè)SNP。

2.3.2NPHS2基因突變與散發(fā)性成人期SRNS Santín等[23]在來自139個(gè)家族的148例[85%(126/148)為散發(fā)性，8%(12/148)為家族性]西班牙SRNS(病理類型為FSGS)中檢測(cè)到7例兒童期SRNS和6例成人期SRNS存在NPHS2基因突變p.R229Q和p.A284V，突變率是8.8%(13/148)。Reiterová等[30]在50例捷克成人期SRNS(病理類型為FSGS或MCD)中檢測(cè)到12%(6/50)的患者存在p.R229Q突變，其中1例存在反式雜合突變(p.P20L和p.R229Q)。Büscher等[31]在26例德國成年期SRNS(病理類型為FSGS)患者中檢測(cè)到NPHS2基因p.R229Q位點(diǎn)突變，突變率為15.4%(4/26)。

2013年，Kerti等[32]在一個(gè)家族中發(fā)現(xiàn)了NPHS2基因的致病純合突變位點(diǎn)p.R229Q，其中1例37歲的患者在7歲開始出現(xiàn)蛋白尿，20歲診斷為FSGS，33歲進(jìn)入ESRD。這個(gè)家庭提供了進(jìn)一步的證據(jù)表明，純合子的p.R229Q本身可能不會(huì)導(dǎo)致FSGS，然而，p.R229Q純合突變的協(xié)助顯效修飾基因PAX2突變(c.76dupG，p.V26Gfs*28)才使該FSGS患者進(jìn)入ESRD。同年，Kerti等[33]在38例匈牙利遲發(fā)型SRNS患者中檢測(cè)到7例存在NPHS2基因的p.V290M位點(diǎn)的純合或復(fù)合雜合突變，突變率為18.4%(7/38)，其中，1例31歲女性患者存在復(fù)合雜合突變(p.V290M 和p.R138Q)，提示對(duì)歐洲中部和東部的遲發(fā)型SRNS患者除進(jìn)行NPHS2基因p.R229Q篩查外，還需開展p.V290M篩查。

以上研究表明不同人群的散發(fā)性成人期SRNS其突變檢出率各異，范圍在8.8%～15.4%。其突變的類型包括反式雜合、復(fù)合雜合及純合突變。

3 NPHS2基因突變的臨床特點(diǎn)

3.1家族性SRNS的臨床特點(diǎn) NPHS2基因突變所引起的家族性SRNS的特點(diǎn)由是Fuchshuber等[1]和Boute等[2]首先提出：呈常染色體隱性遺傳，于出生后3個(gè)月至5歲發(fā)病，NS為其主要臨床表現(xiàn)，無腎外癥狀，對(duì)激素治療耐藥，疾病很快進(jìn)展至ESRD；MCD為其早期病理改變，晚期表現(xiàn)為FSGS，腎移植術(shù)后不復(fù)發(fā)NS。

3.2散發(fā)性SRNS的臨床特點(diǎn) NPHS2基因突變除了引起家族性SRNS，還可引起散發(fā)性SRNS，并具有相應(yīng)的特點(diǎn)。①發(fā)病年齡范圍大。發(fā)病年齡較小者，絕大多數(shù)為嬰幼兒，甚至在新生兒期起??；也存在較大年齡才發(fā)病的情況，各個(gè)國家和地區(qū)所報(bào)道的最大發(fā)病年齡各不相同，有14、17和36歲。而美國腎臟病年會(huì)(ASN)兩篇摘要報(bào)道的56例美國成人FSGS發(fā)病年齡為16～69歲，平均37歲。②散發(fā)性SRNS的病理類型包括FSGS、MCD、MsPGN、MN和CNS，其中以FSGS占多數(shù)，部分MCD患者復(fù)查腎活檢病理類型為FSGS；可見這些病理類型為同一疾病的不同發(fā)現(xiàn)階段，且單從病理類型上不能判斷NPHS2基因是否發(fā)生突變。③對(duì)激素耐藥，對(duì)免疫抑制劑效果欠佳。絕大部分NPHS2基因純合或復(fù)合雜合突變引起的NS患者對(duì)激素治療耐藥，對(duì)環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑治療亦療效較差。④腎移植后不再復(fù)發(fā)或復(fù)發(fā)率明降低。目前，腎移植是唯一根治腎小球足細(xì)胞蛋白遺傳缺陷所致的CNS和兒童期SRNS，腎移植后少數(shù)復(fù)發(fā)患者經(jīng)血漿置換聯(lián)合環(huán)磷酰胺和抗-CD20抗體可緩解。相關(guān)研究表明，兒童期SRNS腎移植后蛋白尿復(fù)發(fā)率為3.1%～25.0%，對(duì)血漿置換或免疫抑制劑治療有效[34-35]。Santín等[23]研究的3例NPHS2基因突變引起的成人期SRNS患者行腎移植術(shù)后，未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

4 NPHS2基因突變的臨床意義

4.1有助于指導(dǎo)臨床治療 激素和免疫抑制劑是NS的主要治療手段，但其大劑量使用可造成股骨頭壞死、肝功能損害、骨髓抑制等嚴(yán)重的不良反應(yīng)，且絕大多數(shù)NPHS2基因突變所致的NS患者對(duì)激素耐藥，應(yīng)用免疫抑制劑不能完全緩解，但其腎移植術(shù)后復(fù)發(fā)率低。為此，可通過基因篩查，為SRNS患者早期進(jìn)入腎移植做準(zhǔn)備，而且對(duì)SRNS患者術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)有重要價(jià)值。

4.2有助于判斷疾病預(yù)后 NPHS2基因突變的SRNS患者從發(fā)病到進(jìn)入終末期進(jìn)展迅速，時(shí)間為7.4～9.5年[36-37]。

4.3提供遺傳咨詢和指導(dǎo)產(chǎn)前診斷 借助目前強(qiáng)大的分子生物學(xué)水平，日臻完善的基因篩查技術(shù)，對(duì)可能存在NPHS2基因突變的家庭進(jìn)行產(chǎn)前診斷，并提供相應(yīng)的遺傳咨詢，從而明確SRNS患者NPHS2基因突變的性質(zhì)，尋找其來源，明確患兒父母是否攜帶該致病突變基因。

5 結(jié) 語

雖然NPHS2的互補(bǔ)DNA已經(jīng)成功克隆，但其編碼蛋白podocin的功能的研究仍然處于起始階段，一些發(fā)病機(jī)制仍未明朗，例如，NPHS2與NPHS1及其他SD相關(guān)分子等裂孔膜結(jié)構(gòu)基因之間是怎樣相互作用的；podocin是否僅作為nephrin的輔助蛋白在與其的相互作用中發(fā)揮作用。當(dāng)前，我國兒童SRNS中NPHS2基因多態(tài)性的研究相對(duì)較少，而NPHS2基因多態(tài)性變異類型和頻率有種族差異性，如亞洲的印度[38]、巴基斯坦[39]等國家不常見，但在一些歐洲國家如捷克等[30]基因多態(tài)性突變頻率相對(duì)較高。然而，NPHS2基因在中國其他民族的情況尚未明確，而且關(guān)于NPHS2突變的研究僅限于少量的小樣本，NPHS2突變率究竟有多高，尚缺乏大規(guī)模的臨床研究。

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